STRESS OKSIDATIF DAN PENUAAN

Dr. HERU BUDIANTO

• gambar

Teori Penuaan

• Teori penuaan pada dasarnya terbagi menjadi dua kelompok, yaitu teori Program dan Teori Wear and Tear.

• Teori program terdiri atas dua teori yaitu teori kontrol genetik dan teori neuroendokrin

• Teori kontrol genetik menekankan prinsip bahwa di dalam tubuh manusia terdapat suatu jam biologis (DNA), mulai dari proses janin sampai pada kematian dalam suatu model yang memiliki program yang sudah “tercetak”.

• Peristiwa ini terprogram mulai dari tingkat sel sampai embrio, janin, masa bayi dan anak-anak, remaja, dewasa menjadi tua dan akhirnya meninggal.

• Teori Neuroendokrin meliputi pembatasan replikasi sel, proses imun, dan mekanisme neuroendokrin dari penuaan.

• sel normal memiliki kapasitas yang terbatas untuk melakukan pembelahan yang terus menerus, hal inilah yang terjadi pada sel-sel tubuh orang dewasa yang akhirnya menjadi tua dan lemah, teori ini menjadi dasar dari teori pembatasan replikasi sel.

• Mekanisme neuroendokrin mengatakan bahwa ketika manusia menjadi tua, tubuh hanya mampu memproduksi hormon lebih sedikit akibatnya fungsi tubuh terganggu dan muncul berbagai keluhan.

• Teori Wear and Tear menganggap bahwa tubuh dan sel-selnya yang terlalu sering digunakan dan disalahgunakan secara terus menerus akan menjadi lemah dan akan mengalami kerusakan dan akhirnya meninggal.

• Organ tubuh seperti hati, lambung, ginjal, kulit dan yang lain akan menurun fungsinya karena toksin di dalam makanan dan lingkungan yang kita terima setiap hari

• selain itu juga akibat dari konsumsi lemak, gula, kafein, nikotin, alkohol yang berlebihan.

• Dan yang tidak kalah penting adalah akibat dari paparan sinar matahari serta stress fisik dan psikis.

• Yang harus diingat adalah bahwa kerusakan ini tidak terbatas pada organ, melainkan juga terjadi pada tingkat sel.

Tingkatorganisme

Tingkat Sel

Teori penuaan telomerase (teori Program : new paradigm)

• telomer adalah sekumpulan asam nukleat yang merupakan perpanjangan dari ujung kromosom.

• Telomer bertugas untuk mempertahankan integritas kromosom.

• Setiap kali sel-sel kita membelah, telomer akan memendek. Terutama, saat ujung telomer-DNA terlalu pendek, pembentukan sel akan melambat dan kemudian akan berhenti sama sekali.

• Hal ini diyakini kemungkinan sebagai mekanisme untuk jam selular penuaan

-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel.

- Telomer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap ujung kromosom dari sel eukariota

-Panjang telomer pada manusia

5 – 10 kb

TELOMER ADALAH SEKUENS BERULANG PADA UJUNG KROMOSOM

MEMBENTUK TUDUNG (CAP)

- Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom

- Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel

-Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

TELOMER MANUSIA MENGANDUNG SEKUENS

TTAGGG AATCCC

YANG BERULANG 500-5.000 KALI

Telomer dengan sekuens yang sama ditemukan secara luas pada vertebrata dan organisme lain Telomer merupakan bagian penting dalam fungsi a.l. • replikasi kromosom• melindungi kromosom dari nuklease dan pengaruh agen penyebab destabilisasi yang lain• mencegah ujung-ujung kromosom saling lekat

Panjang telomer berkurang seiring waktu dan jumlah pembelahan sel

TELOMER DISINTESIS OLEH TELOMERASE

TELOMERASE TIDAK DITEMUKAN PADA SEL-SEL MAMALIA DEWASA

• Penuaan merupakan proses yang tak terhindarkan bagi setiap organisme hidup. Suatu teori yang paling diterima untuk menjelaskan penuaan adalah teori radikal bebas.

• Selama proses respirasi, dihasilkan secara kontinyu senyawa oksigen reaktif (ROS) dan dari seluruh oksigen yang dikonsumsi, sekitar 0,4 sampai 4% dirubah menjadi radikal superoksida bebas.

• ROS mempunyai reaktivitas tinggi karena cenderung menarik electron dan dapat mengubah suatu molekul menjadi suatu radikal.

• ROS meliputi radikal-radikal seperti superoksida (O2*), radikal hidroksil (HO*), oksida nitrit (*NO) dan spesies non-radikal, seperti hydrogen peroksida (H2O2) serta peroksinitrit (ONOO*).

• radikal bebas merupakan oksidan, tetapi tidak setiap oksidan adalah radikal bebas.

• radikal bebas adalah atom atau molekul (kumpulan atom) yang memiliki electron yang tak berpasangan (unpaired electron)

• Oksidan, dalam pengertian ilmu kimia, adalah senyawa penerima electron (electron acceptor). Ion ferri (Fe3+), misalnya adalah suatu oksidan :Fe3+ + e Fe2+

• Produksi radikal superoksida terjadi terutama pada dua tempat terpisah, yaitu kompleks I (NADH dehidrogenase) dan kompleks III (ubiquinone-cytochrome c reduktase).

• Pada kondisi metabolisme normal, kompleks III merupakan tempat utama produksi ROS.

• Elektron-elektron dari kompleks I atau II dehidrogenase ditransfer ke coenzim Q (Q) yang juga disebut ubiquinone.

• Hasilnya berupa bentuk reduksi (QH2) coenzim Q yang selanjutnya mengalami dua bentuk reduksi satu electron yang berurutan (siklus Q) melalui oksidasi dan direduksi membentuk citocrome c (Cyt c).

• Bentuk intermediat tidak stabil dalam siklus Q (Q*) dapat mengarah pada pembentukan superoksida melalui pemindahan electron secara langsung pada oksigen molekuler

•Sistem enzim sitosolik juga mendukung pembentukan ROS. Keluarga NADPH oksidase yang pertama kali diketahui dijumpai dalam neutrofil, merupakan system yang menghasilkan superoksida •Kehadiran logam transisi seperti misalnya Fe2+, Cu2+, H2O2, dapat menghasilkan radikal hidroksil setelah reaksi fentonFe++ (Cu+)+H2O2 Fe3+(Cu2+)+OH-+ •OH

• Seluruh raksi radikal bebas dapat dijabarkan menjadi 3 tahap, yaitu tahap inisiasi, tahap propagasi dan tahap terminasi.

• Tahap inisiasi : Fe+++H2O Fe3++OH-+ •OH

R1-H + •OH R1• + H2O

• Tahap propagasi :R2-H + R1• R2• + R1-H

R3-H + R2• R3• + R2-H dst.

• Tahap terminasi : R1• + R1• R1-R1

R2• + R2• R2-R2

R3• + R3• R3-R3

• Di antara senyawa oksigen reaktif, radikal hidroksil, merupakan senyawa yang paling berbahaya karena reaktivitasnya sangat tinggi.

• Radikal hidroksil dapat merusak tiga jenis senyawa yang penting untuk mempertahankan integritas sel, yaitu :

1. asam lemak, khususnya asam lemak tak jenuh yang merupakan komponen penting fosfolipid penyusun membran sel,

2. DNA, yang merupakan perangkat genetic sel

3. protein, yang memegang berbagai peran penting, seperti enzim, reseptor, antibody dan pembentuk matriks serta sitoskeleton.

• Komponen terpenting membran sel adalah fosfolipid, glikolipid dan kolesterol. Dua komponen pertama mengandung asam lemak tak jenuh.

• Asam lemak tak jenuh ini (asam linoleat, linolenat dan arakidonat) sangat rawan terhadap serangan-serangan radikal, terutama radikal hidroksil.

• Radikal hidroksil dapat menimbulkan reaksi rantai yang dikenal dengan nama peroksidasi lipid (lipid peroxidation).

LH (asam lemak) + *OH L* (radikal lipid) + H2O

L* + O2 LOO* (radikal peroksilipid) LOO* + LH L* + LOOH dan seterusnya

• Akibat akhir dari rantai reaksi ini adalah terputusnya rantai asam lemak menjadi berbagai senyawa yang bersifat toksik terhadap sel, antara lain berbagai macam aldehida, seperti malondialdehida (MDA), 9-hidroksi-nonenal serta bermacam-macam hidrokarbon seperti etana (C2H6) dan pentana (C5H12).

• Dapat pula terjadi ikatan silang (cross-linking) antara dua rantai asam lemak atau antara asam lemak dan rantai peptida (protein) yang timbul karena reaksi dua radikal :

R1* + R2* R1-R2• Semuanya menyebabkan kerusakan parah

membran sel sehingga membahayakan kehidupan sel

• Radikal bebas dapat menimbulkan berbagai perubahan pada DNA, antara lain berupa hidroksilasi basa timin dan sitosin, pembukaan inti purin dan pirimidin serta terputusnya rantai fosfodiester DNA.

• Oksidan dapat merusak protein karena dapat mengadakan reaksi dengan asam-asam amino yang menyusun protein. Di antara asam-asam amino penyusun protein yang paling rawan adalah sistein. Sistein mengandung gugusan sulfhidril (SH) dan gugus ini paling peka terhadap serangan radikal bebas, seperti radikal hidroksil :RSH + *OH RS* + H2ORS* + RS* R-S-S-R

• Pembentukan ikatan disulfida (-S-S) menimbulkan ikatan intra atau antar molekul sehingga protein kehilangan fungsi biologisnya (misalnya enzim kehilangan aktivitasnya).

• Pada kenyataannya, apabila jumlah ROS yang dihasilkan sangat rendah maka dapat diatasi oleh adanya pertahanan antioksidan sehingga memperbaiki system.

• Meskipun demikian, tidak seluruh ROS dapat diatasi oleh antioksidan

• Hal ini memicu atau memberikan sinyal terjadinya kerusakan oksidatif.

• Kebanyakan studi memberikan anggapan bahwa kerusakan oksidatif bersifat akumulasi selama proses terjadinya penuaan.

• Menurut teori ini, suatu kondisi stress oksidatif menjamin bahwa reaksi redoks yang sangat teratur dan berimbang akan menjadi di luar kendali pada berbagai kondisi fisiologis dan patologis dan seringkali mengarah pada penuaan dan penyakit.