REVIEW ARTICLE
MEKANISME PENYAKIT GLAUKOMA SUDUT TERBUKA PRIMER
Young H. Kwon, M.D., Ph.D., John H. Fingert, M.D., Ph.D., Markus H. Kuehn, Ph.D.,
and Wallace L.M. Alward, M.D.
Glaukoma adalah suatu neuropati optik kronik dan progresif yang bisa dibedakan dari hampir
semua bentuk neuropati optik didapat dari karakteristik tampilan nervus optikus. Pada
glaukoma, lingkar neuroretina nervus optikus menjadi lebih pipih secara progresif, dengan
demikian cup nervus optikus membesar. Fenomena ini disebut sebagi optic nerve cupping.
Akibatnya adalah hilangnya akson sel ganglion retina, bersama dengan glia pendukung dan
pembuluh darah. Lingkar neuroretinal (neuroretinal rim) yang tersisa mempertahankan warna
pink normalnya. Pada neuropati optik lainnya, jaringan saraf optik kehilangan warna pink nya
dan cupping (pencekungan) tidak terbentuk. Pengecualian yang jarang adalah neuropati optik
iskemik anterior arteritik, dimana cupping (pencekungan) bisa terjadi. Pasien dengan
glaukoma khasnya kehilangan penglihatan perifer dan mungkin kehilangan seluruh
penglihatan apabila tidak di terapi.
Walaupun glaukoma seringnya terjadi tanpa peningkatan tekanan intraokuler, penyakit ini
diklasifikasikan berdasarkan variasi segmen anterior yang bisa meningkatkan tekanan
intraokuler. Segmen anterior mata mempunyai sistem sirkulasi sendiri, yang memelihara
lensa kristalina dan kornea, keduanya yang kekurangan suplai darah. Aqueous humor
diproduksi oleh badan siliar, bersirkulasi menembus bilik mata depan dan mengalir sampai
trabekula meshwork di sudut iridokorneal, yaitu sudut yang dibentuk antara iris dan kornea
(gambar 1). Peningkatan tekanan intraokuler bukan didapat dari peningkatan produksi
aqueous humor tapi karena penurunan aliran keluar aqueous.
Glaukoma diklasifikasikan berdasarkan tampilan sudut iridokorneal, yaitu sudut terbuka,
sudut tertutup, dan kategori pengembangan, yang lebih jauh dibagi menjadi tipe primer dan
sekunder. Glaukoma sudut terbuka primer bisa terjadi dengan atau tanpa peningkatan tekanan
intraokuler, yang selanjutnya kadang disebut sebagai glaukoma tekanan normal. Glaukoma
sudut terbuka primer mencakup penyakit onset dewasa (terjadi setelah usia 40 tahun) dan
penyakit onset muda (terjadi antara usia 3 tahun sampai 40 tahun). contoh dari glaukoma
sudut terbuka sekunder termasuk yang berhubungan dengan eksfoliasi atau sindrom dispersi
pigment. Glaukoma sudut tertutup bisa primer (contoh blok pupil) atau sekunder (ccontoh
peradangan atau penyebab-penyebab neovaskuler). Bentuk pengembangan dari glaukoma
termasuk glaukoma congenital primer dan glaukoma yang berhubungan dengan sindrom
(seperti aniridia atau sindrom Axenfeld-Rieger). Glaukoma sudut terbuka primer, merupakan
bentuk glaukoma yang paling sering di negara-negara barat, kemungkinan meliputi beberapa
penyakit yang secara klinis tidak dapat dibedakan.
Pada review ini, kita akan mendiskusikan glaukoma sudut terbuka primer, dimana sudut
iridokorneal terbuka (tidak tersumbat) dan tampilannya normal namun aliran keluar aqueous
berkurang. Kita berdiskusi mengenai ciri klinis dari glaukoma sudut terbuka primer dan
mekanisme peningkatan tekanan intraokuler, berfokus pada mutasi di gen myosilin (MYOC).
Sekitar 4% dari kasus glaukoma sudut terbuka primer onset dewasa dan lebih dari 10% dari
kasus onset muda berhubungan degnan mutasi MYOC.3,4 Kasus onset dewasa ini
berhubungan dengan peningkatan tekanan intraokuler yang hasilnya kerusakan nervus
optikus dan kehilangan penglihatan, dan kasus ini secara klinis tidak dapat dibedakan dari
kasus glaukoma sudut terbuka primer pada pasien tanpa mutasi MYOC.5 untuk mencapai
mekanisme kerusakan nervus optikus, kita melebarkan diskusi untuk memasukkan glaukoma
sudut terbuka primer dengan peningkatan tekanan intraokuler, dengan atau tanpa mutasi
MYOC.
Gambar 1. Sirkulasi Aqueous Humor
Segmen anterior pada gambaran mata memperlihatkan sirkulasi dari aqueous humor dari
badan siliar melewati pupil kedalam ruang mata anterior. Aqueous humor kemudian melewati
trabekular meshwork kedalam kanalis schlemm dan berjalan dari sana ke dalam sistem vena
episklera. Aqueous humor dalam jumlah yang lebih kecil meninggalkan mata melalui bagian
depan badan siliar, tepat dibawah trabekular meshwork.
TANDA-TANDA KLINIK
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR-FAKTOR RESIKO
Glaukoma sudut terbuka primer merupakan penyebab utama kedua kebutaan di amerika
serikat dan penyebab utama kebutaan di antara orang amerika kulit hitam.6 ada bukti yang
baik bahwa ras kulit hitam, usia yang lebih tua, peningkatan tekanan intraokuler, riwayat
keluarga dengan glaukoma sudut terbuka primer, myopia, dan tekanan perfusi diastolik yang
rendah merupakan faktor-faktor resiko dari glaukoma sudut terbuka primer.6,7(tabel 1).
Diantara pasien-pasien dengan peningkatan tekanan intraokuler, secara relative kornea sentral
yang tipis juga merupakan faktor resiko mayor lainnya pada penyakit ini.14 Bukti untuk
faktor-faktor resiko lainnya (diabetes melitus, peningkatan tekanan sistolik darah dan
migraine, dan lainnya) kurang konsisten.15
Tabel 1. Faktor-faktor resiko mayor yang berhubungan dengan glaukoma sudut terbuka primer
Faktor resiko
Prevalensi
glaukoma
%
Resiko relatif
glaukoma Sumber data
Ras
Kulit hitam
Kulit putih
Asia
4,2
2,1
1,4
Rudnicka et al.8
Usia lebih tua (odd rasio per dekade
meningkat)
Kulit hitam
Kulit putih†
Asia
1,6
2,1
1,6
Rudnicka et al.8
Peningkatan tekanan intraokuler
<15 mmHg
16-18 mmHg
19-21 mmHg
22-29 mmHg
30-34 mmHg
1,0
2,0
2,8
12,8
39,0
Sommer et al.9
Tekanan diastolik perfusi
≥50 mmHg
40-49 mmHg
30-39 mmHg
<30 mmHg
1,0
1,7
2,1
6,2
Tielsch et al.10
Riwayat keluarga pada derajat pertama 2,9 Tielsch et al.11
Miopia (berdasarkan odd rasio) 1,6-3,3 Mitchell et al.,12
Wong et al.13
Kornea sentral tipis (rasio berbahaya per
penurunan 40 μm)
1,7 Gordon et al.14
Data merupakan resiko-resiko relative kecuali dinyatakan khusus
†Kategori kulit putih termasuk hispanik
Tekanan diastolik perfusi didefenisikan sebagai tekanan diastolik darah dikurangi tekanan intraokuler.
PRESENTASI KLINIK
Tanda klinik utama dari glaukoma sudut terbuka primer adalah sudut iridokorneal yang
terbuka dan pencekungan dari papil nervus optik (atau optic disk), dengan adanya hubungan
kehilangan lapangan pandang. Peningkatan tekanan intraokuler tidak merupakan bagian dari
defenisi karena glaukoma sudut terbuka primer bisa terjadi saat tekanan intraokuler normal
(biasanya 10-21 mmHg). Namun, peningkatan tekanan intraokuler merupakan suatu faktor
resiko penting dan juga dipertimbangkan menjadi faktor penyebab pada glaukoma;16
sekarang, ini hanya fakor penyebab yang dapat dimodifikasi. Banyak percobaan klinis acak
telah memperlihatkan bahwa menurunkan tekanan intraokuler memperlambat onset dan
progresi glaukoma.17,18 Namun demikian, semua pengobatan sekarang pada glaukoma sudut
terbuka primer ditujukan untuk menurunkan tekanan intraokuler dengan pengobatan ataupun
pembedahan.19,20 Presentasi kasus menceritakan sebuah presentasi tipikal glaukoma sudut
terbuka primer (lihat tabel untuk presentasi kasus dan lihat gambar 2 untuk hasil
pemeriksaan).
MYOCILIN
TANDA GENETIK
Glaukoma sudut terbuka primer onset muda jarang terjadi, serta memiliki tanda-tanda klinik
yang sama dengan kondisi onset dewasa, kecuali pada onset muda peningkatan tekanan
intraokuler kadang sangat tinggi (sering >40 mmHg).21 dalam jumlah besar silsilah dengan
autosomal dominan diturunkan pada glaukoma sudut terbuka primer telah dilaporkan, dan
analisis penanda genetik pada silsilah tersebut telah memetakan sebuah glaukoma yang
berhubungan dengan gen pada suatu regio dari kromosom 1q GLC1A.22 studi lanjutan yang
berhubungan dengan silsilah glaukoma telah memetakan lokasi kromosom dari 13 glaukoma
yang berhubungan dengan gen (GLC1B sampai GLC1N).23
Gen yang relevan pada lokus GLC1A adalah MYOC, yang mengkode protein myocilin.
Myocilin diproduksi di banyak jaringan, termasuk di badan siliar24 dan trabekular
meshwork,25 dua jaringan mata yang mengatur tekanan intraokuler.26 Pada beberapa studi
silsilah, mutasi pada MYOC selalu berhubungan dengan glaukoma sudut terbuka primer
onset muda, suatu indikasi kuat bahwa MYOC merupakan gen glaukoma di lokus GLC1A.27
Presentasi Kasus: Glaukoma sudut terbuka primer
Riwayat
Seorang wanita kulit putih 71 tahun dirujuk ke opthalmologis karena penglihatan menurun.
Sebuah diagnosis glaukoma telah dibuat 10 tahun sebelumnya, dengan tekanan intraokuler
pada kisaran 20 mmHg. Wanita tersebut menjalani trabekuloplasti dengan laser pada mata
kiri sebelum di rujuk dan telah diterapi dengan pengobatan antiglaukoma (timolol dan
latanoprost) saat di rujuk. Wanita tersebut tidak punya masalah kesehatan lain.
Keponakannya yang berusia 49 tahun mengidap glaukoma.
Pemeriksaan
Pada pemeriksaan mata, tajam penglihatannya 20/25 pada tiap mata. Wanita tersebut juga
memiliki katarak ringan pada kedua mata. Sudut iridokorneal nya terbuka dan tekanan
intraokuler nya sedikit meningkat, 22 mmHg, pada kedua mata, pada kedua pengobatan.
Pemeriksaan fundus tampak pencekungan diskus optikus, dengan cekungan cup superior
pada mata kanan (gambar 2A dan 2B) dan secara umum penipisan pada lingkaran
neuroretinal mata kiri (gambar 2D dan 2E). Pemeriksaan perimetri automated (Humphrey
Field Analyzer, Carl Zeiss Meditec) memperlihatkan kehilangan lapangan pandang yang
pada kedua mata (gambar 2C dan 2F).
Diagnosis dan terapi
Diagnosis glaukoma sudut terbuka primer dikonfirmasi. Mengingat kerusakan nervus optikus
yang luas dan hilangnya penglihatan, penurunan tekanan intraokuler lanjutan
direkomendasikan.
Follow up
Lebih dari 7 tahun kemudian, pasien menjalani tambahan pengobatan dan pembedahan untuk
perawatan glaukoma (trabekuloplasty laser pada mata kanan dan trabekulektomi pada mata
kiri). Pada kunjungan follow up terakhir, tekanan intraokulernya 18 mmHg pada mata kanan
dan 12 mmHg pada mata kiri. Dengan lapang penglihatan yang stabil. Dengan ijinnya, wanita
tersebut di skrining mutasi pada gen pengkode myocilin (MYOC) sebagai bagian dari studi
penelitian. Dia didapati memiliki MYOC Gln368Stop Mutation.
Peran dari MYOC pada pathogenesis secara umum, glaukoma sudut terbuka primer onset
dewasa telah ditelusuri dengan test kohort pada pasien mutasi dalam jumlah besar. Sebuah
variasi dari mutasi MYOC telah dideteksi pada 3 dari 5% pasien glaukoma sudut terbuka
primer onset dewasa dalam kohort di seluruh dunia.3,27-31Mutasi pada MYOC merupakan
penyebab yang paling umum dari penyakit mata turunan dengan basis molekuler yang
diketahui. Mutasi pada gen lain, termasuk OPTN (mengkode optineurin) dan
WDR36(mengkode sel T mengaktivasi WD repeat-containing protein), juga telah dipelajari
sebagai penyebab potensial dari glaukoma sudut terbuka primer. OPTN, yang berada di lokus
GLC1E, telah berasosiasi dengan suatu fraksi kecil dari penyebab glaukoma tekanan
rendah,32 tapi kurang diketahui tentang peran WDR36 yang berada di lokus GLC1G karena
gen ini baru saja direview.34
Gambar 2. Diskus optikus dan Corresponding Visual Fields pada pasien dengan
Glaukoma sudut terbuka primer dan mutasi MYOC
Panel A memperlihatkan sebuah foto dari diskus optikus kanan dan ilustrasi yang menyertai
di panel B memperlihatkan pencekungan superior (panah) dari cup (C), menggambarkan
suatu kehilangan lingkar neuroretinal fokal (R). Sebagai tambahan, lamina cribrosa (LC),
suatu ikatan padat dari kolagen dan jaringan glial didalam cup yang memiliki banyak jalur
keluar untuk ikatan serat saraf, menjadi terlihat karena hilangnya jaringan neural diatasnya.
Di panel C, hasil dari tes Humphrey visual field memperlihatkan hilangnya lapangan pandang
pada keseluruhan titik deviasi. Titik teratas memperlihatkan deviasi numerik dari titik tes
individu, dalam desibel, dari nilai database normal berdasarkan usia, dan titik yang lebih
bawah memperlihatkan kemungkinan titik tes menjadi normal (yang lebih gelap yang kotak.
Lebih bawah kemungkinannya). Ada kehilangan substansial dari sensitifitas lapangan
pandang keluar, yang sedikit memburuk. Titik kosong pada tiap titik memperlihatkan titik
buta psikologi. Panel D memperlihatkan foto dari diskus optikus kiri, diikuti dengan ilustrasi
pada panel E, yang memperlihatkan penipisan secara umum dari rim (R), dengan pembesaran
cup (C). Hasil dari Humphrey visual field testing, diperlihatkan pada panel F,
mengindikasikan kehilangan lapangan pandang yang melebar di mata kiri.
EFEK PADA TRABEKULAR MESHWORK
Beberapa mutasi MYOC telah dideteksi pada pasien dalam jumlah yang cukup yang
mengijinkan identifikasi mutasi fenotip spesifik glaukoma, termasuk usia saat onset dan
tekanan intraokuler maksimum.35,36 tanda klinik utama glaukoma yang berhubungan denga
myocilin adalah peningkatan tekanan intraokuler, dan beberapa mutasi menyebabkan
peningkatan tekanan intraokuler yang lebih tinggi dibandingkan yang lainnya. Mutasi yang
berhubungan dengan glaukoma sudut terbuka primer onset muda menyebabkan peningkatan
tekanan intraokuler yang terbesar- kadang lebih dari 40 mmHg. Mutasi yang berhubungan
dengan glaukoma sudut terbuka primer onset dewasa biasanya menyebabkan takanan
maksimum 25-40 mmHg.31,35 Pada pasien dengan mutasi MYOC, tekanan intraokuler tinggi
yang muncul menjadi penting bukan saja sebagai onset glaukoma tapi juga untuk menilai
progresifitas penyakit. Efek ini menunjukkan bahwa mutasi MYOC mengkode sebuah
protein yang menyebabkan abnormalitas mikroskopik dalam struktur sebuah sudut
iridokorneal yang tampak normal, terutama trabekular meshwork.
Fungsi dari myocilin tidak diketahui. Analisis dari rangkaian asam aminonya menunjukkan
domain fungsional, termasuk domain leucine untuk interaksi antar protein dan dua domain
yang bisa mempengaruhi lokalisasi protein. N-terminal dari myocilin memiliki rangkaian
sinyal yang menargetkan protein-protein untuk sekresi, dimana tiga asam amino terakhir pada
C-terminal dari myocilin mengkode sebuah rangkaian yang memerintahkan protein
intraseluler ke peroksisom.37 tipe liar dari protein myocilin disekresikan, yang mana
menunjukkan bahwa rangkaian yang menargetkan peroksisom tidak berfungsi dibawah
keadaan normal. Mayoritas sebagaian besar glaukoma yang berhubungan dengan mutasi
MYOC terletak dalam sebuah segmen protein myocilin yang homolog dengan protein-protein
olfactomedin, satu keluarga dengan secreted protein dengan fungsi yang tidak diketahui.31
Myocilin telah terdeteksi di dalam trabekular meshwork, struktur utama mata yang mengatur
tekanan intraokuler.25,38,39 Myocilin juga ditemukan pada media tumbuh kultur awal sel
trabekular meshwork manusia dan pada aqueous humor tikus, mengindikasikan bahwa
myocilin disekresikan dari sel trabekular meshwork in vitro dan pada in vivo disekresi dari
jaringan mata yang mungkin terlibat adalah trabekular meshwork atau badan siliar.38, 40-42
Protein myocilin rekombinan, myocilin pada aqueous humor dan myocilin dalam media dari
sel-sel yang dikultur bisa menghubungkan diri dan membentuk multimer-multimer.25,38,43
PENURUNAN SEKRESI
Mutasi MYOC tidak terlihat menyebabkan glaukoma sebagai hasil dari haploinsufisiensi atau
overekspresi. Defisiensi dalam produksi myocilin dihasilkan karena adanya delesi
hemizygous44 atau dianggap mutasi homozigot tidak ada (contoh Arg46Stop)45 tidak
menyebabkan glaukoma. Hampir sama, glaukoma tidak terbentuk pada tikus dengan over
ekspresi myocilin atau dengan defisiensi produksi myocilin.46,47 Hasil ini menjelaskan bahwa
penyakit akibat mutasi mengubah protein myocilin dengan cara tersebut mengganggu
pengaturan tekanan intraokuler. Tentu saja, mutasi MYOC berhubungan dengan glaukoma
telah mengganggu kelengkapan dari protein-penyakit yang berhubungan dengan mutasi
menurunkan kelarutan myocilin pada deterjen, dimana rangkaian polimorfisme benigna tidak
memiliki efek tersebut. 48 glaukoma yang berhubungan dengan mutasi juga menurunkan
sekresi myocilin in vitro dan in vivo. Sekresi myocilin secara dramatis menurun di sel-sel
trabekular meshework yang di kultur dari pasien dengan galukoma yang berkaitan dengan
mutasi MYOC.40 Hampir sama, mutasi MYOC menurunkan kuantitas myocilin yang di
sekresikan ke aqueous humor dalam jumlah besar,40 mendukung gagasan bahwa kegagalan
sekresi myocilin merupakan tanda utama dalam pathogenesis glaukoma yang berhubungan
dengan myocilin (gambar 3).
Mutasi MYOC mungkin mencegah sekresi dar myocilin dengan mengekspos domain samar
yang mengarahkan protein ke peroksisom, dan ada bukti bahwa myocilin mutan mungkin
dipertahankan dalam ruang intraselular dengan cara asosiasi abnormal dengan protein dari
peroksisom targeting system.49 Studi lain pada tikus memperlihatkan bahwa mutasi pada gen
murine myocilin (Myoc) dapat menghambat sekresi dari myocilin dan menyebabkan
beberapa tanda glaukoma tanpa memalsukan target domain.50 Tanpa memperhatikan
mekanisme retensi, penurunan sekresi dan peningkatan akumulasi dari myocilin intraselular
tampaknya menjadi langkah awal dalam pathogenesis dari glaukoma yang berhubungan
dengan myocilin.
Gambar 3. Gambaran lintasan untuk sekresi myocilin normal ke dalam aqueous humor
dan sekresi menurun akibat suatu mutasi MYOC
Pada panel A, Wild-type Myocilin (symbol hijau) diproduksi di sel endotelial trabekular
meshwork dan melewati jalur sekretori untuk mencapai ruang ekstraseluler. Pada langkah
pertama proses ini, mRNA disalin dari gen pengkode myocilin (MYOC) dan dikirim ke
ribosom di retikulum endoplasma, dimana mRNA mengatur sintesis myocilin. Kemudian
vesikel transport membawa myocilin ke membrane sel melewati apparatus golgi. Vesikel ini
menyatu dengan membran sel dan melepas myocilin kedalam ruang ekstraseluler dan
aqueous humor. Sepanjang jalur sekretori, molekul myocilin kemungkinan berhubungan
antara satu dengan lainnya dan memberntuk multimer (dimer dan tetramer). Pada panel B,
mutasi heterozigot dari gen MYOC berhubungan dengan suatu bentuk glaukoma autosomal
dominan. Salinan wild-type dari MYOC mengkode protein myocilin normal (symbol hijau),
dan salinan MYOC mutan mengkode protein myocilin mutan (symbol merah). Protein
myocilin membentuk multimer yang tersusun oleh wild-type dan subunit mutan. Sekresi dari
protein myocilin mutan dan multimer yang mengandung subunit mutan menurun dalam
jumlah besar, memicu retensi protein mutan di retikulum endoplasma dan vesikel intraselular
sel trabekular meshwork.
Perlukaan atau kematian sel trabekular meshwork telah berimplikasi dalam pathogenesis
glaukoma sudut terbuka.51 sel endotelial trabekular meshwork menjaga struktur dan
memfasilitasi aliran keluar aqueous humor dari mata dengan meremodeling jaringan berpori
dan mencegah debris menutup lintasan keluar. Penurunan selularitas dan gangguan arsitektur
trabekular meshwork telah diamati pada glaukoma, 52 dan perubahan ini mungkin
meningkatkan tahanan aliran keluar aqueous, dengan demikian meningkatkan tekanan
intraokular dan kadangkala merusak nervus optikus.51,53 Myocilin mutan yang terakumulasi di
ruang intraselular kemungkinan toksik bagi sel trabekular meshwork, menginisiasi rangkaian
kejadian yang dimulai dengan kehilangan fungsi sel ini, yang merusak lintasan aliran keluar
dan hasilnya meningkatkan tekanan intraokular. Temuan bahwa aliran aqueous humor
menurun pada pasien dengan mutasi MYOC mendukung hipotesis ini.54 Pengembangan
hewan model glaukoma yang berhubungan dengan myocilin50,55,56 menyediakan perlengkapan
baru untuk menelusuri efek dari mutasi di gen myocilin pada struktur dan fungsi lintasan
aliran keluar pada level jaringan, selular, dan subseluler. Khususnya, model hewan ini akan
memfasilitasi studi efek mutasi MYOC bagi kesehatan dan jumlah sel trabekular meshwork
dan organisasi dari struktur ekstraseluler trabekular meshwork.
KERUSAKAN PADA PAPIL NERVUS OPTIKUS
Secara umum dipercaya bahwa peningkatan tekanan intraokuler-tanpa memperhatikan
penyebabnya- memicu suatu keadaan selular umum. Papil nervus optikus terdiri dari proyeksi
akson-akson dari sel-sel ganglion retina, yang keluar ke mata melalui lamina kribosa, suatu
struktur kolagen dengan bukaan seperti saringan (gambar 4A). Lamina kribosa memisahkan
akson sel ganglion prelaminer retina yang tidak bermyelin dari akson sel ganglion retina
postlaminar yang termyelinisasi. Papil nervus optikus juga terdiri dari pembuluh darah retina
(arteri dan vena sentral retina) dan berbagai elemen glial seperti microglia, astrosit, dan
oligodendrisit (oligodendrisit hanya ada pada regio postlaminar dan penting pada myelinisasi
akson postlaminar).57,58 Kami menggaris besar mekanisme kunci dari kerusakan nervus
optikus yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intraokuler, walaupun kerusakan yang
tidak berhubungan dengan peningkatan tekanan intraokuler mungkin juga terjadi pada
glaukoma sudut terbuka primer. Kami membatasi diskusi sesuai literatur saat ini, tinjauan
lebih komprehensif bisa ditemukan di lain tempat.59-61
Gambar 4. Papil nervus optikus dan gambaran kejadian yang menyebabkan kematian sel ganglion retina pada glaukoma
Pada papil nervus optikus normal dan retina (panel A), akson sel ganglion retina keluar ke mata melalui lamina kribrosa, menjadi myelinisasi hanya pada regio postlaminar. Glia pada retina (seperti sel Muller) dan papil nervus optikus (seperti astrosit dan microglia) tidak bergerak (hijau). Peningkatan tekanan intraokuler memberi stress pada sel ganglion retina dan sel glial menjadi reaktif (panel B, merah). Peningkatan tekanan intraokuler juga menyebabkan produksi berbagai substansi, termasuk TNFα, yang menyebabkan kerusakan akson sel ganglion retina (garis putus-putus) pada lamina kribosa. Pada titik ini tidak ada perubahan klinis yang terdeteksi pada cupping papil nervus optikus. Kerusakan pada akson sel ganglion retina diikuti oleh kematian sel (soma) akibat apoptosis (panel C). Hilangnya sel ganglion retina dan jaringan akson menyebabkan menipisnya lapisan jaringan saraf. Lamina kribosa sendiri mengalami remodelling menjadi lebih tebal sembari melekuk kebelakang (panah biru), dengan peningkatan cupping pada papil nervus optikus (panah hitam). Pada stadium glaukoma lanjut (panel D) apoptosis dan proses neuroinflamasi menghasilkan kematian sel dan hilangnya hampir semua sel ganglion retina dan akson. Jaringan prelaminar secara substansial dilemahkan, dan lamina kribrosa menjadi lebih tipis dan melengkung ke belakang(panah biru), menghasilkan cekungan pada papil nervus optikus (panah hitam)
STRES SELULER
Peningkatan tekanan intraokuler memiliki efek langsung pada sel-sel ganglion retina.
Transport aksonal menurun pada keadaan tekanan intraokuler yang meningkat.62 Penurunan
aliran aksoplasmik retrograde bisa membuat sel-sel ganglion retina stress dan menyebabkan
kematian sel akibat hilangnya faktor neurotropik yang diturunkan dari otak.62-64 Jika perfusi
darah pada papil nervus optikus menurun secara persisten, 65-67 hipoksia jaringan bisa
menginduksi pembentukan dan akumulasi reaktif oksigen di retina, dan akumulasi ini
menyebabkan stress dan malfungsi seluler.68 Pada glaukoma, protein dan lipid dengan
modifikasi akumulasi oksidatif terakumulasi di retina dan papil nervus optikus, dan terapi
antioksidan memiliki beberapa keuntungan pada model hewan.69-73 Dengan menggunakan
teknologi microarray pada model hewan memperlihatkan bahwa perubahan pada profil
ekspresi gen pada retina terjadi dengan cepat sebagai respon dari peningkatan tekanan
intraokuler.74,75 Perubahan ini termasuk penurunan ekspresi dari banyak sel-sel ganglion
retina spesifik74,76-79 dan peningkatan ekspresi dari penanda hipoksia dan aktivasi glial.65,80,81
Sel-sel glial pada papil nervus optikus (microglia dan astrosit) menjadi aktif guna merespon
peningkatan tekanan intraokuler pada glaukoma82-85 (gambar 4B). Atrosit yang teraktivasi
mensintesis molekul yang memicu degenerasi dan remodeling dari matriks ekstraseluler, dan
perubahan ini memiliki efek biomekanik pada papil nervus optikus yang akibatnya
meningkatkan stres pada akson-akson sel ganglion retina.86,87 Pada model tikus dengan
glaukoma, sel glial yang teraktivasi melepaskan TNF-α (Tumor Necrosis Factor α), suatu
sitokin proinflamasi.88 delesi pada gen yang mengkode TNF-α atau reseptornya
meningkatkan ketahanan sel-sel ganglion retina pada model hewan ini.88,89 Injeksi intravitreal
TNF-α menyebabkan hilangnya akson-akson sel ganglia retina dan kemudian kehilangan
seluruh sel, walaupun tanpa adanya peningkatan tekanan intraokuler. Hasil ini menjelaslkan
bahwa TNF-α bisa menjadi suatu mediator dari kerusakan akson sel ganglion retina saat
tekanan intraokuler meningkat. Adanya TNF-α pada retina manusia yang mengalami
glaukoma90 dan papil nervus optikus91 telah dideteksi dengan analisis imunohistokimia. Bukti
ini menjelaskan bahwa aktivasi glial dan TNF-α merupakan mediator penting pada kerusakan
akson sel ganglion retina.88,90,91
PERUBAHAN STRUKTURAL
Pencekungan papil nervus optikus dihasilkan dari hilangnya jaringan prelaminer dan
deformasi posterior lamina kribrosa. Studi histomorfometric tiga dimensi dari primata yang
dicoba dengan diinduksi glaukoma meningkatkan kemungkinan bahwa satu dari perubahan
awal dari struktur papil nervus optikus pada glaukoma adalah penebalan-dibandingkan
penipisan- dari jaringan prelaminer.87,92 Perubahan ini diikuti oleh proliferasi mikroglial.93
Sesudah itu, lamina kribrosa melengkung ke posterior (gambar 4C). Perubahan lamina
kribosa ini, dikombinasikan dengan hilangnya jaringan prelaminar, membuat cup lebih besar
dan lebih dalam. Konsekuensi biomekanis dari perubahan ini meregangnya akson-akson sel
ganglion retina, yang selanjutnya mempengaruhi fungsi mereka.87 Temuan morfologi ini
diikuti perubahan komposisi matriks ekstraseluler dari papil nervus optikus, termasuk
peningkatan sintesis kolagen IV, proteoglikans, adhesi molekul, dan matriks
metalloproteinase dan hilangnya komunikasi gap-junction yang diikuti aktivasi
astrosit.83,86,94,95
KERUSAKAN PADA AKSON SEL-SEL GANGLION RETINA
Pengamatan klinik telah mengindikasikan bahwa papil nervus optikus, dan secara lebih
spesifik lamina kribosa, merupakan daerah awal kerusakan akibat glaukoma.96 Pada model
binatang, dan agaknya juga glaukoma pada manusia, kerusakan akson-akson sel ganglion
retina mendahului kematian sel-sel.97,98(gambar 4B dan 4C). Pada strain DBA2/J tikus,
peningkatan tekanan intraokuler terbentuk secara spontan pada umur 7-9 bulan, dan segera
setelah itu, penyusutan aksonal dan penurunan transport retrograde terjadi, walaupun soma
dari sel-sel ganglion retina terlihat normal.99 Pada tikus ini, akson sel ganglion retina
proksimal ke titik mielinisasi bertahan, menjelaskan bahwa kerusakan dari akson terjadi di
area yang berhubungan dengan lamina kribosa pada primate.77,97 walaupun demikian, sel
ganglion retina bertahan hanya sekitar 1 sampai 2 bulan setelah degenerasi akson.77,97 Jadi,
degradasi dari akson sel-sel ganglion retina dan soma mungkin melibatkan mekanisme yang
terpisah.100 Pada tikus DBA/2, kerusakan akson sel-sel ganglion retina terjadi meskipun tidak
ada lempeng kolagen lamina kribosa yang biasanya ditemukan pada primata.101 Temuan ini
menjelaskan bahwa mekanisme cell-mediated mendasari kerusakan, mungkin keterlibatan
sintesis berlebih dari material matriks ekstraseluler83,86,94,95 atau peningkatan level kalsium
intra aksonal hasil dari overekspresi dari ephrin-B2 (suatu reseptor tirosinkinase di dalam sel
glioma).102,103
HILANGNYA SEL-SEL GANGLION RETINA
Kerusakan aksonal dan stres kronik menyebabkan kematian dari sel-sel ganglion retina.
Hampir, jika tidak semuanya, kehilangan sel-sel ganglion retina pada retina yang terkena
glaukoma terjadi karena apoptosis.104,105 pengahambatan apoptosis oleh delesi dari gen Bax
pada model tikus yang glaukoma nyaris secara komplit menyelamatkan sel ganglion retina,
tapi akson tidak.100 Dengan pencitraan langsung yang noninvasif pada kematian sel akibat
apoptosis,106 memungkinkan untuk mengobservasi kehilangan progresif dari akson sel
ganglion retina dan badan sel pada model tikus dengan glaukoma. Penipisan dan
pembengkokan kearah posterior lebih lanjut dari lamina kribosa, kehilangan sel-sel ganglion
retina secara apoptosis menghasilkan sebuah cup yang besar, dalam, seperti yang terlihat
secara klinis pada glaukoma lanjut. (gambar 4D).
Kematian sel-sel ganglion retina tidak diikuti oleh infiltrasi yang menonjol dari sel
mononuclear, walaupun ada bukti tidak langsung pada proses inflamasi, sebagai indikasi
keterlibatan autoantibody melawan antigen retina pada pasien dengan glaukoma.81 Malahan,
sel-sel glial memfagosit debris-debris selular dan menginisiasi respon parut setelah kematian
sel-sel ganglion retina. Aktivitas glial menyerupai peradangan sering terobservasi pada
kelainan-kelainan degenerative dari sistem saraf pusat dan disebut sebagai neuroinflamasi,
suatu proses berbeda dari respon imun adaptif dan lebih mirip reaksi dari sistem imun asli
(innate immune system).107 Pada glaukoma, ekspresi glial dari molekul komplek
histokompatibilitas mayor (MHC) kelas II108dan sintetis komponen-komponen dari kaskade
komplemen109,110 terjadi sebagai kematian sel-sel ganglion retina yang berlanjut, dan proses
ini mungkin lebih lanjut berkontribusi pada degenerasi sel-sel ganglion retina.
KESIMPULAN
Pada glaucoma, salah satu penyebab mayor kebutaan, akson sel ganglion yang menyelubungi
nervus optikus mengalami kerusakan disebabkan oleh berbagai faktor, hanya beberapa yang
dimengerti. Faktor resiko yang paling penting untuk glaukoma adalah peningkatan tekanan
intraokuler. Karena kerusakan nervus optikus pada glaukoma belum ada yang diterima
sebagai terapi langsung, kami menyediakan terapi hanya untuk yang diketahui faktor
resikonya bisa dimodifikasi, peningkatan tekanan intraokuler. Sebagaimana dengan lebih
memahami tentang biologi molekuler dari trabekular meshwork dan nervus optikus saat sehat
dan sakit, kemampuan kita untuk mengobati glaukoma akan meningkat.
