Vincen Haryo W 062210101059-Libre

SKRIPSI

Oleh

Vincen Haryo Wibowo NIM 062210101059

BAGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER 2013

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

SKRIPSI

diajukan guna melengkapi tugas akhir dan memenuhi salah satu syarat untuk menyelesaikan pendidikan di Fakultas Farmasi (S1)

dan mencapai gelar Sarjana Farmasi

oleh

Vincen Haryo Wibowo NIM 062210101059

BAGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER 2013

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

PERSEMBAHAN

Skripsi ini saya persembahkan untuk: 1. Papa dan Mama tercinta; 2. Bapak dan Ibu Guruku sejak taman kanak-kanak sampai perguruan tinggi; 3. Almamater Fakultas Farmasi Universitas Jember.

MOTTO

Bukan kesulitan yang membuat kita takut, tapi ketakutanlah yang membuat kita sulit. Karena itu, jangan pernah menyerah untuk mencoba dan jangan pernah

mencoba untuk menyerah (Anonim)

PERNYATAAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini: nama : Vincen Haryo Wibowo NIM : 062210101059

menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang berjudul Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin adalah benar-benar hasil karya sendiri, kecuali kutipan yang sudah saya sebutkan sumbernya, belum pernah diajukan pada institusi mana pun, dan bukan karya jiplakan. Saya bertanggung jawab atas keabsahan dan kebenaran isinya sesuai dengan sikap ilmiah yang harus dijunjung tinggi.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya, tanpa adanya tekanan dan paksaan dari pihak mana pun serta bersedia mendapat sanksi akademik jika ternyata di kemudian hari pernyataan ini tidak benar.

Jember, 20 Juni 2013 Yang menyatakan,

Vincen Haryo Wibowo NIM. 062210101059

SKRIPSI

oleh

Vincen Haryo Wibowo NIM. 062210101059

Pembimbing: Dosen Pembimbing Utama : Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc., Apt. Dosen Pembimbing Anggota : Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt.

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

PENGESAHAN

Skripsi berjudul Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin telah diuji dan disahkan pada: hari, tanggal : Kamis, 20 Juni 2013

tempat : Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Tim Penguji:

Mengesahkan

Dekan Fakultas Farmasi,

Lestyo Wulandari, S.Si., Apt., M.Farm. NIP. 197604142002122001

Ketua,

Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc., Apt. NIP. 197503092001121001

Sekretaris,

Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt.

NIP. 197910032003122001

Penguji I,

Yudi Wicaksono, S.Si., Apt., M.Si. NIP. 197607242001121006

Penguji II,

Lidya Ameliana., S.Si., Apt., M.Farm. NIP. 198004052005012005

RINGKASAN

Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin; Vincen Haryo Wibowo, 062210101059; 2013; 58 halaman; Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Salah satu pengobatan penyakit asma adalah dengan terapi obat menggunakan bahan aktif teofilin. Teofilin yang bekerja dengan mekanisme bronkodilatasi, memiliki waktu paro yang pendek dan jendela terapi yang sempit. Pembuatan teofilin dalam bentuk sediaan tablet lepas lambat akan menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif, serta akan meningkatkan kepatuhan pasien karena frekuensi pemberian yang lebih sedikit.

Gastroretentive drug delivery system merupakan salah satu metode yang digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Sistem ini meliputi bioadhesive/mucoadhesive, floating dan swelling yang dapat meningkatkan waktu tinggal sediaan di lambung. Pengombinasian sistem floating dan mucoadhesive dengan menggunakan polimer hidrofilik seperti hidroksi propil metil selulosa (HPMC) dan kitosan diharapkan dapat menggabungkan keuntungan dari kedua sistem tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh aras dari HPMC dan kitosan terhadap kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive serta mengetahui komposisi optimum keduanya.

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental laboratorium. Pembuatan tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode cetak langsung, karena memiliki sifat alir serbuk yang buruk. Pengujian kemampuan mengapung tablet teofilin dilakukan dengan memasukkan tablet ke dalam gelas beker yang berisi larutan dapar HCl pH 1,2 yang diletakkan di atas pemanas untuk menjaga suhu kurang lebih 37C. Dilakukan pengamatan pada waktu awal mengapung (floating lag time) dan durasi mengapung tablet (floating duration time). Pengujian mucoadhesive dilakukan

dengan menempelkan tablet pada lambung kelinci lokal yang diikuti dengan penambahan beban satu gram tiap detik. Beban yang dapat ditahan tablet menunjukkan kekuatan lekat mukosanya. Pengujian pelepasan teofilin dari tablet dilakukan dengan menggunakan alat dissolution tester dan diamati serapannya dengan spektrofotometer UV-Vis. Dari keempat respon yang dianalisis dapat ditentukan formula optimum dengan metode desain faktorial.

Hasil penelitian menunjukkan semua formula memenuhi persyaratan floating lag time 25-600 detik yaitu berurutan dari F1-F4: 273,5 detik, 59,33 detik, 228,83 detik dan 29,33 detik. Floating duration time keempat formula juga memenuhi syarat yaitu dapat mengapung selama lebih dari 12 jam dalam cairan lambung. Hasil pengujian mucoadhesive menunjukkan F1, F3 dan F4 memenuhi rentang persyaratan 20-30 g. Pengujian disolusi diperoleh hasil efisiensi disolusi (DE480) untuk F1-F4: 58,83%, 73,64%, 37,51% dan 39,47%. Kinetika pelepasan obat model Higuchi lebih dominan pada penelitian ini, dilihat dari nilai koefisien korelasi dari masing-masing formula.

Kesimpulan yang dapat diambil dari penelitian ini adalah jumlah polimer HPMC dan kitosan berpengaruh pada respon kemampuan mengapung (floating), kekuatan mucoadhesive dan DE480 tablet teofilin. Hasil analisis dengan software Design Expert 8.0.6, diperoleh komposisi optimum untuk tablet teofilin, yaitu jumlah HPMC 60-66,38 mg pada penggunaan kitosan aras rendah dan jumlah kitosan 40-74,56 mg pada penggunaan HPMC aras rendah dan 59,81-87,44 mg pada penggunaan HPMC aras tinggi.

PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Kasih atas segala rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat menyelesaikan pendidikan strata satu (S1) pada Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Penyusunan skripsi ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis menyampaikan terima kasih kepada: 1. Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc.,Apt., selaku Dosen Pembimbing Utama dan

Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt., selaku Dosen Pembimbing Anggota yang telah meluangkan waktu, pikiran dan perhatian dalam penulisan skripsi ini;

2. Yudi Wicaksono, S.Si., Apt., M.Si. dan Lidya Ameliana, S.Si., Apt., M.Farm., selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang konstruktif dalam penulisan skripsi ini;

3. Lina Winarti, S.Farm., M.Sc., Apt dan Indah Purnama Sary, S.Si., Apt., selaku Dosen Pembimbing Akademik yang telah membimbing penulis selama menempuh studi sebagai mahasiswa;

4. Solihatus Salama, Amd. (Bu Itus) dan Titin Nur Farida, S.Farm. selaku teknisi Laboratorium Teknologi Farmasi yang telah membantu dalam penyediaan peralatan dan bahan-bahan untuk penelitian skripsi ini;

5. Papa dan Mama, atas segala kasih sayang dan pengorbanan yang telah diberikan dengan cuma-cuma sejak masih dalam kandungan sampai sekarang;

6. semua teman-teman Farmasi angkatan 2006, teman-teman BEM, LPMF Lingkar, UKSM Essensi, UKMO Fassenden, UKM Kerohanian Kristen Katolik dan Ismafarsi Komisariat Universitas Jember yang telah memberi banyak pengalaman berorganisasi baik internal maupun eksternal di kampus Farmasi;

7. teman-teman UKM Kerohanian Katolik Universitas Jember yang selalu menemani, mengingatkan dan memberi semangat untuk menyelesaikan skripsi ini;

8. rekan-rekan seperjuangan di laboratorium Teknologi Farmasi yang senantiasa siap sedia membantu dan berbagi ilmu dalam mengerjakan penelitian sampai terselesaikannya skripsi ini;

9. keluarga besar Mastrip H/14 Jember atas segala motivasi, kebersamaan sebagai keluarga dan kasih sayangnya selama penulis menuntut ilmu di Jember;

10. keluarga besar Lingkungan Bernadeth, Wilayah II Paroki Santo Yusup Jember, yang telah menjadi keluarga rohani penulis selama tinggal di Jember.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini belum sempurna. Oleh karena itu, penulis juga menerima segala saran dan kritik dari semua pihak demi kesempurnaan skripsi ini. Akhirnya penulis berharap, semoga skripsi ini dapat bermanfaat. Amin.

Jember, 20 Juni 2013

Penulis

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ..................................................................................... i HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... ii HALAMAN MOTO ...................................................................................... iii HALAMAN PERNYATAAN ....................................................................... iv HALAMAN PEMBIMBINGAN .................................................................. v HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................... vi RINGKASAN ................................................................................................ vii PRAKATA ..................................................................................................... ix DAFTAR ISI .................................................................................................. xi DAFTAR TABEL ......................................................................................... xiv DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xv DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. xvi BAB 1. PENDAHULUAN ........................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ...................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................. 3

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................. 3 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................... . 3

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA .................................................................. 4 2.1 Mekanisme Pencernaan dalam Lambung ........................... 4

2.2 Sediaan Lepas Lambat .......................................................... 5 2.3 Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS) ............... 7 2.4 Sistem Mengapung (Floating System) .................................. 8 2.5 Sistem Mucoadhesive ............................................................. 9 2.6 Teofilin .................................................................................... 10 2.7 Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC) ............................. 11 2.8 Kitosan .................................................................................... 12

2.9 Metode Cetak Langsung ....................................................... 13 2.10 Desain Faktorial ..................................................................... 14

BAB 3. METODE PENELITIAN ............................................................... 16 3.1 Rancangan Penelitian ............................................................ 16 3.2 Alat dan Bahan Penelitian .................................................... 17

3.2.1 Alat .............................................................................. 17

3.2.2 Bahan ........................................................................... 17 3.3 Lokasi dan Waktu Penelitian ............................................... 17 3.4 Prosedur Penelitian ............................................................... 17

3.4.1 Penentuan dosis teofilin ............................................... 17 3.4.2 Formula ........................................................................ 18 3.4.3 Pembuatan campuran serbuk ....................................... 20 3.4.4 Evaluasi campuran serbuk ........................................... 20 3.4.5 Pencetakan tablet ......................................................... 22 3.4.6 Evaluasi tablet .............................................................. 22 3.4.7 Analisis data ................................................................. 26

BAB 4. HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................ 29 4.1 Hasil Pembuatan Campuran Serbuk ................................... 29 4.2 Hasil Pengujian Sifat Alir Campuran Serbuk .................... 30 4.3 Hasil Pengujian Keseragaman Kandungan Teofilin dalam

Campuran Serbuk ................................................................. 30 4.3.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum ........ 30 4.3.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin ........................... 31 4.3.3 Hasil penentuan kadar teofilin ..................................... 32

4.4 Hasil Pencetakan Tablet ....................................................... 32 4.5 Hasil Evaluasi Sifat Fisik Tablet .......................................... 32

4.5.1 Hasil pengujian keseragaman bobot ............................ 32 4.5.2 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet ......... 33

4.6 Hasil Pengujian Kemampuan Mengapung Tablet ............. 34

4.7 Hasil Pengujian Kekuatan Mucoadhesive Tablet ............... 39 4.8 Hasil Pengujian Pelepasan Teofilin dari Tablet ................. 42

4.8.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam larutan dapar ...................................................... 42 4.8.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan dapar ............................................................................ 43

4.8.3 Hasil pengujian disolusi tablet ..................................... 43 4.9 Hasil Perhitungan DE480 ....................................................... 45 4.10 Hasil Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin dari Tablet ..... 48 4.11 Hasil Analisis Desain Faktorial dan Penentuan

Area Optimum ....................................................................... 50 BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 52

5.1 Kesimpulan ............................................................................ 52 5.2 Saran ....................................................................................... 53

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 54 LAMPIRAN ................................................................................................... 59

DAFTAR TABEL

Halaman

3.1 Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial .................................. 19 3.2 Set standar percobaan berdasarkan desain faktorial .............................. 19 3.3 Susunan formula tablet lepas lambat teofilin ......................................... 19 3.4 Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir campuran serbuk .......... 21 3.5 Persyaratan penyimpangan bobot tablet ................................................ 23 4.1 Hasil penimbangan bahan campuran serbuk ......................................... 30 4.2 Hasil penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk ........................ 32 4.3 Hasil pengujian keseragaman bobot ...................................................... 33 4.4 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet ................................... 34 4.5 Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet .................................... 35 4.6 Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ..................................... 39 4.7 Hasil perhitungan DE480 ........................................................................ 45 4.8 Hasil analisis kinetika pelepasan teofilin dari tablet matriks ................ 50

DAFTAR GAMBAR Halaman

2.1 Struktur teofilin .................................................................................... 10 2.2 Struktur HPMC ...................................................................................... 12

2.3 Struktur kitosan .................................................................................... 13 3.1 Skema langkah kerja penelitian ............................................................. 16 4.1 Kurva absorbansi teofilin dalam akuades .............................................. 31 4.2 Kurva baku teofilin dalam akuades ....................................................... 31 4.3 Contour plot dari respon floating lag time ............................................ 36 4.4 3D surface dari respon floating lag time ............................................... 37 4.5 Contour plot dari respon floating duration time .................................... 38 4.6 3D surface dari respon floating duration time ....................................... 38 4.7 Contour plot dari respon kekuatan mucoadhesive ................................. 41 4.8 3D surface dari respon kekuatan mucoadhesive .................................... 41 4.9 Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 .................. 42 4.10 Kurva baku teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 ............................ 43 4.11 Profil pelepasan teofilin dari tabet matrik ............................................. 44 4.12 Contour plot dari respon dissolution efficiency ..................................... 46 4.13 3D surface dari respon dissolution efficiency ........................................ 47 4.14 Kurva kinetika orde nol tablet teofilin ................................................... 48 4.15 Kurva kinetika orde satu tablet teofilin ................................................. 49 4.16 Kurva kinetika model Higuchi tablet teofilin ........................................ 49 4.17 Overlay plot penentuan daerah optimum formula ................................. 51

DAFTAR LAMPIRAN Halaman

A.1 Certificate of analysis teofilin ............................................................... 59 A.2 Certificate of analysis HPMC K4M ...................................................... 60 A.3 Certificate of analysis kitosan ................................................................ 61 B.1 Hasil pengukuran absorbansi teofilin dalam akuades ............................ 62 B.2 Tabulasi hasil pengujian keseragaman kadar teofilin dalam serbuk ...... 62 B.3 Contoh perhitungan kadar teofilin dalam campuran serbuk .................. 63 C.1 Tabulasi hasil pengujian keseragaman bobot tablet .............................. 64 C.2 Tabulasi hasil pengujian kekerasan tablet ............................................. 65 C.3 Tabulasi hasil pengujian kerapuhan tablet ............................................. 65 C.4 Tabulasi hasil pengujian floating lag time tablet ................................... 65 C.5 Tabulasi hasil pengujian floating duration time tablet .......................... 66 C.6 Tabulasi hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ....................... 66 C.7 Hasil pengukuran serapan larutan teofilin dalam dapar HCl pH 1,2 ...... 66 C.8 Tabulasi hasil serapan teofilin pada uji disolusi .................................... 67 C.9 Tabulasi hasil persen pelepasan teofilin ................................................ 68 C.10 Contoh perhitungan persen pelepasan teofilin ....................................... 70 C.11 Tabulasi hasil perhitungan dissolution efficiency (DE480) ..................... 71 C.12 Contoh perhitungan dissolution efficiency (DE480) ................................ 71 D.1 Hasil uji anova floating lag time ............................................................ 72 D.2 Hasil uji anova floating duration time ................................................... 73 D.3 Hasil uji anova kekuatan mucoadhesive ................................................ 74 D.4 Hasil uji anova dissolution efficiency (DE480) ....................................... 75 D.5 Hasil point of prediction ........................................................................ 77 F.1 Foto tablet matrik ................................................................................... 79 F.2 Foto pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet .................................... 79 F.3 Foto pengujian floating lag time dan floating duration time tablet ........ 80 F.4 Foto pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ...................................... 81 F.5 Foto pengujian pelepasan teofilin dari tablet matrik ............................. 82

1

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Asma merupakan suatu penyakit alergi yang bercirikan peradangan steril

kronis disertai serangan sesak napas akut secara berkala, mudah tersengal-sengal dan batuk dengan bunyi khas. Ciri lain adalah hipersekresi dahak yang biasanya lebih parah pada malam hari dan meningkatnya hiper-reaktivitas bronkus terhadap rangsangan alergis maupun non-alergis (Tjay dan Rahardja, 2007). Menurut Sundaru (2007), sebanyak tiga ratus juta orang di dunia mengidap penyakit asma, 225.000 diantaranya meninggal dunia pada tahun 2005 lalu. Hasil penelitian menunjukkan bahwa prevalensi gejala penyakit asma di Indonesia naik dari sebesar 4,2% menjadi 5,4%. Kejadian asma terus meningkat hampir di seluruh dunia, baik di negara maju maupun negara berkembang seperti Indonesia (Suriviana, 2005).

Teofilin merupakan obat yang paling sering digunakan dalam terapi asma karena memiliki efek bronkodilatasi yang paling kuat dibandingkan dengan turunan xantin yang lain (Aditama et al., 1995). Teofilin memiliki waktu paruh 8,1 jam dan indeks terapetik 10-20 g/mL. Oleh karena itu, formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif dalam plasma. Bentuk sediaan lepas lambat dapat meningkatkan kepatuhan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al., 2001).

Beberapa metode dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat. Salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal atau dapat dipertahankan di lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system (GRDDS). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki indeks terapetik sempit dan diabsorbsi dengan baik di lambung. Beberapa teknik yang termasuk dalam sistem ini antara lain: sistem penghantaran bioadhesive

2

yang melekat pada permukaan mukosa (mucoadhesive), sistem penghantaran yang dapat meningkatkan ukuran obat (swelling) sehingga tertahan di lambung karena tidak dapat melewati pilorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas termasuk floating system dalam cairan lambung (Gohel et al., 2004).

Pengombinasian teknik floating dan mucoadhesive diharapkan mampu mengatasi kelemahan masing-masing sistem pada penggunaan tunggal, sehingga

dapat meningkatkan waktu tinggal tablet di lambung. Kelemahan sistem floating adalah adanya kemungkinan tablet menuju pilorus kemudian dikeluarkan dari lambung ketika jumlah cairan lambung sedikit. Kelemahan sistem mucoadhesive adalah adanya kemungkinan tablet terlepas dari mukosa akibat gerakan peristaltik lambung (Gaykar et al., 2013).

Polimer hidrofilik digunakan secara luas dalam formulasi bentuk sediaan lepas lambat peroral, diantaranya adalah hidroksi propil metil selulosa (HPMC) dan kitosan. Karakteristik HPMC sebagai gelling agent sangat penting dalam mengontrol pelepasan obat melalui mekanisme difusi, sehingga digunakan untuk mendukung teknik floating (Emami and Tavakoli, 2004). HPMC dipilih karena memiliki beberapa keuntungan, antara lain: tahan terhadap perubahan pH atau kandungan ionik media disolusi, ekonomis, mengurangi resiko toksisitas bila terjadi dose dumping serta mudah digunakan (Lachman et al., 1994). Kitosan merupakan polimer bioadhesive pada pH fisiologis yang digunakan untuk menghasilkan mekanisme perlekatan pada mukosa lambung. Kitosan dipilih karena bersifat biodegradabel, tidak memiliki efek samping, tidak beracun serta mudah dibentuk menjadi gel yang mampu mengontrol pelepasan obat (Satpathy, 2008).

Pengombinasian polimer HPMC dan kitosan bertujuan untuk meningkatkan waktu tinggal obat dalam lambung melalui mekanisme gastroretentive dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive selama rentang waktu yang dikehendaki, yaitu 12 jam. Metode desain faktorial digunakan untuk mengetahui efek faktor HPMC dan kitosan serta interaksinya terhadap respon yang diinginkan, sehingga diperoleh

3

formula optimum yang dapat mengontrol pelepasan teofilin dari tablet secara konstan dalam rentang waktu 12 jam.

Berdasarkan penjelasan di atas, dibutuhkan suatu penelitian untuk mengetahui pengaruh kombinasi dan optimasi komposisi HPMC dan kitosan terhadap kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive serta pelepasan bahan aktif teofilin dari tablet. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan sifat-sifat sediaan tablet

kombinasi floating dan mucoadhesive yang memenuhi persyaratan.

1.2 Rumusan Masalah 1. Bagaimanakah pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap

kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

2. Berapakah komposisi optimum HPMC dan kitosan untuk tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

1.3 Tujuan Penelitian 1. Mengetahui pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap

kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive.

2. Mengetahui komposisi optimum HPMC dan kitosan untuk tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

1.4 Manfaat Penelitian Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai informasi ilmiah

untuk pengembangan sediaan tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating dan mucoadhesive.

4

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mekanisme Pencernaan dalam Lambung Lambung adalah organ yang memiliki kapasitas penyimpanan dan

pencampuran. Bagian fundus dan badan lambung mampu mengembang untuk mengakomodasi makanan tanpa banyak meningkatkan tekanan dalam lambung. Selaput lambung tidak memiliki jonjot, tetapi terdiri atas sejumlah besar terowongan lambung yang memperbesar kapasitas penyimpanan lambung. Daerah antrum bertanggung jawab atas pencampuran dan penghalusan isi lambung (Siregar dan Wikarsa, 2008).

Saluran cerna selalu memiliki daya gerak. Pada sistem pencernaan makanan terdapat dua daya gerak, yaitu cara digestif dan cara interdigestif. Daya gerak interdigestif dicirikan oleh pola siklus yang terdiri dari empat fase, yaitu : Fase I : periode tidak ada kontraksi; Fase II : periode kontraksi berselang sebentar-sebentar; Fase III : periode kontraksi tetap pada frekuensi maksimal yang bermigrasi secara

distal; Fase IV : periode transisi fase III ke fase I. Siklus lengkap yang mencakup keempat fase memiliki durasi rata-rata 90-120 menit pada manusia dan anjing. Kondisi tertentu seperti pertumbuhan bakteri, ketegangan mental, dan variasi siang hari atau kombinasinya dapat mempengaruhi durasi masing-masing fase dan juga siklus total (Chien, 1992).

Setiap sistem lepas lambat yang menghantarkan zat aktif dan didesain untuk tinggal di dalam saluran cerna selama keadaan puasa hendaknya mampu menghindari kerja fase III. Hal tersebut bertujuan untuk meningkatkan waktu tinggal zat aktif dalam saluran cerna (Chien, 1992).

5

Bentuk sediaan padat dapat tinggal di lambung pada kondisi puasa selama kira-kira 0-120 menit, bergantung pada kedekatan waktu pencernaan aktivitas fase III berikutnya. Selama fase I, ketika minim kontraksi, cairan atau solid tidak bergerak atau sedikit bergerak di dalam usus halus. Sebaliknya, pada fase II dan III, aliran bahan dalam pembuluh usus halus menjadi semakin cepat. Selain itu terjadi pemisahan cairan dan solid; cairan cenderung bermigrasi selama fase II dan solid

selama fase III. Aktivitas motor usus halus selama keadaan puasa kemungkinan tidak cukup kuat untuk memindahkan solid (Chien, 1992).

Mekanisme pengayaan terjadi pada saat lambung dalam keadaan kenyang dan dipengaruhi oleh viskositas makanan. Bentuk sediaan cenderung tinggal di daerah antrum jika solid berukuran besar karena penghalusan makanan terjadi di daerah tersebut. Sebaliknya, bentuk sediaan unit ganda terdispersi dan dikosongkan bersama dengan makanan sehingga menunjukkan derajat distribusi yang besar. Total waktu pengosongan lambung beragam dalam rentang antara 2-6 jam (Chien, 1992).

Mayoritas bentuk sediaan yang diberikan secara oral dalam keadaan puasa akan dikosongkan dalam waktu 90 menit. Pada saat kondisi kenyang, tablet dan kapsul yang tidak terdisintegrasi akan tinggal dalam lambung selama 2-6 jam dan baru mulai dikosongkan di permulaan keadaan puasa, sedangkan bentuk sediaan terdisintegrasi dan partikel-partikel kecil dikosongkan bersama dengan makanan. Waktu transit total makanan dan bentuk sediaan dari lambung sampai katup ileosekal manusia kira-kira 3-6 jam dalam keadaan puasa, dan 6-10 jam dalam keadaan kenyang (Chien, 1992).

2.2 Sediaan Lepas Lambat Sediaan lepas lambat didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif sebagai

terapi awal (loading dose) kemudian diikuti oleh pelepasan zat aktif yang lebih lambat dan konstan. Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain agar jumlah zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan. Konsentrasi zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi minimal pada

6

pemberian sediaan lepas lambat (Shargel and Yu, 1985). Sediaan dengan sistem lepas lambat yang didesain dengan tepat merupakan suatu kemajuan dalam menangani dua aspek penting dalam pemberian obat, yaitu penempatan ruang dan penghantaran sementara suatu zat aktif (Gennaro, 2000).

Tujuan pembuatan bentuk sediaan lepas lambat pada umumnya adalah mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah atau jaringan untuk periode waktu yang diperpanjang. Hal tersebut dapat dicapai dengan mencoba memperoleh bentuk sediaan dengan kinetika pelepasan orde-nol. Kinetika pelepasan orde-nol menunjukkan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tidak bergantung pada jumlah zat aktif dalam sistem pemberian, atau dapat dikatakan kecepatan pelepasannya konstan. Sistem lepas lambat pada umumnya tidak menunjukkan tipe pelepasan ini, tetapi biasanya mencoba meniru kinetika pelepasan orde-nol dengan menyediakan zat aktif dengan pelepasan orde-satu yang lambat, yaitu bergantung pada konsentrasi (Banker and Rhodes, 1990).

Kelebihan atau manfaat sediaan lepas lambat antara lain : 1. Memberikan konsentrasi terapi zat aktif dalam darah yang terus menerus dan

menghasilkan respon klinis yang diperpanjang dan konstan pada pasien. Hal tersebut dapat memperbaiki efisiensi pengobatan, yakni optimasi terapi;

2. Memperbesar jarak waktu pemberian yang diperlukan, sehingga dapat mengurangi jumlah total dosis yang diperlukan per hari dan menghindari pemberian obat pada malam hari. Hal tersebut dapat meningkatkan kepatuhan pasien;

3. Mengurangi fluktuasi konsentrasi zat aktif dalam darah; 4. Mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain yang berkaitan dengan

dosis; 5. Memberikan keuntungan ekonomis bagi pasien (Shargel and Yu, 1985; Robinson

and Lee, 1987).

7

Selain itu, bentuk sediaan lepas lambat juga memiliki beberapa keterbatasan, diantaranya : 1. Harga per unit pada umumnya lebih mahal daripada bentuk sediaan konvensional

dengan bahan aktif yang sama; 2. Memperlihatkan absorbsi zat aktif yang berubah-ubah karena berbagai interaksi

zat aktif dengan kandungan saluran cerna dan mengubah motilitas saluran cerna;

3. Jika terjadi reaksi obat yang merugikan (adverse drug reaction) atau keracunan, pembersihan zat aktifnya lebih sulit daripada sediaan lepas segera;

4. Hanya didesain untuk populasi normal. Akibatnya, keadaan penyakit yang mengubah disposisi zat aktif (ekskresi dan metabolisme) serta variasi pasien yang signifikan tidak diperhitungkan;

5. Tidak semua jenis zat aktif dapat diformulasi ke dalam bentuk sediaan lepas lambat (Shargel and Yu, 1985; Aulton, 1990).

2.3 Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS) Banyak metode yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat,

salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal/dipertahankan di lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system (GRDDS). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat-obat yang memiliki kriteria: untuk aksi lokal di lambung, diabsorbsi secara cepat dan baik di lambung, tidak stabil dan terdegradasi di dalam saluran intestinal/kolon, kelarutannya rendah pada pH alkalis, memiliki waktu eliminasi yang pendek serta memiliki indeks terapi yang sempit (Rocca et al., 2003).

Beberapa keuntungan dari GRDDS antara lain: meningkatkan bioavailabilitas, dapat mengendalikan penghantaran obat dan mengurangi frekuensi pengobatan, mengurangi fluktuasi konsentrasi obat, meningkatkan selektivitas pada aktivasi reseptor, mengurangi aktivitas perlawanan dari tubuh, memperpanjang batas waktu konsentrasi efektif, meminimalkan aktivitas merugikan pada usus besar, serta menempatkan penghantaran obat yang spesifik (Garg and Gupta, 2008).

8

Secara umum GRDDS terdiri dari sistem mengembang (swelling), sistem bioadhesive/mucoadhesive dan sistem mengapung (floating).

2.4 Sistem Mengapung (Floating System) Sistem mengapung pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun 1968.

Floating system merupakan sistem dengan densitas kecil, yang memiliki kemampuan

mengambang kemudian mengapung serta tinggal di lambung untuk beberapa waktu. Pada saat sediaan mengapung di lambung, obat dilepaskan perlahan pada kecepatan yang dapat ditentukan. Hasil yang diperoleh adalah peningkatan gastric residence time dan pengurangan fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma (Chawla et al., 2003).

Sistem mengapung pada lambung berisi bahan aktif yang dilepaskan perlahan-lahan dari sediaan yang memiliki densitas kecil, disebut floating drug delivery system (FDDS). FDDS memiliki bulk density yang lebih rendah dari cairan lambung. FDDS tetap mengapung dalam lambung tanpa mempengaruhi kondisi lambung dan obat dilepaskan perlahan dari sediaan pada kecepatan yang diinginkan (Anonim, 2003).

Bentuk sediaan sistem mengapung banyak diformulasi dengan menggunakan matriks-matriks hidrofilik dan dikenal dengan istilah hydrodynamically balanced system (HBS). Hal tersebut dikarenakan pada saat polimer terhidrasi, terjadi penurunan intensitas akibat matriks yang mengembang, sehingga menjadi gel penghalang di permukaan bagian luar. Bentuk sediaan ini diharapkan tetap mengapung selama 3-4 jam dalam lambung tanpa dipengaruhi oleh kecepatan pengosongan lambung karena densitasnya lebih rendah dari medium dalam lambung. Polimer yang direkomendasikan untuk formulasi bentuk floating adalah turunan selulosa, khususnya hidroksi propil metil selulosa (HPMC) (Moes, 2003).

Sistem mengapung dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu : 1. Non-Effervescent system

Sistem ini biasanya menggunakan matriks yang memiliki daya pengembangan tinggi seperti selulosa, jenis hidrokoloid, polisakarida dan polimer seperti polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat dan polistiren. Salah satu cara formulasi

9

bentuk sediaan sistem mengapung ini yaitu dengan mencampur zat aktif dengan gel hidrokoloid. Hidrokoloid akan mengembang ketika kontak dengan cairan lambung setelah pemberian oral, tinggal dengan bentuk yang utuh dan memiliki bulk density yang lebih kecil dari kesatuan lapisan luar gel. Struktur gel bertindak sebagai reservoir obat yang akan dilepaskan perlahan dan dikontrol oleh difusi melalui lapisan gel (Anonim, 2003).

2. Effervescent system

Sistem ini diformulasi menggunakan polimer yang dapat mengembang seperti methocel, polisakarida, kitosan ditambah dengan komponen effervescent, seperti natrium bikarbonat dan asam sitrat atau asam tartrat. Matriks akan membentuk gel ketika kontak dengan cairan lambung, kemudian terbentuklah gas karbondioksida (CO2) yang dihasilkan dari sistem effervescent. Gas tersebut akan terperangkap dalam gelyfiedhydrocolloid yang mengakibatkan tablet akan mengapung, meningkatkan pergerakan sediaan, sehingga akan mempertahankan daya mengapungnya (Anonim, 2003).

2.5 Sistem Mucoadhesive Sistem bioadhesive atau mucoadhesive merupakan suatu sistem yang

menyebabkan tablet dapat terikat pada permukaan sel epitel lambung (mucin) dan memperpanjang waktu tinggal di lambung. Konsep dasarnya adalah mekanisme perlindungan pada gastrointestinal. Daya lekat epitel dari mucin telah diketahui dan digunakan dalam pengembangan GRDDS melalui penggunaan polimer mucoadhesive. Perlekatan sistem penghantaran obat pada dinding lambung meningkatkan waktu tinggal terutama di tempat aksi (Chawla et al., 2003).

Mekanisme perlekatan sediaan mucoadhesive pada mucin diawali oleh kontak antara sediaan dengan mucus dilanjutkan dengan interpenetrasi polimer ke dalam mucus. Ada dua ikatan kimia yang terjadi pada bioadhesive. Yang pertama adalah ikatan kovalen, dimana ikatan ini tidak dikehendaki pada bioadhesive karena sangat kuat ikatannya. Yang kedua adalah ikatan yang disebabkan oleh gaya tarik-menarik

10

antara gugus molekul yang berbeda, seperti gaya elektrostatik, ikatan van der Waals, ikatan hidrogen dan hidrofob (Ahuja et al., 1997).

Sediaan mucoadhesive dapat dibuat menggunakan polimer alam dan sintetis (Salsa et al., 1997). Polimer alam yang prospektif untuk diteliti adalah karboksi metil selulosa (CMC), gom arab dan natrium alginat. Contoh polimer sintetis yaitu poliakrilat dan turunan selulosa, seperti karbopol 934P, 940P, 1342, polikarbofil, hidroksi propil selulosa, HPMC dan hidroksi etil selulosa (Haruta et al., 2001).

2.6 Teofilin Teofilin memiliki rumus molekul C7H8N4O2 dengan bobot molekul 198,18.

Struktur teofilin dapat dilihat pada gambar 2.1. Teofilin berbentuk serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit dan stabil di udara. Kelarutan teofilin adalah: sukar larut dalam air, tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan larutan ammonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter. Panjang gelombang maksimum teofilin secara teoritis adalah 272 nm (Depkes RI, 1995).

Gambar 2.1 Struktur Teofilin

Teofilin memiliki efek bronkodilatasi yang paling kuat dibandingkan dengan turunan xantin yang lain, tetapi lebih lemah jika dibandingkan dengan inhalasi beta-2 agonis. Teofilin dapat menurunkan bronkospasme akibat beban kerja dan mengurangi hiperaktivitas bronkus non-spesifik, meskipun lebih lemah jika dibandingkan dengan inhalasi beta-2 agonis. Teofilin juga menghambat degranulasi sel mast dengan cara

11

mencegah pelepasan mediator yang dapat menimbulkan bronkospasme dan inflamasi saluran napas. Di samping itu, teofilin dapat meningkatkan kontraktilitas diafragma. Pemakaian teofilin dengan bronkodilator lain bersifat aditif (Aditama et al., 1995).

Teofilin merupakan obat paling efektif untuk perawatan asma akut dan kronis. Konsentrasi serum harus dijaga pada rentang 10-20 g/mL untuk mendapatkan terapi yang optimum dengan sedikit resiko dari efek samping (Kristl, 1993). Efek samping yang tidak diinginkan pada penggunaan teofilin biasanya dihubungkan dengan konsentrasi plasma dan kenaikannya yang melebihi 20 g/mL. Efek samping yang sering terjadi antara lain: sakit kepala, mual, muntah, tidak nyaman pada sekitar lambung dan lemas (Barnes and Pauwels, 2004).

Teofilin diabsorbsi cepat dan lengkap setelah pemberian oral. Saat mencapai sirkulasi sistemik, 40% teofilin terikat pada protein plasma dengan volume distribusi sebesar 0,45 L/kg dan klirens 0,65 mL/kg/menit. Teofilin tidak mengalami first-pass elimination dan sekitar 90% dimetabolisme di hati (Anonim, 2008). Teofilin memiliki waktu paruh yang relatif pendek, yaitu 8,1 jam dan indeks terapi yang sempit yaitu 10-20 g/mL (Bayomi et al., 2001).

Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat meningkatkan kepatuhan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al., 2001).

2.7 Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC) HPMC merupakan polimer hidrofilik dan kelarutannya tidak dipengaruhi oleh

pH, mengandung gugus metoksi 19,0-24,0% dan hidroksipropil 4,0-12,0%. HPMC bersifat stabil meskipun higroskopis setelah pengeringan dan akan mengalami penurunan viskositas pada kenaikan temperatur yang tinggi (Rowe et al., 2003). Struktur HPMC dapat dilihat pada gambar 2.2.

12

Gambar 2.2 Struktur HPMC

HPMC dapat digunakan dalam penyalutan tablet atau granul untuk mengurangi kecepatan pelepasan obat. Polimer ini dibuat dengan mereaksikan selulosa yang diberi basa dengan metal klorida untuk memberikan gugus metoksi, kemudian direaksikan dengan propilen oksida untuk memberikan gugus propilen glikol eter. Produk yang dihasilkan digunakan secara komersial dengan viskositas yang berbeda. HPMC memiliki bermacam-macam jenis yang dibedakan berdasarkan perbedaan viskositas, kelarutannya dalam air dan perbandingan jumlah gugus metoksi dan hidroksi propil (Lieberman et al.,1989).

HPMC sering digunakan dalam pembuatan bentuk sediaan dengan mekanisme pelepasan terkendali untuk menghambat pelepasan zat aktif dengan cara memperlama waktu tinggal obat dalam lambung. HPMC memiliki rantai polimer yang panjang sehingga pada waktu kontak dengan media disolusi akan terbentuk lapisan gel yang semakin tebal dengan bertambahnya waktu. Semakin panjang rantai polimer dapat menyebabkan pembentukan lapisan gel yang makin tebal, sehingga penghalang yang harus dilewati zat aktif obat dalam berdifusi keluar dari matrik semakin sulit saat berinteraksi dengan medium disolusi (Buang, 2006).

2.8 Kitosan Kitosan adalah hasil deasetilasi kitin dengan menggunakan basa pekat,

menyisakan gugus amina bebas yang menjadikannya bersifat polikationik sebanyak mungkin (Pasaribu, 2004). Rumus empiris kitosan adalah C6H6CNHCOCH3. Kitosan

13

merupakan polisakarida yang paling banyak terdapat di alam setelah selulosa, yaitu terdapat pada limbah udang dan kepiting yang cukup banyak terdapat di Indonesia.

Menurut Toharisman (2007), kitosan lebih bersifat biokompatibel dan biodegradabel dibandingkan dengan polimer sintetik lainnya. Kitosan juga mudah berinteraksi dengan zat-zat organik lainnya seperti protein. Oleh karena itu, kitosan relatif lebih banyak digunakan pada berbagai bidang industri terapan dan industri

kesehatan (Widodo et al., 2005). Struktur kitosan dapat dilihat pada gambar 2.3.

H O

H

H

NH2H

OH

CH2OH

H

O

O

H O

H

H

NH2H

OH

CH2OH

H

Gambar 2.3 Struktur kitosan

Kitosan dapat memperlambat pelepasan obat dari matriks melalui mekanisme penghambatan proses difusi. Hal tersebut dikarenakan kitosan dapat membentuk lapisan gel yang memiliki viskositas dalam suasana asam seperti medium dalam lambung. Kitosan digunakan sebagai matriks yang dapat menghambat pelepasan obat dengan cara cairan media disolusi berpenetrasi ke dalam matrik yang menyebabkan matriks mengembang dan membentuk gel. Lapisan gel ini berfungsi sebagai penghalang di sekeliling matriks yang mengontrol pelepasan obat dari dalam matriks (Satpathy, 2008).

2.9 Metode Cetak Langsung Istilah cetak langsung menyatakan proses ketika tablet dicetak langsung dari

campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, disintegran dan lubrikan), yang akan mengalir dengan seragam ke dalam lubang cetak dan

14

membentuk suatu padatan yang kompak. Tidak ada prosedur pra-perlakuan granulasi basah atau kering yang diperlukan pada campuran serbuk (Siregar dan Wikarsa, 2008). Cetak langsung mensyaratkan suatu pendekatan baru dan kritis dalam menyeleksi bahan-bahan mentah, sifat aliran dan campuran serbuk, serta pengaruh perubahan/variasi formulasi pada kompresibilitas (Lieberman et al., 1989; Swarbrick and Boylan, 1991).

Cetak langsung memiliki beberapa keuntungan, antara lain: lebih ekonomis karena terjadi pengurangan waktu dan proses yang dapat mengurangi biaya tenaga kerja, tahap manufaktur dan jenis peralatan lebih sedikit, validasi proses lebih sedikit, dan konsumsi energi lebih rendah (Lieberman et al., 1990). Metode ini dapat menghilangkan kelembaban dan meningkatkan stabilitas bahan aktif dengan meminimalisir pertumbuhan mikroba, sehingga lebih sesuai untuk bahan aktif yang memiliki kelembaban tinggi dan rusak terhadap pemanasan (Gohel, 2005).

Cetak langsung juga memiliki kelemahan, diantaranya: tidak dapat dilakukan pada zat aktif dengan dosis kecil, zat aktif dengan masalah pemisahan dan keseragaman kandungan, zat aktif dengan dosis besar yang tidak dapat dicetak langsung atau yang memiliki sifat aliran yang buruk; dalam pembuatan tablet tertentu atau dalam banyak pengoperasian manufaktur tablet tertentu (Lieberman et al., 1990).

2.10 Desain Faktorial Desain faktorial merupakan aplikasi persamaan regresi, yaitu teknik untuk

memberikan model hubungan antara variabel respon dengan satu atau lebih variabel bebas. Desain faktorial digunakan dalam percobaan untuk menentukan secara simulasi efek dari beberapa faktor dan interaksinya yang signifikan (Bolton, 1997). Desain faktorial dua aras berarti ada dua faktor, misalnya A dan B, yang masing-masing faktor diuji pada dua aras yang berbeda, yaitu aras rendah dan aras tinggi. Tablet dapat mengandung lebih dari satu jenis bahan penyusun, oleh karena itu memprediksi sifat-sifat campuran yang terdiri dari bahan dengan sifat masing-masing dapat menjadi hal yang penting dan menarik. Suatu percobaan dapat dirancang

15

dengan desain faktorial untuk mengetahui faktor dominan yang berpengaruh secara signifikan terhadap suatu respon (Voight, 1995).

Desain faktorial memiliki beberapa istilah khusus, yaitu faktor, aras, efek, dan respon. Faktor merupakan setiap besaran yang mempengaruhi respon (Voight, 1995). Aras merupakan nilai atau tetapan untuk faktor. Pada percobaan dengan desain faktorial perlu ditetapkan aras yang diteliti yang meliputi aras rendah dan aras tinggi

(Bolton, 1997). Efek adalah perubahan respon yang disebabkan variasi tingkat dari faktor. Efek faktor atau interaksi merupakan rata-rata respon pada aras tinggi dikurangi rata-rata respon pada aras rendah. Respon merupakan sifat atau hasil percobaan yang diamati. Respon yang diukur harus dikuantitatifkan (Bolton, 1997). Persamaan umum dari desain faktorial adalah sebagai berikut :

Y = b0 + baXA+ bbXB + babXAXB Y = respon hasil atau sifat yang diamati XA = aras bagian A XB = aras bagian B b0, ba, bb, bab = koefisien, dapat dihitung dari hasil percobaan

16

dikompresi

dicampur selama 25 menit (Campuran 1)

Campuran 1 + Mg Stearat

dicampur selama 5 menit (Campuran 2)

BAB 3. METODE PENELITIAN

2.1 Rancangan Penelitian Penelitian yang dilaksanakan merupakan penelitian eksperimental laboratorik

dengan metode desain faktorial. Skema langkah kerja penelitian ini dapat dilihat pada gambar 3.1.

Gambar 3.1 Skema langkah kerja penelitian

Teofilin, HPMC K4M, Kitosan, NaHCO3, Kalsium fosfat dibasik

Pengujian tablet matrik Keseragaman bobot Kekerasan Kerapuhan Uji pelepasan

teofilin Uji kekuatan

mucoadhesive

Tablet

Pengujian campuran serbuk Uji sifat alir Penetapan kadar teofilin

Penentuan formula optimum berdasarkan metode optimasi desain faktorial

Campuran 2

Uji kemampuan mengapung Floating lag time Floating duration time Analisis data

17

2.2 Alat dan Bahan Penelitian 3.2.1 Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah: alat uji disolusi tipe dayung (Pharmeq), spektrofotometer (Genesys tipe 10S UV-Vis), alat uji kerapuhan tablet (Pharmeq tipe TAB), timbangan analitik digital (Adventure Ohaus), alat pencetak tablet single punch, alat uji kekerasan tablet (Stokes-Monsanto), alat uji sifat alir bentuk corong (Pharmeq), alat uji mucoadhesive yang dimodifikasi, alat uji floating, mortir dan stamper, alat-alat gelas, serta software pengolah data (GraphPad Prism 6 dan Design Expert 8.0.6).

3.2.2 Bahan Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah: teofilin (CSPC

Innovation Pharmaceutical, China), HPMC K4M (Shin-Etsu Chemical, Jepang), kitosan (Biotech Surindo), natrium bikarbonat, kalsium fosfat dibasik, magnesium stearat, akuades bebas karbondioksida, asam klorida, kalium klorida, dan lambung kelinci lokal (jenis kelamin jantan, usia 6-8 bulan, bobot 1-2 kg).

2.3 Lokasi dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Teknologi Farmasi, Bagian

Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Jember pada bulan Juni-Oktober 2011.

2.4 Prosedur Penelitian 2.4.1 Penentuan dosis teofilin

Perhitungan dosis teofilin dilakukan dengan memperhatikan data-data farmakokinetika sebagai berikut : t = 8,7 jam Vd = 0,45 L/kgBB Cp = 10 g

(Anonim, 2008)

18

F = 0,96 (Hendeles et al., 2002) Berat badan rata-rata orang dewasa Indonesia = 60 kg maka dosis teofilin yang dibutuhkan adalah : Vd (total) = 0,45 L/kgBB 60 kg = 27 L

Kel = 0,693

t1

2

=

0,693

8,7 jam

= 0,0796/jam 0,08/jam Cl = Kel Vd

= 0,08/jam 27.000 mL = 2.160 mL/jam

Dosis =Cp Cl

F

D(d osi =10 g/mL 2.160 mL/jam 12 jam

0,96

= 270.000 g = 270 mg

2.4.2 Formula

Penelitian ini dilakukan dengan mengaplikasikan metode desain faktorial untuk menentukan formula optimum tablet lepas lambat teofilin yang dirancang untuk tetap tinggal di lambung selama 12 jam. Penelitian menggunakan empat rancangan formula dengan variabel bebas (faktor) dan variabel terikat (respon) sebagai berikut : Variabel bebas (X) : XA = jumlah polimer HPMC XB = jumlah polimer kitosan Variabel terikat (Y) : Y1 = waktu yang dibutuhkan tablet untuk mulai mengapung (floating lag time)

19

Y2 = durasi mengapung tablet (floating duration time) Y3 = kekuatan mucoadhesive Y4 = dissolution efficiency (DE480) Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial dapat dilihat pada tabel 3.1, sedangkan set standar percobaan dapat dilihat pada tabel 3.2.

Tabel 3.1 Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial

Faktor Aras rendah (-1) Aras tinggi (+1)

HPMC K4M 60 140

Kitosan 40 90

Tabel 3.2 Set standar percobaan berdasarkan desain faktorial

Percobaan Faktor A

(HPMC K4M)

Faktor B

(Kitosan) Faktor A dan B

(1) -1 -1 +1

A +1 -1 -1

B -1 +1 -1

AB +1 +1 +1

Formula secara umum dibuat untuk satu tablet (berat tablet = 550 mg) dengan dosis teofilin 270 mg sebagai dosis terapi. Susunan formula tablet lepas lambat teofilin yang akan diteliti dapat dilihat pada tabel 3.3.

Tabel 3.3 Susunan formula tablet lepas lambat teofilin

Bahan Fungsi Berat bahan (mg) F1 F2 F3 F4 Teofilin Bahan aktif 270 270 270 270 HPMC K4M Polimer floating 60 140 60 140 Kitosan Polimer mucoadhesive 40 40 90 90 NaHCO3 Kalsium fosfat dibasik

Gas generating agent Bahan pengisi

30 139

30 59

30 89

30 9

Mg stearat Bahan pelincir/lubrikan 11 11 11 11 Berat tablet (mg) 550 550 550 550

20

Natrium bikarbonat (NaHCO3) digunakan sebagai agen pembentuk gas karbondioksida (CO2). Gas tersebut akan terperangkap oleh lapisan gel yang terbentuk dari hidrasi matrik oleh air sehingga dapat membentuk tablet dengan kemampuan mengapung pada media cairan lambung. Kalsium fosfat dibasik (CaHPO4) digunakan sebagai bahan pengisi untuk membuat kesesuaian berat tablet, yaitu sampai 550 mg. Bahan ini dipilih karena memiliki sifat alir yang baik dan merupakan pengisi yang tidak larut air. Magnesium stearat (C36H70MgO4) berfungsi sebagai lubrikan yang dapat mencegah tablet melekat pada punch serta mencegah gesekan antara punch dan die pada saat pencetakan tablet. Penambahan magnesium stearat dalam formula dimaksudkan agar campuran serbuk yang dihasilkan memiliki sifat alir yang baik.

2.4.3 Pembuatan campuran serbuk Proses pembuatan tablet dengan metode cetak langsung diawali dengan

pembuatan campuran serbuk yang dilakukan dengan cara sebagai berikut: teofilin, HPMC K4M, kitosan, NaHCO3, dan kalsium fosfat dibasik dihaluskan dalam mortar lalu dicampur dalam wadah selama 25 menit. Campuran yang dihasilkan ditambahkan magnesium stearat, kemudian dicampur lagi selama 5 menit.

2.4.4 Evaluasi campuran serbuk a. Penentuan sifat alir

Ditimbang 100 g campuran serbuk, dimasukkan pada corong yang dasarnya masih tertutup, penutup dasar corong dibuka dan alat pencatat waktu dijalankan. Pencatatan waktu dihentikan pada saat semua serbuk telah melewati corong. Diukur tinggi campuran serbuk (h) dan jari-jari (r) campuran serbuk. Dihitung tangen sudut diam dengan membagi h dengan r, kemudian dapat ditentukan sudut diam campuran serbuk. Kecepatan alir diperoleh dengan membagi banyaknya campuran serbuk dengan waktu alir. Sifat alir dipersyaratkan dengan sudut diam tidak lebih dari 30 (Lachman et al., 1994). Sedangkan kecepatan alir yang baik yaitu tidak lebih dari 10

21

detik per 100 g (Fudholi, 1983). Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir campuran serbuk dapat dilihat pada tabel 3.4.

Tabel 3.4 Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir campuran serbuk

Sudut diam Sifat alir 30 Sangat baik

30 - 40 Baik 40 - 50 Agak baik

50 Buruk

b. Uji keseragaman kandungan teofilin dalam campuran serbuk 1) Penentuan panjang gelombang maksimum

Larutan baku induk dibuat dari 50 mg teofilin dilarutkan dalam 100 mL akuades (500 ppm), dikocok sampai larut. Larutan baku induk 1 dipipet 1,0 mL lalu dimasukkan dalam labu ukur 50 mL dan ditambahkan akuades sampai garis batas, dikocok sampai homogen. Larutan yang diperoleh mengandung teofilin 10 g/mL (10 ppm) dan diamati serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 250-400 nm kemudian ditentukan panjang gelombang maksimumnya.

2) Pembuatan larutan baku teofilin Larutan baku induk dibuat pengenceran sehingga didapatkan larutan dengan

konsentrasi 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm, dan 30 ppm. Masing-masing larutan ditentukan serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum kemudian dibuat kurva baku.

3) Penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk Sejumlah campuran serbuk yang mengandung 25 mg teofilin dilarutkan dalam

100 mL dengan akuades hingga tanda batas dan dikocok sampai larut kemudian larutan disaring. Dipipet 1,0 mL dari larutan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL dan ditambahkan akuades sampai garis batas, dikocok sampai homogen. Larutan ini mengandung teofilin 10 g/mL (10 ppm) dan diamati serapannya dengan

22

spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum. Dihitung kadar teofilin dengan menggunakan kurva baku teofilin. Replikasi dilakukan sebanyak lima kali. Pengambilan sampel dilakukan pada lima tempat yang berbeda.

Keseragaman kadar serbuk teofilin dapat ditentukan dengan melihat nilai koefisien variasi (CV) yang diperoleh dari replikasi sampel. Nilai CV yang diinginkan adalah kurang dari 6% (Saifullah et al., 2007).

Keterangan : CV = koefisien variasi SD = simpangan baku = harga rata-rata % recovery

2.4.5 Pencetakan tablet Campuran serbuk masing-masing formula dikompresi menjadi tablet matriks

dengan metode cetak langsung menggunakan pencetak tablet single punch. Tablet dicetak dengan berat masing-masing 550 mg dan kekerasan tablet dikendalikan sebesar 4-8 kg.

2.4.6 Evaluasi tablet a. Pengujian keseragaman bobot

Pengujian keseragaman bobot dilakukan dengan menimbang 20 tablet lalu dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Menurut FI edisi III, jika ditimbang satu per satu, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A yaitu 5%, dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga yang ditetapkan kolom B yaitu 10% (Depkes RI, 1979). Persyaratan penyimpangan bobot tablet dapat dilihat pada tabel 3.5.

100%x

SDCV

x

23

Tabel 3.5 Persyaratan penyimpangan bobot tablet

Bobot rata-rata Penyimpangan bobot rata rata dalam % A B

25 mg atau kurang 15 % 30 % 26 mg 150 mg 10 % 20 % 151 mg 300 mg 7,5 % 15 % Lebih dari 300 mg 5 % 10 %

b. Pengujian kekerasan tablet Pemeriksaan kekerasan tablet dengan alat penguji Pharmeq Stokes-Monsanto

Hardness Tester adalah sebagai berikut: sebuah tablet dijepitkan secara ringan dengan posisi tegak dan dipastikan tablet tidak bergerak. Mistar ukur digeser hingga skala pada alat pada angka nol segaris dengan garis penunjuk, mistar ukur ditahan agar tidak bergerak. Knop ulir diputar kembali searah jarum jam sampai tablet pecah. Pada saat tablet pecah, skala dibaca yang dinyatakan dalam satuan kilogram. Dilakukan replikasi sebanyak 10 kali dan dihitung rata-ratanya (Depkes RI, 1995).

c. Pengujian kerapuhan tablet Pengujian kerapuhan tablet matrik dilakukan dengan alat Pharmeq Friability

Tester dengan cara sebagai berikut: diambil sebanyak 20 tablet matrik dan dibersihkan dari serbuk yang menempel. Tablet kemudian ditimbang (W1) dan dimasukkan dalam alat uji. Alat dijalankan dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Tablet kemudian dikeluarkan dan dibersihkan lagi dari serbuk-serbuk yang menempel lalu ditimbang lagi beratnya (W2). Dihitung % kerapuhannya dengan persamaan. Penentuan kerapuhan tablet matrik dilakukan dengan pengulangan sebanyak tiga kali. Persyaratan kerapuhan tablet yang diterima kurang dari 1% (Lachman et al., 1994).

% kerapuhan 100%W

WW1

21

24

d. Pengujian kemampuan mengapung tablet Uji keterapungan secara in vitro ditentukan oleh parameter floating lag time

dan floating duration time. Uji dilakukan dengan peralatan beaker glass, alat pemanas, termometer dan stop watch. Larutan dapar HCl pH 1,2 dimasukkan ke dalam beaker glass yang telah diletakkan di atas alat pemanas, suhu diatur pada 37 0,5C, lalu tablet uji dimasukkan ke dalam beaker glass. Dilakukan pengamatan waktu awal mengapung dengan pencatat waktu. Waktu yang diperlukan untuk tablet dapat naik sampai permukaan dan mulai mengapung pada permukaan medium disolusi dicatat sebagai floating lag time, sedangkan waktu bagi tablet tetap konstan di permukaan media disolusi dicatat sebagai floating duration time. Floating lag time tablet teofilin dikontrol antara 25-600 detik dan floating duration time tidak kurang dari 12 jam agar dapat memperlama waktu tinggal dalam lambung. Tiap formula direplikasi sebanyak 6 kali (Rosa et al., 1994).

e. Pengujian kekuatan mucoadhesive Uji mucoadhesive dilakukan menggunakan metode keseimbangan yang

dimodifikasi (El-Kamel et al., 2002). Pengujian menggunakan lambung kelinci. Parameter yang dikontrol adalah jenis kelinci lokal, jenis kelamin jantan, usia dewasa 6-8 bulan dan memiliki bobot 1-2 kg. Lambung yang telah dibersihkan isinya dibuka dan dibentangkan pada papan fiksasi dengan bantuan jarum pentul atau push pin. Tablet uji diletakkan di atas jaringan lambung dan diberi beban 5 g selama 5 menit, sehingga tablet dapat berinteraksi dengan jaringan lambung. Tablet dilepaskan dari jaringan dengan cara ditarik menggunakan alat penarik dengan beban tertentu kemudian diberi penambahan beban secara bertahap sebesar 1 g setiap 1 menit sampai tablet terlepas dari jaringan lambung. Massa beban yang mampu menarik tablet dari jaringan dicatat. Percobaan direplikasi 6 kali untuk tiap formula.

25

f. Pengujian pelepasan teofilin dari tablet matrik 1) Pembuatan larutan dapar HCl pH 1,2

Media disolusi yang digunakan adalah dapar HCl pH 1,2 yang dibuat dengan cara yaitu: diukur 50 mL KCl 0,2 M dimasukkan ke dalam labu ukur 200 mL, kemudian ditambahkan 85 mL larutan HCl 0,2 N dikocok sampai homogen, kemudian ditambahkan aqudestilata hingga tanda batas (United States Pharmacopeial Convention, 2007).

2) Penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam larutan dapar Ditimbang sejumlah tertentu teofilin (50 mg) kemudian dimasukkan labu ukur

100 mL, ditambahkan larutan dapar HCl pH 1,2 sebanyak 50 mL, dikocok sampai larut. Ditambahkan larutan dapar HCl pH 1,2 sampai garis tanda dan dikocok sampai homogen. Larutan ini sebagai larutan baku induk yang mengandung teofilin 500 g/mL ( 500 ppm). Diambil 1,0 mL dari larutan baku induk dan dimasukkan dalam labu ukur 50 mL dan larutan dapar HCl pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai homogen. Larutan yang diperoleh mengandung teofilin 10 g/ml (10 ppm). Diamati serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 250-400 nm. Kemudian ditentukan panjang gelombang maksimumnya.

3) Pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan dapar Larutan baku induk teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 dibuat

pengenceran sehingga didapat larutan dengan konsentrasi kurang lebih 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm, dan 30 ppm. Larutan masing-masing kemudian ditentukan serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum, kemudian dibuat kurva baku dari hasil pengukuran tersebut.

4) Pengujian disolusi Uji disolusi tablet matrik teofilin dilakukan dalam medium larutan dapar HCl

pH 1,2 dan menggunakan peralatan tipe II (konstruksi dayung, 50 rpm). Prosedur

26

yang dilakukan adalah sebagai berikut: air dimasukkan ke dalam bak alat uji disolusi sampai tanda, labu disolusi dipasang dan diisi dengan 900 mL larutan dapar HCl pH

1,2. Temperatur dan waktu untuk uji disolusi yaitu 37 0,5C selama 8 jam. Setelah temperatur stabil, tablet matrik dimasukkan pada labu disolusi, dan alat uji disolusi dijalankan dengan kecepatan 50 rpm. Sampling dilakukan pada waktu 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, dan 480 menit dengan cara mengambil 5 mL larutan media disolusi. Pengujian disolusi yang dilakukan selama 8 jam diharapkan dapat menunjukkan dissolution efficiency pada waktu 480 menit (DE480). Setiap kali selesai sampling dilakukan penambahan 5 mL larutan media disolusi yang baru. Sampel

disaring dengan membran filter selulosa nitrat 0,45 m. Kadar teofilin ditentukan dengan mengukur serapannya pada spektrofotometer dan membandingkannya dengan kurva baku. Profil pelepasan teofilin dari tablet matrik dengan memplotkan jumlah teofilin yang dilepaskan (%) terhadap waktu. Dari kurva profil disolusi dihitung AUC (Area Under Curve) untuk menentukan DE480.

Dissolution Efficiency (DE) adalah luas daerah dibawah kurva disolusi dibagi luas persegi, yang menunjukkan 100% zat terlarut pada waktu tertentu. Penggunaan metode ini mempunyai beberapa keuntungan, antara lain dapat menggambarkan semua titik pada kurva kecepatan disolusi identik dengan pengungkapan data percobaan secara in vivo. Nilai yang diperoleh bergantung pada bentuk kurva yang merupakan gambaran dari kinetika pelarutan suatu zat yang tepat (Khan and Hayer, 1973).

2.4.7 Analisis data a. Analisis floating lag time dan floating duration time Persyaratan waktu awal mengapung (floating lag time) yang diinginkan adalah tablet dapat mengapung dalam waktu 25-600 detik. Durasi keterapungannya (floating duration time) dipersyaratkan tidak kurang dari 12 jam.

27

b. Analisis kekuatan mucoadhesive Kekuatan mucoadhesive tablet dinyatakan sebagai massa beban yang dapat

menarik tablet sehingga terlepas dari jaringan mukosa pada lambung kelinci. Persyaratan kekuatan mucoadhesive yang diinginkan sebesar 20-30 g, karena pada rentang tersebut tablet akan dapat melekat cukup kuat pada lapisan mukosa lambung dan tahan terhadap pergerakan cairan dan peristaltik dalam lambung.

c. Analisis kinetika pelepasan teofilin

Dari uji pelepasan teofilin kemudian dianalisis kinetika pelepasannya untuk masing-masing formula dengan menggunakan persamaan orde nol, persamaan orde satu dan persamaan model Higuchi (Ashrafi, et al., 2005).

1) Analisis pelepasan orde nol Analisa kinetika pelepasan orde nol dilakukan dengan menggunakan

persamaan: M = M0 - K0 t

M adalah jumlah sisa obat yang tidak dilepaskan pada waktu t, M0 adalah jumlah obat yang tidak dilepaskan pada saat t = 0, dan K0 adalah konstanta laju pelepasan. Persamaan garis linear dapat dibentuk untuk pelepasan orde nol dengan cara memplotkan jumlah pelepasan terhadap waktu.

2) Analisis kinetika pelepasan orde satu Analisis kinetika pelepasan orde satu dilakukan dengan menggunakan

persamaan: ln M = ln M0 - K1t

M adalah jumlah obat yang tidak dilepaskan pada waktu t, M0 adalah jumlah obat yang tidak dilepaskan pada saat t = 0, dan K1 adalah konstanta laju pelepasan. Persamaan garis linear dapat dibentuk untuk pelepasan orde satu dengan menggunakan persamaan diatas, yaitu dengan cara memplotkan log sisa obat dalam terhadap waktu.

28

3) Analisis kinetika pelepasan model Higuchi Analisa kinetika pelepasan model Higuchi dilakukan dengan menggunakan

persamaan: Q = Ks Q adalah (100-M), Ks adalah konstanta dan t adalah waktu. Untuk mendapatkan persamaan pelepasan dari pelepasan model Higuchi dilakukan dengan cara memplotkan jumlah pelepasan vs akar dari waktu.

Dari ketiga persamaan yang dihasilkan, persamaan dengan nilai r2 paling besar menunjukkan kinetika pelepasan yang paling sesuai untuk masing-masing formula (Asrafi et al., 2005).

d. Analisis desain faktorial Dari data hasil pengujian, didapatkan harga untuk masing-masing respon

sehingga dapat dilengkapi persamaan umum Y = b0 + b1XA + b2X B + b12XAX B sehingga didapatkan persamaan umum hubungan antara faktor (aras) dan respon (floating lag time, floating duration time, kekuatan mucoadhesive dan DE480).

Berdasarkan rumus Y = b0 + b1XA + b2X B + b12XAX B dapat dihitung harga koefisien b0, b1, b2, b12. Dari hasil perhitungan menggunakan rumus ini dapat dibuat contour plot dengan menggunakan program Design Expert versi 8.0.6. Pembuatan contour plot meliputi floating lag time, floating duration time, kekuatan mucoadhesive, dan DE480 tablet teofilin sehingga dapat diketahui efek faktor terhadap

respon serta efek kombinasi faktor terhadap respon. Dari contour plot tersebut kemudian digabungkan menjadi contour plot super

imposed/overlay plot untuk mengetahui komposisi optimum dari kombinasi HPMC K4M dan kitosan yang akan digunakan sebagai polimer pada pembuatan tablet lepas lambat teofilin sistem kombinasi floating-mucoadhesive. Dari data juga diperoleh besarnya efek tiap faktor dan juga interaksinya.

52

BAB 4. HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive dan

profil pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive serta untuk mengetahui komposisi optimumnya. Penelitian dirancang dengan menggunakan metode desain faktorial 22, yaitu dua faktor dan dua aras sehingga diperoleh empat formula yang berbeda.

4.1 Hasil Pembuatan Campuran Serbuk Campuran serbuk F1, F2, F3 dan F4 dibuat sesuai dengan berat komposisi

masing-masing bahan yang telah ditentukan dalam formula. Campuran serbuk untuk masing-masing formula dibuat sebanyak 110 g untuk 200 tablet, yang disesuaikan dengan jumlah campuran serbuk yang digunakan untuk pengujian campuran serbuk dan pengujian tablet.

Campuran serbuk dibuat dengan cara pencampuran langsung. Semua bahan kecuali magnesium stearat ditimbang menggunakan timbangan analitik digital, dipindahkan ke mortar untuk dilakukan penyeragaman ukuran partikel, lalu dimasukkan ke dalam wadah dan dicampur selama 25 menit. Setelah pencampuran pertama kemudian ditambahkan magnesium stearat dan dicampur kembali dalam wadah selama 5 menit. Campuran serbuk ini siap untuk dilakukan pengujian sifat alir dan keseragaman kandungan teofilin dalam campuran serbuk, kemudian dicetak menjadi tablet teofilin lepas lambat.

30

4.2 Hasil Pengujian Sifat Alir Campuran Serbuk Campuran serbuk sebanyak 100 g diuji sifat alirnya dengan dua parameter,

yaitu: kecepatan alir dan sudut diam. Kecepatan alir serbuk yang baik adalah tidak kurang dari 10 g/detik (Fudholi, 1983). Serbuk dengan sifat alir baik memiliki sudut diam antara 30-40 (Lachman et al, 1994).

Berdasarkan pengujian kecepatan alir diperoleh hasil bahwa semua formula campuran serbuk tidak dapat melewati corong alat uji sehingga tidak dapat diukur kecepatan alirnya. Sudut diamnya juga tidak dapat ditentukan dalam pengujian ini karena serbuk tidak dapat mengalir melewati corong.

Sifat aliran serbuk dipengaruhi oleh bentuk dan ukuran partikel serbuk, serta daya kohesi dan adhesinya. Bentuk partikel yang ekidimensional teratur (bulat atau kubus), semakin besar diameternya maka sifat alirnya semakin baik. Sifat alir terbaik terjadi pada diameter optimum partikel (200-500 m), sedangkan partikel yang berukuran kurang dari 100 m cenderung lebih kohesif. Campuran serbuk yang halus menyebabkan daya adhesi dan kohesi meningkat. Daya adhesi yang besar antara partikel serbuk dengan dinding corong uji akan mempengaruhi sifat alir, karena dapat menghambat kemampuan mengalir serbuk. Dalam pengujian ini, polimer HPMC memiliki pengaruh yang besar pada buruknya sifat alir campuran serbuk karena HPMC memiliki daya adhesi yang besar, sehingga cenderung menempel pada dinding alat uji dan menghambat kemampuan mengalir serbuk.

4.3 Hasil Pengujian Keseragaman Kandungan Teofilin dalam Campuran Serbuk

4.3.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam akuades Larutan teofilin dalam akuades dengan konsentrasi 10 ppm diukur pada

panjang gelombang 250-400 nm, diperoleh hasil absorbansi tertinggi pada 272 nm. Hal tersebut sesuai dengan panjang gelombang maksimum teofilin secara teoritis, yaitu 272 nm (Anonim, 1995). Kurva absorbansi teofilin dalam akuades dapat dilihat pada gambar 4.1.

31

Gambar 4.1 Kurva absorbansi teofilin dalam akuades

4.3.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin Larutan baku induk teofilin dalam akuades dibuat seri pengenceran dengan

konsentrasi yang berbeda-beda, yaitu 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm dan 30 ppm. Setelah diukur absorbansinya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 272 nm, diperoleh kurva baku teofilin dalam akuades dengan persamaan regresi linier y = 0,0566x + 0,00216 (r = 0,999). Kurva baku teofilin dalam akuades dapat dilihat pada gambar 4.2. Hasil pengukuran selengkapnya dapat dilihat pada lampiran B.1.

Gambar 4.2 Kurva baku teofilin dalam akuades

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

0 10 20 30 40

Ab

sorb

an

si

Konsentrasi teofilin (ppm)

y = 0,056x + 0,002

r = 0,999

32

4.3.3 Hasil penentuan kadar teofilin Penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk dilakukan sebanyak lima

replikasi untuk masing-masing formula. Hasil penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk dapat dilihat pada Tabel 4.2. Hasil pengujian selengkapnya dapat dilihat pada lampiran B.2 dan B.3.

Tabel 4.2 Kadar teofilin dalam campuran serbuk

Formula % recovery F1 98,44 F2 98,57 F3 97,37 F4 97,89

Rata- rata % recovery SD 98,07 0,91 CV 0,93 %

Berdasarkan tabel 4.2, kandungan teofilin yang terdapat dalam campuran serbuk F1, F2, F3 dan F4 telah memenuhi persyaratan yang ditetapkan dalam USP XXXII, yaitu 97-102%. Keempat formula tersebut juga memenuhi persyaratan homogenitas, yaitu nilai koefisien variasi kurang dari 6%.

4.4 Hasil Pencetakan Tablet Campuran serbuk dicetak menjadi tablet dengan alat pencetak single punch.

Dilakukan pengontrolan kekerasan tablet 4-8 kg dengan cara mengatur jarak punch atas ke die serta kekuatan kempanya. Sifat alir campuran serbuk yang buruk menyebabkan tablet harus dicetak satu persatu (manual) dengan berat masing-masing 550 mg sebanyak 120 buah untuk tiap formula.

4.5 Hasil Evaluasi Sifat Fisik Tablet 4.5.1 Hasil pengujian keseragaman bobot

Uji keseragaman bobot dilakukan untuk tablet yang tidak bersalut dan mengandung zat aktif tunggal 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari

33

bobot, satuan sediaan (Depkes RI, 1995). Tablet yang diuji memiliki zat aktif tunggal teofilin seberat 270 mg. Dua puluh tablet ditimbang satu persatu lalu dihitung bobot rata-ratanya. Menurut Farmakope Indonesia edisi III, dinyatakan bahwa jika ditimbang satu per satu, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A yaitu 5%, dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga yang ditetapkan kolom B yaitu 10% (Depkes RI, 1979). Hasil pengujian keseragaman bobot dapat dilihat pada tabel 4.3.

Dari pengujian keseragaman bobot, keempat formula memenuhi persyaratan keseragaman bobot yang ditetapkan dalam Farmakope Indonesia III karena tidak terdapat tablet yang bobotnya menyimpang melebihi dari kolom A (5%) dan kolom B (10%). Hasil pengujian lebih lengkap dapat dilihat pada lampiran C.1.

Tabel 4.3 Hasil pengujian keseragaman bobot

4.5.2 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet Pengujian kekerasan tablet dilakukan dengan menguji sebanyak 10 tablet dari

masing-masing formula dengan alat uji kekerasan. Diperoleh hasil, tiap-tiap formula memiliki kekerasan tablet sesuai dengan rentang pengontrolan kekerasan, yaitu 4-8 kg. Menurut Ansel (2005), persyaratan kekerasan tablet yang baik yaitu di atas 4 kg. Hal ini dilakukan agar kekerasan tablet tiap formula lebih seragam, dapat meningkatkan karakteristik mengapung yang baik dan tidak berpengaruh pada kecepatan pelepasan teofilin. Sifat bahan penyusun dan kekuatan kompresi alat pencetak tablet mempengaruhi kekerasannya.

Formula Penyimpangan bobot rata-rata yang diperbolehkan (%) Kesimpulan Kolom A (syarat 5%) Kolom B (syarat 10%) F1 549,77 27,49 549,77 54,98 Memenuhi F2 549,85 27,49 549,85 54,99 Memenuhi F3 549,99 27,50 549,99 55,00 Memenuhi F4 549,73 27,49 549,73 54,97 Memenuhi

34

Pengujian kerapuhan tablet dilakukan dengan menguji sebanyak 20 tablet dari masing-masing formula dengan alat uji kerapuhan dan direplikasi sebanyak tiga kali. Diperoleh hasil, semua formula memenuhi kriteria kerapuhan tablet yang dipersyaratkan yaitu kurang dari 1%. Tablet F1 memiliki kekerasan tablet paling tinggi. Tablet F2 memiliki kekerasan terendah serta persen kerapuhan yang tertinggi. Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet dapat dilihat pada tabel 4.4 dan hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran C.2 dan C.3.

Tabel 4.4 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet

Formula Kekerasan tablet (kg) SD

Kerapuhan tablet (%) SD

1 2 3 4

5,80 0,422 5,40 0,459 5,75 0,540 5,50 0,577

0,872 0,024 0,942 0,020 0,866 0,016 0,872 0,064

Uji kerapuhan tablet merupakan uji ketahanan terhadap kehilangan berat tablet, yang menunjukkan ketahanan tablet terhadap goresan ringan/kerusakan dalam penanganan, pengemasan dan distribusi. Kerapuhan tablet dipengaruhi kekerasan tablet dan faktor formulasi. Semakin tinggi tingkat kekerasan tablet akan membuat kerapuhannya semakin rendah.

4.6 Hasil Pengujian Kemampuan Mengapung Tablet Pengujian kemampuan mengapung tablet dilakukan dengan simulasi in vitro

menggunakan larutan dapar HCl pH 1,2 dalam beaker glass, dengan mengamati dua parameter: floating lag time dan floating duration time. Floating lag time menunjukkan waktu yang dibutuhkan tablet untuk memulai mengapung, sedangkan floating duration time menunjukkan lamanya waktu tablet mengapung di atas medium lambung. Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet dapat dilihat pada tabel 4.5. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran C.4 dan C.5.

35

Tabel 4.5 Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet

Formula Floating lag time (detik) SD Floating duration time (jam)

1 2 3 4

273,50 7,42 59,33 2,58 228,83 5,46 29,33 3,01

> 12 > 12 > 12 > 12

Floating lag time dipengaruhi oleh daya mengembang dari polimer yang digunakan dalam formula. Polimer yang memiliki daya mengembang besar dapat segera menyerap cairan ketika terjadi kontak dengan medium, kemudian medium tersebut dapat segera masuk ke dalam sediaan dan membasahi bahan pembentuk gas yang terintegrasi di dalamnya. Semakin cepat gas karbondioksida terbentuk maka semakin cepat pula tablet akan mengapung.

Dari hasil pengujian diketahui bahwa floating lag time tablet dari keempat formula memenuhi persyaratan yaitu berada pada rentang 25-600 detik. Tablet baru boleh mengapung setelah 25 detik karena diperlukan waktu bagi tablet dari mulut untuk sampai ke dalam lambung, kurang lebih 25 detik lamanya. Tablet harus dapat mengapung sebelum 600 detik adalah untuk menghindari kerja lambung fase III, yaitu kontraksi tetap pada frekuensi maksimal diikuti dengan migrasi makanan ke usus. Tablet F4 memiliki floating lag time paling cepat dibandingkan dengan formula yang lain. Urutan floating lag time dari yang paling cepat adalah F4, F2, F3 dan F1. Hal ini dikarenakan tablet F4 dan F2 mengandung lebih banyak polimer HPMC daripada tablet F3 maupun F1. Dalam penelitian ini, HPMC merupakan polimer yang paling berpengaruh terhadap floating lag time. Polimer ini bersifat hidrofilik, sehingga akan segera terhidrasi pada saat tablet kontak dengan media pendisolusi.

Hasil analisis variasi (ANOVA) menunjukkan bahwa efek kedua faktor HPMC dan kitosan berbeda signifikan. Peningkatan jumlah HPMC dan kitosan dalam formula dapat menurunkan respon floating lag time tablet. Hasil selengkapnya dapat

36

dilihat pada lampiran D.1. Dari hasil analisis dengan desain faktorial, maka untuk respon floating lag time diperoleh persamaan sebagai berikut:

Final equation in Terms of Coded Factors: FLT = 147,75 - 103,42 XA - 18,67 XB + 3,67 XA XB Final Equation in Terms of Actual Factor: FLT = 478,66550 - 2,82383 HPMC - 1,11345 kitosan + 3,66750E-003

HPMC.kitosan

Pada respon floating lag time nilai efek masing-masing faktor memberikan nilai negatif sedangkan interaksi keduanya memberikan nilai positif. Nilai efek HPMC sebesar -103,42, kitosan sebesar -18,67, dan interaksi keduanya bernilai +3,67. Hal ini berarti bahwa peningkatan jumlah HPMC maupun kitosan saja akan mempercepat floating lag time tablet. Penggunaan bersama dari HPMC dan kitosan akan meningkatkan floating lag time, meskipun peningkatan tersebut tidak sebesar penurunan floating lag time yang disebabkan oleh peningkatan HPMC maupun kitosan saja. Efek dari kedua faktor, HPMC dan kitosan berupa contour plot dan 3D surface terhadap respon floating lag time dapat dilihat pada gambar 4.3 dan 4.4.

Gambar 4.3 Contour plot dari respon floating lag time

37

Gambar 4.4 3D surface dari respon floating lag time

Gambar contour plot di atas menunjukkan bahwa penambahan HPMC maupun kitosan akan menurunkan respon floating lag time tablet, yaitu pada daerah yang berwarna biru. Hal tersebut berarti floating lag time tablet akan semakin cepat. Sedangkan daerah berwarna merah menunjukkan nilai respon floating lag time yang semakin besar.

Tablet lepas lambat yang dibuat pada penelitian ini menggunakan sistem kombinasi floating-mucoadhesive, dengan menerapkan effervescent system. Mekanisme keterapungan tablet disebabkan oleh pembentukan gas CO2 sebagai hasil reaksi netralisasi antara NaHCO3 dan HCl 0,1 N. Pada saat tablet masuk ke dalam lambung, cairan lambung yang bersifat asam menembus pori-pori matriks yang terdiri dari polimer gel dan bereaksi dengan NaHCO3 yang bersifat basa sehingga menghasilkan gas CO2. Gas tersebut terperangkap dalam hidrokoloid yang terbentuk dan tidak dapat keluar. Hal itulah yang menyebabkan densitas tablet menurun sehingga dapat mengapung dan bertahan lebih lama di lambung.

Pada pengujian floating duration time, semua formula memenuhi persyaratan yang diinginkan, yaitu memiliki waktu mengapung tidak kurang dari 12 jam. Tablet diharapkan mengapung dalam lambung lebih dari 12 jam dan melepaskan obat secara

38

perlahan selama waktu tinggalnya dalam lambung. Pada floating duration time nilai efek dari masing- masing faktor maupun interaksi keduanya memberikan nilai nol. Hal tersebut dikarenakan respon yang dihasilkan dari keempat formula adalah sama, yaitu lebih dari 12 jam sehingga tidak diketahui efek dari masing- masing faktor terhadap respon floating duration time. Contour plot dan 3D surface dari kedua faktor terhadap respon floating duration time dapat dilihat pada gambar 4.5 dan 4.6.

Gambar 4.5 Contour plot dari respon floating duration time

Gambar 4.6 3D surface dari respon floating duration time

39

Berdasarkan gambar contour plot di atas dapat diketahui bahwa respon pada beberapa titik memberikan hasil yang sama sehingga tidak diketahui efek dari faktor HPMC dan kitosan terhadap respon floating duration time tablet, terlihat dari warna kuning yang homogeny di semua daerah. Dari hasil analisis dengan desain faktorial, maka untuk respon floating duration time diperoleh persamaan berikut: Final Equation in Terms of Actual Factor: (respon tidak bervariasi) Final equation in Terms of Coded Factors: (respon tidak bervariasi)

4.7 Hasil Pengujian Kekuatan Mucoadhesive Tablet Pengujian kekuatan mucoadhesive dilakukan dengan menggunakan lambung

kelinci yang sudah ditetesi dengan dapar HCl pH 1,2. Tablet diletakkan di atas permukaan mukosa lambung kelinci, diberi beban 5 g selama 5 menit. Kemudian tablet dilepaskan dari jaringan mukosa dengan cara diberi penambahan beban sebesar 1 g setiap menit. Dilakukan replikasi sebanyak enam kali untuk tiap formula. Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet dapat dilihat pada tabel 4.6.

Tabel 4.6 Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet Formula Kekuatan mucoadhesive (g)

SD 1 2 3 4

21,52 1,79 18,02 0,55 26,52 0,89 25,35 0,75

Dari pengujian, diperoleh hasil kekuatan mucoadhesive tablet F3 > F4 > F1 > F2. Dari keempat formula hanya F2 yang tidak masuk rentang persyaratan kekuatan mucoadhesive, yaitu hanya 18,02 g sedangkan yang dipersyaratkan adalah 20-30 g. Formula yang memiliki kekuatan mucoadhesive tertinggi adalah F3, yang mengandung polimer HPMC aras rendah dan kitosan aras tinggi, sedangkan yang terendah adalah F2 dengan HPMC aras tinggi dan kitosan aras rendah. Hal tersebut

40

menunjukkan bahwa penambahan kitosan pada formula akan meningkatkan kekuatan mucoadhesive tablet.

Mekanisme interaksi kitosan dengan mukosa terjadi melalui interaksi elektrostatik, ikatan hidrofobik, dan ikatan hidrogen. Pada suasana asam kitosan akan mengalami protonasi gugus amin menjadi NH3+. Interaksi tersebut terjadi melalui gaya elektrostatik gugus NH3+ pada kitosan dengan gugus COO- pada rantai

karbohidrat mukosa. Ikatan hidrofobik terjadi antara gugus residu yang tidak terdeasetilasi pada kitosan dengan gugus asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen terjadi antara gugus-gugus hidrogen pada kitosan dan senyawa penyusun mukosa lainnya (Deacon et al., 2000).

Mekanisme interaksi HPMC dalam sistem mucoadhesive terjadi melalui ikatan hidrogen. HPMC memiliki gugus hidrosil (-OH) yang akan berinteraksi dengan mucin mukosa dan cairan lambung. HPMC terhidrasi secara lambat sehingga interpenetrasi rantai polimer ke dalam jaringan juga terjadi secara lambat. HPMC merupakan polimer hidrofilik yang mengembang secara lambat untuk membentuk gel yang memberikan kekuatan ikatan pada mukosa, tetapi HPMC juga mampu mempertahankan tablet agar mampu menempel pada mukosa untuk periode waktu yang lama (Balamurugan et al., 2008).

Pada respon kekuatan mucoadhesive, nilai efek masing-masing faktor memberikan nilai negatif dan positif sedangkan interaksi keduanya memberikan nilai positif. Nilai efek HPMC sebesar -1,17, kitosan sebesar +3,08, dan interaksi keduanya bernilai +0,58. Hal ini berarti bahwa semakin banyak polimer HPMC dalam formula akan menurunkan kekuatan mucoadhesive-nya, sedangkan penambahan kitosan akan meningkatkan kekuatan mucoadhesive. Penggunaan bersama dari HPMC dan kitosan akan meningkatkan kekuatan mucoadhesive walaupun peningkatan tersebut tidak sebesar peningkatan kekuatan mucoadhesive yang disebabkan oleh peningkatan kitosan saja. Efek dari kedua faktor, HPMC dan kitosan berupa contour plot dan 3D surface terhadap respon kekuatan mucoadhesive dapat dilihat pada gambar 4.7 dan 4.8.

41

Gambar 4.7 Contour plot dari respon kekuatan mucoadhesive

Gambar 4.8 3D surface dari respon kekuatan mucoadhesive

Gambar contour plot menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah kitosan dalam formula akan meningkatkan respon kekuatan mucoadhesive yang ditunjukkan dengan warna merah, sedangkan penambahan HPMC akan menurunkan responnya yang ditunjukkan dengan warna biru.

Hasil analisis variasi (ANOVA) menunjukkan bahwa efek kedua faktor HPMC dan kitosan berbeda signifikan. Peningkatan jumlah HPMC dapat

42

menurunkan respon kekuatan mucoadhesive sedangkan peningkatan jumlah kitosan mampu meningkatkan responnya. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran D.3. Dari hasil analisis dengan desain faktorial, maka untuk respon kekuatan mucoadhesive diperoleh persamaan sebagai berikut:

Final equation in Terms of Coded Factors: Mucoadhesive = 22,85 - 1,17 XA + 3,08 XB + 0,58 XA XB Final Equation in Terms of Actual Factor: Mucoadhesive = 21,54300 - 0,067050 HPMC + 0,065050 kitosan + 5,82500E-004

HPMC.kitosan

4.8 Hasil Pengujian Pelepasan Teofilin dari Tablet 4.8.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam larutan dapar

Penentuan panjang gelombang () maksimum teofilin dalam medium dapar HCl pH 1,2 dengan konsentrasi 10 ppm, diperoleh absorbansi maksimum teofilin pada 271 nm. Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 dapat dilihat pada gambar 4.9. Hasil pengukuran panjang gelombang maksimal dalam dapar HCl pH 1,2 dapat dilihat pada lampiran E.

Gambar 4.9 Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2

43

4.8.2 Hasil pembua