Page 1
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
II.1 Industri Farmasi
1. Pengertian Industri Farmasi
Berdasarkan Surat Keputusan Menteri Kesehatan No.245/MenKes/
SK/V/1990 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin
Usaha Industri Farmasi. Industri Farmasi adalah Industri Obat Jadi dan
Industri Bahan Baku Obat. Definisi dari obat jadi yaitu sediaan atau
paduan bahan-bahan yang siap digunakan untuk mempengaruhi atau
menyelediki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka
penetapan diagnosa, pencegahan, penyembuhan, pemulihan,
peningkatan kesehatan dan kontrasepsi. Sedangkan yang dimaksud
dengan bahan baku obat adalah bahan baik yang berkhasiat maupun
yang tidak berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan obat dengan
standar mutu sebagai bahan farmasi.
2. Persyaratan Industri Farmasi
Perusahaan industri farmasi wajib memperoleh izin usaha industri
farmasi, karena itu industri tersebut wajib memenuhi persyaratan yang
telah ditetapkan oleh Menteri Kesehatan. Persyaratan industri farmasi
tercantum dalam Surat Keputusan Menteri Kesehatan RI No.245/Menkes/
SK/V/1990 adalah sebagai berikut :
a) Industri farmasi merupakan suatu perusahaan umum, badan
hukum berbentuk Perseroan Terbatas atau Koperasi.
Page 2
b) Memiliki rencana investasi.
c) Memiliki Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP).
d) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku wajib memenuhi
persyaratan CPOB sesuai dengan ketentuan SK Menteri
Kesehatan No.43/Menkes/SK/II/1988.
e) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku, wajib mempekerjakan
secara tetap sekurang-kurangnya dua orang apoteker warga
Negara Indonesia, masing-masing sebagai penanggung jawab
produksi dan penanggung jawab pengawasan mutu sesuai dengan
persyaratan CPOB.
f) Obat jadi yang diproduksi oleh industri farmasi hanya dapat
diedarkan setelah memperoleh izin edar sesuai dengan ketentuan
perundang-undangan yang berlaku.
3. Izin Usaha Industri Farmasi
Izin usaha industri farmasi diberikan oleh Menteri Kesehatan dan
wewenang pemberian izin dilimpahkan kepada Badan Pengawasan Obat
dan Makanan (BPOM). Izin ini berlaku seterusnya selama industri tersebut
berproduksi dengan perpanjangan izin setiap 5 tahun, sedangkan untuk
industri farmasi Penanaman Modal Asing (PMA) masa berlakunya sesuai
dengan ketentuan dalam Undang-Undang No. 1 Tahun 1967 tentang
Penanaman Modal Asing dan pelaksanaannya.
4. Pencabutan Izin Usaha Industri Farmasi
Pencabutan izin usaha industri farmasi dapat terjadi karena
Page 3
beberapa hal :
a) Melakukan pemindahtanganan hak milik izin usaha industri farmasi
dan perluasan tanpa memiliki izin.
b) Tidak menyampaikan informasi mengenai perkembangan industri
secara berturut-turut tiga kali atau dengan sengaja menyampaikan
informasi yang tidak benar.
c) Melakukan pemindahan lokasi usaha industri tanpa persetujuan
tertulis terlebih dahulu.
d) Dengan sengaja memproduksi obat jadi atau bahan baku obat yang
tidak memenuhi persyaratan dan ketentuan yang berlaku (obat
palsu).
e) Tidak memenuhi ketentuan dalam izin usaha industri farmasi.
II.2 Struktur Organisasi Industri Farmasi
II.2.1 HRD
HRD merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai
tugas yaitu : mengrekruitmen karyawan, absensi, penanganan cuti,
lembur & bonus, jamsostek (jaminan hari tua, jaminan keselamatan kerja
dan jaminan kesehatan) serta membuat sk (promosi, mutasi,
pemberhentian, dsb).
II.2.2 Finance
Page 4
Finance merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai
tugas yaitu : Mempersiapkan dan menganalisis finansial dan laporan
manajemen serta ketepatan waktu dalam memberikan laporan,
Menyiapkan, mengawasi dan menganalisis anggaran dan forecast,
Mengawasi dan mereview accounting, Bertanggung jawab pada Account
Payable, Accounts Receivable, General Ledger and Fixed Assets register.
II.2.3 Marketing dan Distribusi
Departemen ini mengatur pemasaran dan distribusi produk jadi.
Dalam proses distribusi dan marketing mempertimbangkan 4P yaitu:
1. Product (produk yang dihasilkan)
Produk line item harus : penampilan harus menarik, kemasannya,
kualitasnya dan ragam produk yang sesuai dengan kebutuhan.
2. Place (distribusi)
Produk yang dihasilkan didistribusikan ke distributor atau PBF
dipulau jawa dan luar pulau jawa seperti Bali, Sumatra, Makasar dan
Menado. Proses distribusinya berdasarkan : stok atau persediaan barang,
saluran distribusi, dan banyaknya distributor.
3. Price (harga)
Produk yang dihasilkan mempunyai harga yang ekonomis dengan
kualitas barang yang setara dengan harga OGB (obat generik berlogo).
Penentuan price berdasarkan : tingkat harga, syarat kredit, potongan
harga atau bonus.
4. Promotion
Page 5
Produk yang dihasilkan dipromosikan oleh sales representatif
(salesman dan spreader) melalui : iklan, penjualan tatap muka dan
publisitas.
II.2.4 QA (Quality Assurance)
Quality Assurance dalah suatu konsep yang luas yang mencakup
semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi
mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen.
Komponen yang menunjang untuk mencapai mutu obat yang bagus
(divisi control) meliputi :
- Quality Assurance (QA) jaminan mutu
- Quality Control (QC) pengawasan mutu
- Quality Inspection (QI) pemeriksaan mutu
GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk
- Menyakinkan bahwa produk yang dibuat konstan memiliki pensyaratan
kualitas yang dikehendaki.
- Menjaga standar semua ospek, cara uji dan mengaudit kualitas,
hubungan kualitas terhadap keinginan pelanggan, dan menyampaikan
kriteria kemasan kepada penjual bahan pengemas.
QA juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab
terhadap aspek dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan
melakukan audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yangb
digunakan di semua unit.
II.2.5 Plant Manager (Manager)
Page 6
II.2.5.1 Purchasing (Assistant Manager)
Departemen Purchasing mengeluarkan perintah produksi berupa
Bulk Production Order (BPO) untuk bahan baku ke bagian administrasi
produksi dan Packaging Order (PO) untuk bahan kemasan ke bagian
packaging yang disertai dengan Material Requistion (MR) dan diperiksa
kelengkapannya oleh Supervisor Dispensing. Bahan-bahan yang sesuai
yang tercantum dalam BPO dikeluarkan dari gudang dan dimasukkan ke
dalam passthrough yang merupakan penghubung antara gudang bahan
awal dengan ruang timbangan produksi. Setelah ditimbang, sejumlah
tertentu bahan awal disimpan di ruang staging. Secara umum, tugas
departemen ini adalah:
Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku obat, bahan
pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.
Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli
Dokumentasi surat pembelian barang
II.2.5.2 PPIC (Manager)
Bagian ini berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi,
pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll
yang berfungsi dalam penyedian obat.
a. Tujuan Pokok PPIC
Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang
masuk ke proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses
Page 7
(WIP), barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang
diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien.
b. Fungsi Pokok PPIC
1. Fungsi Perencanaan
Menentukan Sasaran Dan Langkah-Langkah Untuk Mencapai
Sasaran.
2. Fungsi Pengendalian
Alat Manajemen Untuk Memastikan Bahwa Pelaksaan Telah Sesuai
Dengan Rencana.
c. Pembagian PPIC
- Perencanaan Produksi
- Perencanaan Pengadaan Material
Adalah sistem Pemantauan dan Pengendalian Inventory sehingga
bisa dipertahankan stok mimimal yang ideal dan tetap terjamin
pemenuhan kebutuhan produk di pasaran.
Tujuannya adalah u/ mengendalikan semua inventory yang terkait
langsung dengan proses produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk
jadi) agar produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien.
d. Tugas PPIC
1. Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman
pada rencana sales dari marketing.
2. Membuat rencana pengadaan bahan baku dan bahan pembantu
berdasarkan rencana dan kondisi stock dengan menghitung
Page 8
kebutuhan material produksi menurut standar stock yang ideal (ada
batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia).
3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan
dapat berjalan dengan lancer.
4. Menghitung standar tenaga kerja setiap tahun berdasarkan data
lapangan.
5. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi setiap
tahun.
6. Sebagai juru bicara perusahaan dalam hal kerja sama dengan
perusahaan.
e. Fungsi PPIC
- Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturinMenginte
- Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi,
marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan
baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen.
f. Keterkaitan elemen-elemen dengan PPIC
a. Bagian Pemasaran
1. Rencana Sales
2. Informasi Order : jenis, jumlah, waktu, lokal, ekspor,toll
manufacturing.
b. Bagian Produksi
1. Kapasitas produksi
2. Jumlah dan standar tenaga kerja
Page 9
3. Standar yield
4. Waktu proses
5. Perawatan mesin-mesin produksi
c. Bagian Pengadaan
1. Kualitas bahan dari supplier
2. Ketersediaan bahan / kontinuitas
3. Ketepatan waktu kedatangan
4. Harga bahan dan pesanan minuman
d. Bagian pengiriman
1. Pemilihan sarana transportasi
2. Penentuan kemasan akhir
3. Ketepatan waktu
4. Jaminan kuantitas dan kualitas
e. Bagian pengawasan mutu
1. Data-data kualitas dan standar kualitas
2. Untuk pemeriksaan (bahan awal, proses, produk jadi)
f. Bagian Personalia
1. Tersedianya SDM yang memadai baik kualitas / kuantitas
2. Pendidikan dan pelatihan bagi karyawan
3. Kesejahteraan dan ketenagakerjaan
g. Bagian keuangan
1. Standar cost
2. Ketersediaan dana
Page 10
g. Mekanisme Kerja PPIC
Sistem Perencanaan
1. Perencanaan Produksi (job order, contoh produk)
Dibuat dalam skala tahunan, kuartal, bulanan berdasarkan
estimasi sales bagian marketing dan evaluasi data-data
delivery atau adanya job order
2. Perencanaan kebutuhan awal
a. Berpedoman pada rencana induk produksi
b. Berdasarkan komposisi produk ; jenis bahan (bahan baku,
pembantu pengemas) jumlah bahan (kg, liter, meter, biji)
waktu pengadaan dan pemakaian, pemnbelian minimal
yang dipersyaratkan.
c. Berdasarkan sumber bahan: local, impor, nilai atau jumlah
stock minimum, kebutuhan total bahan yang digunakan
jadwal pemasaran, penerimaan, pemakaian
(diperhitungkan dengan batasan waktu sesuai fakta dan
data pengalaman
d. Berdasarkan standar ratio stock
Agar stock minimal tidak terlalu besar atau terlalu kecil
perlu ditentukan skala indeks sebagai dasar untuk
memudahkan control.
Page 11
Sistem Pengontrolan (Tipe pengontrolan)
a. Ketat : untuk barang-barang yang harganya mahal, cek
pemakaian barang, jumlah reject maupun vield
b. Normal : Untuk barang-barang yang harganya tidak terlalu
mahal dilakukan secara normal dan umum
c. Periodik : Untuk barang yang harganya murah dilakukan secara
periodic dengan mencocokan stock dengan kondisi nyata.
Sistem pengendalian
a. Mempelajari order dari bagian marketing dan mempersiapkan
kebutuhan produksi
b. Mengumpulkan data dan analisa kegiatan produksi, hasil
produksi, kapasitas dan perkiraan inventory
c. Mengorganisasikan fakta-akta untuk menyusun rencana
tentang; estimasi penjualan untuk kebutuhan material, prosedur
perencanaan danpengendalian persediaan, mengembangkan
standar yield dan tenaga kerja.
d. Merencanakan rencana pengendalian
e. Melakukan modifikasi perencanaan.
Sistem Pengadministrasian
Dilakukan secara komputerisasi dengan system online
a. Secara perseorangan
Untuk keperluan di work shop masing-masing missal hasil
untuk memasukkan data, menghitung kebutuhan material,
Page 12
menghitung hasil proses, mengevaluasi hasil proses
mengelolah data, menganalisa dsb.
b. Secara gabunganleh semua pihak yang tergabung dalam
program gabungan.
Entry data di work shop masing-masing, hasil proses digabung
secara otomatis oleh computer pusat data sehingga tampilan
data bias dilihat atau dikontrol
II.2.5.3 Teknik dan Pemeliharaan (Manager)
- Bangunan dan Lingkungan (Assistant Manager)
- Listrik dan Instalasi Energi(Assistant Manager)
- Mekanik Mesin (Assistant Manager)
II.2.5.4 Research and Development
Pada saat ini Industri Farmasi Indonesia masih digolongkan
sebagai industri yang hanya mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan
sebagian Bahan Baku.
II.2.5.4.1 Aktivitas Pokok R & D:
a. Drug Discovery terdiri dari drug information dan drug marketing
b. Drug Development terdiri dari Preclinical, Clinical and NCE
Registration
c. Bulk manufacturing
d. Drug Reformulation & Drug Delivery System
e. Production
f. Marketing
Page 13
II.2.5.4.2 Tugas & tanggung jawab :
a. Merencanakan dan mengembangkan produk baru (original,
Licensed, copy drug/me too product)
b. Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula
untuk meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan
c. Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta
produk ruahan dan obat jadi
d. Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat) à akan dibahas
dalam topik terpisah
e. Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)
II.2.5.4.3 Kegiatan R&D
1. Pencarian obat baru dan pengembangan bentuk sediaanbaru dari
produk yang ada (produk yang diperbarui) dan penyempurnaan
formula sediaan yang sudah ada.
2. Industri perlu meningkatkan R&D untuk meningkatkan pendapatan
dan menjaga kelangsungan hidup perusahaan.
3. Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal ini dapat
dicapai jika laba kotor selalu meningkat.
4. Peningkatan laba dicapai dengan antara lain melalui :
- Kenaikan harga/kenaikan unit.
- Kenaikan pangsa pasar dalam unit.
- Bertambahnya obat baru
- Dimatikan obat tua yang sudah tidak memberikan keuntungan
Page 14
II.2.5.4.4 Perbedaan Research & Development
a. Research :
- Pencarian senyawa kimia baru
- Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug Delivery System)
- Obat untuk Pengobatan Diri, dan lain-lain.
b. Development :
- Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati
maksimal), lebih stabil.
- Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi
dan mantap.
- Harga terjangkau, dan lain-lain
II.2.5.4.5 Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan
1) Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi
perusahaan dalam pemasaran.
2) Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer teknologi
3) Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan.
4) Memikirkan kemungkinan “business” baru.
II.2.5.4.6 Konstribusi R & D
a. Mengembangkan Proses Produksi.
b. Menyusun Prosedur Analisis dan Pengawasan.
c. Menyusun Rencana Pengawasan.
d. Menyiapkan Data teknis.
e. Melakukan Analisa Kerusakan dan Kegagalan
Page 15
Manager QC
Supervisor BahanBaku dan LabKimiaSupervisor IPC dan Quality Audit
Asisten manager
Supervisor Bahan Kemasan dan Pemeriksaaan Mikrobiologi
Inspektor
InspektorAnalis
Administrator
II.2.5.5 Produksi (Manager)
1. Production Supervisor (Assistant Manager)
2. Packaging Supervisor (Assistant Manager)
II.2.5.6 QC (Quality Control) (Manager)
Pengawasan mutu adalah semua pengawasan yang dilakukan
selama pembuatan dan dirancang untuk menjamin agar produk obat yang
dihasilak senantiasa memenuhi spesifikasi, identifikasi, kekuatan,
kemurnian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan. Pengawasan mutu
merupakan bagian yang paling penting dari Cara Pembiatan Obat yang
baik (CPOB) agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang
sesuai dengan tujuan penggunaannya.
Pengawasan mutu obat harus dilaksanakan melalui sistem
pengawasan yang terencana dan terpadu. Semua unsur yang terlibat
dalam pembuatan obat, baik personalia maupun kelengkapan sarana
Page 16
industri farmasi harus dapat menunjang maksud pembuatan obat ini dan
mendukung sepenuhnya persyaratan yang diinginkan sehingga obat yang
dihasilkan senantiasa memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.
Departemen ini dipimpin oleh seorang apoteker yang
bertanggungjawab atas mutu barang yang meliputi tahap awal hingga
produk jadi siap dipasarkan. Departemen ini membawahi tiap bagian,
yaitu:
II.5.6.1 Laboratorium
A. Bagian Laboratorium Kimia Fisika dan Bahan Baku, yang bertugas :
1. Menganalisa bahan baku, produk ruahan, produk antara dan produk
jadi yang meliputi kelarutan, identifikasi, kadar air, pH, Bj, indeks bias,
viskositas dan kadar zat aktif.
2. Menganalisa bahan secara fisika–kimia, meliputi kadar zat aktif, kadar
air, indeks bias, identifikasi, kemurnian, dan lain-lain.
3. Merelease bahan baku, produk jadi dan bahan kemasan.
4. Menganalisa limbah (inlet dan outlet), meliputi COD, pH, padatan
terlarut, KMnO4.
5. Mengadakan pemeriksaaan sampel In Process Control yang
memerlukan analisa fisika-kimia.
B. Bagian Laboratorium Mikrobiologi/Kemasan, yang bertugas :
1. Memeriksa bahan baku, produk jadi, bahan kemasan yang
mempunyai spesifikasi secara mikrobiologi.
2. Pengujian potensi antibiotika.
Page 17
3. Pemeriksaaan kualitas air, khususnya terhadap E. coli,
Staphylococcus aureus, dan P. aeruginosa yang merupakan indikator
kebersihan air.
4. Pemeriksaan produk steril secara mikrobiologi.
5. Pemeriksaan cemaran β-Laktam dalam pengemasan bahan baku dan
ruang produksi non β-Laktam.
6. Memonitoring cemaran mikroba pada bahan baku, obat jadi dan ruang
proses produksi.
C. Bagian In Process Control yang bertugas pada semua tahap dalam
proses produksi dan pengemasan. Bagian/Departemen Pengawasan
Mutu (QC) di industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan,
bahwa:
1. Bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi identitas,
kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanan, yang telah ditetapkan.
2. Tahapan produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur
yang telah ditetapkan dan telah divalidasi sebelumnya, antara lain
melalui evaluasi dokumentasi produksi terdahulu.
3. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium
terhadap suatu bets obat telah dilaksanakan dan bets tersebut
memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum didistribusikan.
4. Suatu bets obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu
peredaran yang telah ditetapkan. Sesuai dengan ketentuan dalam
Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), maka
Page 18
Departemen/Bagian Pengawasan Mutu memiliki kewenangan khusus
untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas
mutu bahan baku atau produk obat maupun hal lain yang
mempengaruhi hal lain yang mempengaruhi mutu.
II.5.6.2 Pemeriksaan Mikrobiologi
Non pharmaceutical Control (mikrobiologi dan lingkungan)
1. Bahan baku dan produk jadi
2. Total Aerobic Microbial Account(TAMC)
3. Metode: pour plate, hasil colony forming unit(cfu/g atau cfu/ml)
4. Identifikasi keberadaan mikroba tertentu seperti E. coli, E.albicans,
Salmonela, S. aureus, P. Aeruginosa
5. Potensi antibiotic: difusi cawan petri
6. Uji sterilitasi (untuk produk steril)
7. Pemerikasaan Air
8. pH, konduktivitas, kandungan mikroba, air, kandungan logam
9. Pemeriksaan khusus
10. Ruang produksi
11. Jumlah udara mikroba: dengan slit to agar(R. steril), dengan settling
plate (R. produksi non steril)
12. Jumlah mikroba permukaan: Swab test
13. Partikel udara: automatic particle counting
14. Relative humadity
15. Temperatur
Page 19
16. Riset
II.5.6.3 In Process Control (IPC)
Pengawasan selama berlangsungnya proses produksi bertujuan
untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi
spesifikasi. Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan
mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang
dihasilkan langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan.
Pengawasan dalam proses pengolahan yang dilaksanakan oleh
bagian Produksi dilakukan guna menjamin bahwa mesin dan peralatan
produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sedangkan pengawasan dalam
proses produksi yang dilaksanakan oleh bagian Pengawasan mutu
meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah
memenuhi spesifikasi yang yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan
pada proses berikutnya. Bagian Pengawasan Mutu menentukan apakah
tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan berdasarkan
hasil pengujian yang dilakukan.
Pengawasan Selama Proses Pengemasan
Pengawasan selama proses pengemasan meliputi antara lai,
pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan, yang mencakup antara lain:
1. Pemeriksaan kebersihan penggunaan mesin dan peralatan
2. Tidak terdapat label lain, termasuk yang dicetak, di-stensil ataupun
yang diketik
Page 20
3. Keberadaan bahan, produk dan/atau batch yang lain
4. Status kelulusan dari produk yang akan dikemas
5. Kesiapan mesin dan peralatan pada jalur pengemasan
6. Identitas produk pada jalur pengemasan, meliputi: nama produk
II.2.5.7 Warehose (Assistant Manager)
Gudang merupakan sarana pendukung kegiatan produksi dan
operasi industri farmasi yang berfungsi untuk menyimpan bahan baku,
bahan kemas dan obat jadi yang belum didistribusikan. Selain untuk
penyimpanan gudang juga berfungsi untuk melindungi bahan (baku,
pengemas, dan obat jadi) dari pengaruh luar dan binatang pengerat,
serangga, dan melindungi obat dari kerusakan. Agar dapat menjalankan
fungsi tersebut maka harus dilakukan pengelolaan pergudangan secara
benar atau yang sering disebut dengan Manajemen Pergudangan.
Manajemen Pergudangan memiliki cakupan antara lain: (1)
mengatur orang/petugas (SDM), (2) mengatur penerimaan barang, (3)
mengatur penataan/penyimpanan barang, dan (4) mengatur pelayanan
akan permintaan barang. Adapun sasaran pengelolaan gudang
(manajemen pergudangan) adalah:
1. Fasilitas
Penyediaan serta pengaturan yang baik terhadap fasilitas/
perlengkapan/ peralatan yang dibutuhkan dalam gudang
Pemakaian ruang seefektif mungkin
Page 21
Memungkinkan pemeliharaan yang baik dan mudah untuk semua
fasilitas gudang
Fleksibilitas terhadap perubahan
2. Tenaga Kerja
Penggunaan tenaga kerja seefektif mungkin
Mengurangi resiko kecelakaan kerja
Memungkinkan pengawasan yang baik
3. Barang
Menghindari kerusakan barang ataupun yang mempengaruhi
kualitasnya
Menghindari terjadinya kehilangan barang
Mengatur letak agar hemat tempat/ruang
Pengaturan aliran keluar – masuknya barang
a. Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)
Agar dapat menjalankan fungsinya dengan benar, maka gudang
harus memenuhi persyaratan-persyaratan yang telah ditentukan dalam
Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Terkini. Syarat-syarat tersebut
di antaranya :
1. Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja
bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara
penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk.
Page 22
2. Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan
dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih
dan teratur.
3. Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yang mudah
terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut –
pelarut organik).
4. Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status
“karantina” dan “Ditolak”.
5. Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room)
dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area).
6. Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First
Out) atau FEFO (First Expired First Out).
b. Kapasitas Gudang
Salah satu hal yang sangat mempengaruhi berfungsi tidaknya
suatu gudang adalah kapasitas dari gudang itu sendiri. Dalam
menentukan kapasitas gudang, maka keadaan yang harus
dipertimbangkan adalah keadaan maksimum. Gudang mencapai keadaan
maksimum pada saat sediaan pengaman belum dipakai, terjadi
keterlambatan pemakaian bahan, sedangkan pesanan datang lebih cepat.
Untuk dapat menghitung besarnya kapasitas gudang yang harus
dipenuhi, maka diperlukan data tentang : (1) jumlah pesanan (order
quantity) dalam suatu periode tertentu yang dilakukan, (2) besarnya
Page 23
sediaan pengaman yang ditentukan, (3) variasi lead time, dan (4) fluktuasi
pemakaian.
c. Gudang Bahan Baku
Digunakan untuk menyimpan bahan baku:
- Ruang penerimaan bahan baku digunakan untuk menerima dan
memeriksa kesesuaian bahan baku yang datang dari supplier
dengan faktur yang diterima.
- Ruang penyimpanan bahan baku terbagi dalam empat ruang yaitu:
a). Ruang penyimpanan prekusor, digunakan untuk menyimpan
bahan yang tertentu yang dipakai sebagai prekusor misalnya efedrin,
dan pseudoefedrin; b). Ruang sejuk (Coll Room) bersuhu 15 – 20° C
digunakan untuk menyimpan barang - barang seperti antibiotik,
vitamin, flavour, zat pewarna dan barang – barang yang tidak tahan
pada suhu kamar; c). Ruang suhu kamar (Temperatur Room) 15 -
30° C, digunakan untuk menyimpan barang –barang yang tidak
memerlukan kondisi penyimpanan khusus misalnya gula castor; d).
Ruang administrasi, untuk menyimpan faktur dan dokumentasi yang
berhubungan dengan bahan baku.
d. Gudang Bahan Pengemas
Terdiri dari dua ruangan: a). Ruang sejuk (Cool Room) untuk bahan
pengemas yang tidsak tahan panas misalnya cangkang, kapsul,
aluminium foil, dan sebagainya; b). Ruang suhu kamar 25 - 35° C untuk
Page 24
bahan pengemas yang tidak memerlukan suhu tertentu dalam
penyimpanan, etiket, kotak obat dan lain – lain.
e. Gudang Produk
a) Ruangan bersuhu kamar 26 - 30° C, untuk menyimpan obat jadi
yang tidak memerlukan penyimpanan khusus seperti tablet dan
kapsul.
b) Ruangan sejuk 14 - 16° C, untuk produk yang tidak tahan pada suhu
kamar seperi suppositoria.
II.3 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)
CPOB merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai
prosedur atau langkah-langkah yang dilakukan dalam suatu industri
farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi dengan
menerapkan “Good Manufacturing Practices ” dalam seluruh aspek dan
rangkaian kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa
memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan
penggunaannya.
CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten
memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan
penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan
pengendalian mutu (BPOM, 2006).
Aspek dalam CPOB 2006 meliputi :
Page 25
1. Manajemen Mutu
Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai
dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum
dalam izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang
membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak
efektif. Manajemen mutu bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini
melalui suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan
komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan,
para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara
konsisten dan dapat diandalkan diperlukan manajemen mutu yang
didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar (BPOM, 2006).
Kebijakan mutu hendaklah disosialisasikan kepada semua
karyawan dengan cara yang efektif, tidak cukup dengan cara membagikan
fotokopinya dan/atau menempelkan pada dinding. Untuk melaksanakan
Kebijakan Mutu dibutuhkan 2 unsur dasar yaitu :
1. Sistem mutu yang mengatur struktur organisasi, tanggung jawab dan
kewajiban semua sumber daya yang diperlukan, semua prosedur
yang mengatur proses yang ada.
2. Tindakan sistematis untuk melaksanakan system mutu, yang disebut
dengan pemastian mutu atau Quality Assurance (QA) (BPOM 2009).
2. Personalia
Suatu industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil
yang sehat, terkualifikasi dan dalam jumlah yang memadai agar proses
Page 26
produksi dapat berjalan dengan baik. Semua personil harus memahami
prinsip CPOB agar produk yang dihasilkan bermutu (BPOM 2009).
Kesehatan personil hendaklah dilakukan pada saat perekrutan,
sehingga dapat dipastikan bahwa semua calon karyawan (mulai dari
petugas kebersihan, pemasangan dan perawatan peralatan, personil
produksi dan pengawasan hingga personil tingkat manajerial) memiliki
kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak
pada mutu produk yang dibuat. Disamping itu hendaklah dibuat dan
dilaksanakan program pemeriksaan kesehatan berkala yang mencakup
pemeriksaan jenis-jenis penyakit yang dapat berdampak pada mutu dan
kemurnian produk akhir. Untuk masing-masing karyawan hendaklah ada
catatan tentang kesehatan mental dan fisiknya (BPOM 2009).
Dalam kualifikasi dan pengalaman personil yang diperlukan untuk
tiap posisi hendaklah ditetapkan secara tertulis yang disimpan oleh bagian
SDM, tapi juga dapat ditampilkan pada Uraian Tugas masing-masing
(BPOM 2009).
Jumlah personil yang memadai sangat mempengaruhi proses
produksi. Kekurangan jumlah personil cenderung mempengaruhi kualitas
obat, karena tugas akan dilakukan secara tergesa-gesa dengan segala
akibatnya. Disamping itu, kekurangan jumlah karyawan biasanya
mengakibatkan kerja lembur sering dilakukan yang dapat menimbulkan
kelelahan fisik dan mental baik bagi operator ataupun supervisor atau
Page 27
malahan bagi personil pada tingkat lebih atas yang melakukan evaluasi
dan/atau mengambil keputusan (BPOM 2009).
Kategori personil kunci bergantung pada kebijakan perusahaan/
industri apakah terbatas hanya pada Kepala Bagian Produksi, Kepala
Bagian Pengawasan Mutu dan Kepala Bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu). Industri dapat menentukan posisi lain yang lebih tinggi,
sama atau lebih rendah dicakup dalam kategori personil kunci. Yang
harus dipertahankan adalah semua Kepala Bagian Produksi dan Kepala
Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)/Kepala Bagian pengawasan
Mutu harus independen satu terhadap yang lain (BPOM 2009).
3. Bangunan dan Fasilitas
Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki
desain, konstruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta
perawatan yang dilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan
operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat
sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinya resiko kekeliruan,
pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkan pembersihan,
sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran
silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat
menurunkan mutu obat. Rancang bangunan hendaklah dibuat sehingga
untuk kegiatan yang berhubungan langsung dengan daerah luar
sarananya dikelompokkan. Rancangan diatas perlu ditekankan agar tidak
Page 28
berdampak negatif terhadap kegiatan produksi yang dilakukan di area
dengan kelas kebersihan lebih tinggi (BPOM 2009).
Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan
konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus
kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari
ketidakteraturan.
4. Peralatan
Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan
konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan
dikualifikasi dengan tepat agar mutu obat terjamin sesuai desain serta
seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta
perawatan (BPOM, 2006).
5. Sanitasi dan Hygiene
Tingkat sanitasi dan hygiene yang tinggi hendaklah diterapkan
pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup meliputi personalia,
bangunan, peralatan, dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya,
dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk.
Sumber pencemaran hendaklah dihilangkan melalui suatu program
sanitasi dan hygiene yang menyeluruh serta terpadu. Sanitasi dan
hygiene yang diatur dalam pedoman CPOB 2006 adalah terhadap
personalia, bangunan, dan peralatan. Prosedur sanitasi dan hygiene
Page 29
hendaklah divalidasi serta dievaluasi secara berkala untuk memastikan
efektivitas prosedur dan selalu memenuhi persyaratan.
6. Produksi
Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang
telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang senantiasa dapat
menjamin produk obat jadi dan memenuhi ketentuan izin pembuatan serta
izin edar (registrasi) sesuai dengan spesifikasinya (BPOM, 2006). Selain
itu, produksi baiknya dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.
Mutu suatu obat tidak hanya ditentukan oleh hasil analisa terhadap produk
akhir, melainkan juga oleh mutu yang dibangun selama tahapan proses
produksi sejak pemilihan bahan awal, penimbangan, proses produksi,
personalia, bangunan, peralatan, kebersihan dan hygiene sampai dengan
pengemasan.
Prinsip utama produksi adalah :
a) Adanya keseragaman atau homogenitas dari bets ke bets.
b) Proses produksi dan pengemasan senantiasa menghasilkan produk
yang seidentik mungkin (dalam batas syarat mutu) baik bagi bets yang
sudah diproduksi maupun yang akan diproduksi.
Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam produksi antara lain:
a. Pengadaan Bahan Awal
Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah
disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan,
pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan
Page 30
hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal
penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa (BPOM, 2006).
b) Pencegahan Pencemaran Silang
Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi
terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Resiko pencemaran
silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, uap, percikan atau
organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang
tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat resiko
pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang
tercemar.
c) Penimbangan dan Penyerahan
Penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,
produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus
produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap. Hanya bahan awal,
bahan pengemas,produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan
oleh pengawasan mutu dan masih belum daluarsa yang boleh diserahkan
(BPOM, 2006).
d) Pengembalian
Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke
gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar
(BPOM, 2006).
e) Pengolahan
Page 31
Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah
diperiksa sebelum dipakai. Semua peralatan yang dipakai dalam
pengolahan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan
hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. Semua
kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikusi prosedur yang
tertulis. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan. Semua produk antara
hendaklah diberi label yang benar dan dikarantina sampai diluluskan oleh
bagian pengawasan mutu (BPOM, 2006).
f) Kegiatan Pengemasan
Kegiatan pengemasan berfungsi mengemas produk ruahan
menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah
pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu
produk akhir yang dikemas. Semua kegiatan pengemasan hendaklah
dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan
bahan pengemas yang tercantum dalam prosedur pengemasan induk.
Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan
pengemasan bets.
g) Pengawasan Selama Proses
Pengawasan selama proses hendaklah mencakup :
- Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk diperiksa
pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan.
- Kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan dengan selang
waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan
Page 32
spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang
ditetapkan dalam prosedur pengemasan induk.
h) Karantina Produk Jadi
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian
sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum
diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat
hendaklah dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan
pengolahan bets memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.
7. Pengawasan Mutu
Pengawasan mutu merupakan bagian yang essensial dari CPOB
untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai
mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan
komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap
merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal
pembuatan sampai kepada distribusi obat jadi. Pengawasan mutu tidak
terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua
keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan
pengawasan mutu dari produksi dianggap hal yang fundamental agar
pengawasan mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan
(BPOM, 2006).
Pengawasan mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitik
yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan sampel,
pemeriksaan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan
Page 33
produk jadi. Kegiatan ini mencakup juga uji stabilitas, program
pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi,
penanganan sampel pertinggal, menyusun dan memperbaharui spesifikasi
bahan, produk serta metode pengujiannya (BPOM, 2006).
Area laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area
produksi. Selain itu bagi suatu laboratorium untuk pengawasan selama
proses mungkin lebih memudahkan apabila letaknya di daerah tempat
pembuatan atau pengemasan dimana dilakukan pengujian fisik seperti
penimbangan dan uji monitoring lainnya secara periodik.
Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian
pengawasan mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan
telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk
disetujui sebelum didistribusikan. Personil pengawasan mutu hendaklah
memiliki akses ke area produksi untuk pengambilan sampel dan
penyelidikan yang diperlukan.
8. Inspeksi diri dan Audit Mutu
Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua
aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi
ketentuan CPOB (BPOM, 2006).
Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen oleh orang
yang kompeten yaitu terkualifikasi dan mempunyai pengalaman yang
memadai dalam melakukan inspeksi diri. Inspeksi diri dapat dilakukan
sendiri oleh pihak perusahaan dengan membentuk suatu tim atau oleh
Page 34
konsultan yang independen dari luar perusahaan. Inspeksi diri hendaklah
mencakup semua bagian yaitu pemastian mutu, produksi, pengaweasan
mutu, teknik dan gudang (termasuk gudang obat jadi, Bahan baku, dan
bahan pengemas) (BPOM, 2009). Inspeksi diri dapat dilakukan oleh tiap
bagian sesuai dengan kebutuhan pabrik namun inspeksi diri yang
dilakukan secara menyeluruh hendaklah dilaksanakan minimal satu kali
dalam setahun. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dalam prosedur
tetap inspeksi diri (BPOM, 2009).
9. Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan Produk dan Produk
Kembalian
Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan
kemungkinan terjadinya kerusakan obat dapat bersumber dari dalam
maupun dari luar industri, dan memerlukan penanganan dan pengkajian
secara teliti (BPOM, 2009). Keluhan/informasi yang bersumber dari dalam
industri antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu,
bagian gudang dan bagian pemasaran, sementara dari luar industri antara
lain dapat berasal dari pasien, dokter, paramedis, klinik, rumah sakit,
apotek, distributor, dll (BPOM, 2009).
Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu
atau beberapa bets atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai
distribusi. Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan produk yang
tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan adanya
Page 35
efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan
(BPOM, 2009).
Produk kembalian adalah obat jadi yang telah keluar dari industri
dan beredar yang kemudian dikembalikan ke industri karena adanya
keluhan, mengenai kerusakan, kadaluarsa, atau alasan lain misalnya
mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan
keraguan akan keamanan, identitas, mutu serta kesalahan administratif
yang menyangkut jumlah dan jenis (BPOM, 2009).
10. Dokumentasi
Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem
informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang
sangat penting dari pemastian mutu (BPOM, 2006).
Sistem dokumentasi yang dirancang/digunakan hendaklah
mengutamakan tujuannya, yaitu menentukan, memantau dan mencatat
seluruh aspek produksi serta pengendalian dan pengawasan mutu
(BPOM, 2009). Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa
tiap personil menerima uraian tugas secara jelas dan rinci sehingga
memperkecil resiko terjadinya kekeliruan yang biasanya timbul karena
hanya mengandalkan komunikasi lisan (BPOM, 2006).
11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak
Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara
benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman
yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak
Page 36
memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi kontrak dengan penerima
kontrak harus dibuat secara jelas untuk menentukan tanggung jawab dan
kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas
prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi
tanggung jawab penuh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu).
12. Kualifikasi dan Validasi
Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai
bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau
mekanisme yang digunakan dalam produksi maupun pengawasan mutu
akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan (CPOB, 2006).
CPOB mengisyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi
validasi yang diperlukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis
dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas,
peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah
divalidasi.
Pendekatan dengan kajian resiko hendaklah digunakan untuk
menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Seluruh kegiatan
validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi
hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana
Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan
dokumen yang singkat, tepat dan jelas. RIV hendaklah mencakup
sekurang-kurangnya adalah kebijakan validasi, struktur organisasi
kegiatan validasi, ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang akan
Page 37
divalidasi, format dokumen, format protokol, laporan validasi, perencanaan
dan jadwal pelaksanaan, pengendalian perubahan, serta acuan dokumen
yang digunakan.
A. PERSYARATAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK DAN
BENAR (CPOB) TERKINI
1) BANGUNAN
Produk steril diolah diruang produksi yang dirancang bangun dan
dikontruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah
masing-masing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan
awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan
sterilisasi hendaklah terpisah.
a. Ruangan
Pembuatan produk steril memerlukan 3 kualitas ruangan yang
berbeda, yaitu :
1. Ruang ganti pakaian. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh
dibawa kedaerah bersih. Karyawan yang masuk keruang ganti
harus sudah memakai pakaian pelindung kerja standar.
2. Ruang bersih, yaitu ruang persiapan komponen dan pembuatan
larutan serta ruang untuk produk yang akan disterilisasi akhir.
3. Ruang steril, digunakan untuk kegiatan steril, Petugas yang akan
masuk keruangan ini harus melalui ruang penyangga udara atau
dibawah aliran udara laminer.
Page 38
Daerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah
produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan
harus bebas debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan
tersebut harus diperiksa (di-verifikasi) pada saat pemasangan serta
dilakukan pemeriksaan secara berkala.
Daerah Produksi untuk pembuatan sediaan steril secara CPOB
terkini (cGMP) yaitu :
1. Kelas A : Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misalnya zona
pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan
secara aseptik. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit
aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara
laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata
berkisar 036 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam
ruang bersih terbuka. Sistem LAF harus memberikan kecepatan udara
yang homogen sekitar 0,45 m/detik 20 % (nilai rujukan) pada posisi
kerja. Aliran udara satu arah dengan kecepatan aliran udara 0,36 -
0,54 m/detik, suhu pada ruangan kelas A yaitu 16-25°C dengan
kelembaban nisbi 45-55%.
2. Kelas B : Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini
adalah lingkungan latar belakang untuk zona kelas A. Aliran udara
turbulen dengan pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 16-
25°C dengan kelembaban nisbi 45-55%.
Page 39
3. Kelas C : Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril
dengan tingkat risiko lebih rendah. Pembuatan larutan bila ada risiko
diluar kebiasaan, Pengisian produk yang akan mengalami sterilisasi
akhir, Pembuatan larutan yang akan disaring kemudian pengisian
secara aseptis dilakukan di kelas A dengan latar belakang kelas B.
Pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 16-25°C dengan
kelembaban nisbi 45-55%.
4. Kelas D : Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir. Suhu
ruangan 20-27°C dengan kelembaban nisbi 40-60%.
Berikut ini adalah tabel Jumlah partikulat di udara untuk masing-
masing daerah di atas :
Kelas
Non-operasional Operasional
Jumlah maksimum partikel /m3 yang diperbolehkan
untuk kelas setara atau lebih tinggi dari
0,5 µm 5µm 0,5 µm 5µm
A 3500 1 3500 1
B 3500 1 350.000 2000
C 350.000 2000 3.500.000 20.000
D 3.500.000 20.000Tidak
ditetapkan
Tidak
ditetapkan
Page 40
Persyaratan standar lingkungan produksi menurut CPOB terkini (2006) untuk pembuatan produk steril
Persyaratan bahan bangunan:
Permukaan Dalam Jenis Bangunan Keterangan Sesuai Untuk
1. Lantai - Epoksi atau poliuretan
- (ubin) teraso permukaan
licin dan tidak berpori
dengan celah yang ditutup
resin sintetis
- Monolitik, permukaan tidak
berpori dan tidak licin
- Menahan pertumbuhan
bakteri
- Mudah tergores
- Sukar diperbaiki dan
dimodifikasi
- Ketahanan terhadap
bahan kimia terbatas
- Mudah ternoda
- Ruang produksi
khusus daerah steril
- Khusus daerah steril
Page 41
2. Dinding - Bata/blok, beton padat yang
permukaannya diplester
halus & dibuat kedap air
dengan lapisan cat dari
bahan akrilik/ enamel
polimer tinggi, poliuretan
atau epoksi
atau
- Panel logam yg
digalvanisasi, lembaran
aluminium / baja tahan
karat.
- Mudah retak bila
pengerjaannya kurang
baik
- Menimbulkan debu bila
dibongkar untuk perbaikan
atau renovasi
- Tidak melepaskan partikel
- Umumnya tidak
memerlukan perawatan
- Cukup tangguh
- Sukar diperbaiki bila kena
benturan
- Daerah steril
- Daerah produksi
- Daerah steril
Page 42
3. Langit-langit - Beton yang dicat dengan
bahan akrilik, enamel
polimer tinggi atau epoksi
- Rongga pada sambungan
harus ditutup misalnya
dengan bahan karet
silicon yang fleksibel
- Sukar memodifikasi
saluran listrik & saluran
udara
- Dirancang utk menahan
beban berat
- Ruangan diatasnya dapat
digunakan untuk
penempatan saluran
udara & layanan lain
- Daerah steril, daerah
pengolahan lahan
dan pengisian
aseptic
Page 43
Pelapisan dinding dan langit-langit hanya dilakukan apabila telah
benar-benar kering. Permukaannya hendaklah tanpa sambungan, kedap
air dengan permukaan licin, tidak retak dan tanpa pori-pori. Lapisan
hendaknya tahan sinar ultra lembayung dan bukan merupakan tempat
pertumbuhan bakteri dan jamur serta tahan terhadap gosokan dan tidak
rusak oleh suatu desinfekan. Bahan yang memenuhi persyaratan diatas
adalah epoksi dan poliuretan.
Dinding dan langit-langit dapat juga dibuat dari elemen-elemen baja
tahan karat atau plat baja/aluminium yang telah digalvanisasi dengan
tepat, dapat juga terbuat dari panel-panel terbuat dari damar sintesis yang
mengeras pada suhu panas dengan serat selulosa.
Lantai dapat dibuat dari teraso yang licin dan permukaannya tanpa
pori-pori yang disambung dengan dammar sintesis atau dibuat ditempat.
Sudut-sudut pertemuan lantai dengan dinding dibuat melengkung dengan
radius 20-30 mm.
Persyaratan tambahan lainnya antara lain :
Suhu udara diruang bersih dan ruang steril hendaknya dipelihara
pada 16 - 25°C dan kelembaban relatif pada 45%-55%. Tekanan udara di
dalam ruang pengolahan produk steril harus lebih tinggi dibanding dengan
ruangan sebelahnya yang dibuktikan dengan perbedaan tekanan yang
ditunjukkan oleh alat magnehelic dan dicatat secara teratur.
Jalan masuk dan keluar bagi petugas ke dan dari ruang steril hanya
melalui ruang ganti pakaian kecuali dalam keadaan darurat. Lokasi ruang
Page 44
ganti pakaian hendaklah langsung berhubungan dengan daerah steril
yang akan dilayani. Ruang ganti pakaian hendaklah dilengkapi dengan
ruang penyangga udara yang terletak diantara ruang ganti pakaian dan
ruang steril dan dialiri udara tersaring dengan tekanan positif yang lebih
rendah daripada ruang steril tetapi lebih tinggi daripada ruangan lain yang
berhubungan langsung.
Ruang ganti pakaian hendaknya dilengkapi dengan manometer
atau alat lain yang tepat yang terus menerus menunjuk perbedaan
tekanan udara diruang udara bersangkangkutan dengan ruang
bertetangga.
Ruang ganti pakaian dan ruang penyangga hendaklah dibangun
sedemikian rupa untuk dapat memisahkan penggantian pakaian yang
berbeda tingkat kebersihannya. Untuk itu ruang ganti pakaian hendaknya
terletak sebelum ruang penyangga udara dan terdiri dari ruangan terpisah
yang memisahkan daerah ruangan kerja biasa dan daerah pakaian steril.
Pintu antara ruang steril dengan ruang penyangga hendaklah
dilengkapi dengan suatu system antara lain system penguncian elektro
yang tidak memungkinkan dua pintu dibuka dalam waktu yang sama.
Lampu UV yang efektif (panjang gelombang 253,7 nm) hendaklah
dipasang dalam ruang ganti pakaian steril atau lemari penyimpanan
komponen pakaian steril. Ruang ganti pakaian steril hendaklah dilengkapi
dengan bak pencuci tangan seperti dikamar operasi dan alat pengering
Page 45
tangan otomatis. Untuk kegiatan tertentu hendaklah diperhatikan hal-hal
sebagai berikut:
a. Ruangan pencucian ampul atau vial dan ruangan pencucian tutup karet
Sebelum dicuci vial atau ampul dan tutup karet dikeluarkan dari
pengemasnya. Umumnya bahan pengemas berupa karton dapat
mengeluarkan partikel. Oleh karena itu, pengeluaran vial, ampul dan tutup
karet hendaklah dilakukan diruangan khusus sebelum dibawa kedaerah
bersih. Vial atau ampul dan tutup karet sebaiknya dicuci dibawah unit
aliran udara laminar vertikal.
b. Sterilisasi panas kering dan autoklaf
Ampul atau vial kosong disterilkan disterilisator panas kering dan
tutup karet diautoklaf. Tutup aluminium sebaiknya disterilkan pada dalam
lemari sterilisasi. Autoklaf dan lemari sterilisasi bermutu ganda tembus ke
ruang steril, masing-masing dengan pintu kedua membuka keruangan
steril untuk mengeluarkan ampul, vial, dan tutup karet yang sudah steril.
Daerah tempat mengeluarkan barang yang sudah disterilkan sebaiknya
dilindungi terhadap pencemaran balik dengan memasang modul aliran
udara laminer vertikel diatasnya.
c. Ruang steril (ruangan pengisian aseptis)
Kebersihan lingkungan di tempat pengisian aseptis dan penutupan
dengan tutup karet serta tutup aluminium dijaga dengan memasang modul
aliran udara laminar vertikel diatasnya. Dinding ruangan ini sebaiknya
berkaca tembus pandang untuk memudahkan pelaksanaan pengawasan
Page 46
dari luar ruangan. Pengawasan hendaklah dilakukan dari luar ruangan
untuk mengurangi kemungkinan pencemaran udara diruangan pengisian.
Ruangan steril hendaklah dilengkapi dengan manometer atau alat
lain yang menunjuk adanya perbedaan tekanan udara di dalam terhadap
tekanan udara di ruangan-ruangan lain yang bertetangga langsung
dengan ruangan-ruangan lain.
d. Ruang timbang dan pengolahan bahan baku secara aseptis
Dalam pembuatan dengan cara aseptis penimbangan bahan baku
dan pengolahannya hendaklah dilaksanakan secara aseptis yang dapat
dilaksanakan di bawah modul arus udara laminar.
2) PERALATAN
1. Otoklaf
Suatu otoklaf digunakan untuk sterilisasi cara panas basah dimana
uap air dihasilkan dalam bentuk tekanan uap jenuh
a) Rongga sterilisasi
- Hendaklah diadakan saluran masuk yang cukup agar uap air dapat
didistribusi secara efektif ke dalam rongga
- Rongga hendaknya dapat melakukan pembuangan sendiri dan
cukup besar untuk menyediakan penyaluran yang memadai
- Dibuat sarana yang memungkinkan tempat masuk termokopel ke
dalam rongga untuk pegujian distribusi panas.
b) Pintu
- Hendaklah ada dua pintu yang saling berhadapan
Page 47
- Mekanisme membuka dan menutup hendaklah dikontruksi sehingga
1. Pintu tidak dapat dibuka bila tekanan dalam rongga belum
mencapai 0,15 kg/cm2(bar) atau lebih kecil
2. Kedua pintu tidak dapat dibuka secara bersamaan
3. Uap air tidak dapt mengalir ke rongga kecuali bila pintu-
pintunya tertutup dan terkunci .
4. Sterilisasi hanya dapat dimulai bila kedua pintunya tertutup dan
terkunci.
- Packing seal hendaklah terbuat dari jenis yang tahan terhadap uap
air dan vakum.
- Pintu hendaklah cukup diisolasi untuk mempertahankan suhu
permukaanpintu tidak melebihi 70° C
c) Jaket
- Otoklaf hendaklah diselubungi penuh dilengkapi ventilasi udara
otomatik
- Jaket hendaklah diisi dengan bahan isolasi tahan panas seperti wol
gelas yang dapat lepas.
d) Lori, rak dan penunjang hendaklah dibuat dari baja tahankarat.
Penempatan rak hendaklah cukup jarak terhadap dasar otoklaf agar
kondensar dapat mengalir.
e) Otoklaf hendaklah dilengkapi dengan :
- Penunjuk tekanan/vakum rongga,
- Alat pencatat suhudan tekanan dari saluran pembuangan rongga
Page 48
- Indikator tekanan jaket
- Penunjuk kevakuman untuk pengujiankebocoran
f) Bila otoklaf dijalankan dengan proses pulsa, hendaklah otoklaf
dilengkapi dengan alat pendeteksi udara
g) Otoklaf hendaklah dilengkapi sarana seperti uap air, udara, dan air
bertekanan udarayangmasuk ke dalan rongga untuk mengakhiri
h) Panel pengawas instrumen dan alat pengawas proses sterilisasi
hendaklah dipasang pada sisi non-septik dari otoklaf agar segera dapat
dicapai untuk keperluan perawatan danperbaikan.
i) Mutu uap air sangat penting untuk mencapai keberhasilan kerja otoklaf,
untuk itu diperlukan uap air yang kering dan jenuh (tidak superheated).
Uap air hendaklah bebas cemaran
j) Saluran pembuangan kondensat hendaklah dilengkapi dengan saringan
200 mesh dan disambungkan dengan suatu termometer resistan dan
dengan suhu termokopel dengan pecatat suhu bertitik ganda
k) Pompa vakum hendaklah dihubungkan ke rongga atau saluran
pembuangan rongga
l) Otoklaf dapat digunakan bila seluruh kinerja dan pengujian terhadap
kebocoran sebagaimana dianjurkan oleh pembuat otoklaf bersangkutan
telah dilaksanakan dengan hasil yang memuaskan.
Page 49
2. Oven
Oven sterilisator digunakanuntuk sterilisasi panas kering yang
beroperasi dengan suhu yang jauh lebih tinggi serta waktu yang lebih
lama dibandingkan dengan sterilisasi panas basah.
Oven sterilisator hendaklah dibuat dari metal berlapis gandayang
diisolasi dengan bahan tidak dapat terbakar yang disisipkan di antara
kedua lapis logam dari permukaan bagian dalam. Tebal isolasi hendaklah
sedemikian rupa sehingga dapatmenjaga agar suhu pada permukaan
dinding tidak melebihi 50°C.
Rongga dalam, saluran udara masuk, pintu dan kipas hendaklah
terbuat dari baja tahan karat agar mudah dibersihkan tidak melepaskan
partikel dan tahan terhadap penimbulan karat. Terminal-terminal elemen
panas hendaklah dapat bertahan padasuhu 20° C di atas suhu tertinggi
yang akan dioperasikan.
Udara yang dipanaskan hendaklah disirkualsikan ke seluruh isi
rongga oven sehingga dicapai suhu merata selama siklus operasi
sterilisasi. Oven dapat dilengkapi dengan suatu sistem pendingin yaitu
dengan memasang spiral pendingin pada kotak elemen pemanas.
Oven hendaknya mempunyai dua pintu. Mekanisme membuka dan
menutup pitu hendaklah dikontruksi sedemikian rupa sehingga:
a. Kedua pintu tidak dapat dibuka serentak
b. Pintu tidak dapat dibuka selama proses sterilisasi berlangsung
Page 50
Packing seal pintu hendaklah kedap udara bila pintu-pintu dalam
posisi tertutup. Lori dan rak terbuat dari baja tahan karat dan dirancang
bangun sedemikian rupa sehingga tersedia cukup ruangan anatar rak
yang satu dengan yang lain maupun dengan sisi rongga untuk mencapai
distribusi panas yang merata pada muatan. Oven hendaklah dilengkapi
dengan penghubung thermocouple, alat pencatat suhu termostat, alat
pencatat waktu proses dan alat penunjuk tekanan. Hendaklah dipasang
alat pencatats uhu dengan sekurang-kurangnya10 titik kontrol untuk
pemantauan secara teratur.
Suatu panel untuk pengawasan instrumen dan pemantauan siklus
proses hendaklah dipasang. Panel ini hendaklah dipasang padas uatu
tempat yang mudah dijangkau untuk perawatan dan perbaikan. Udara
yang disalurkan ke dalam oven hendaklah dilewatkan melalui saringan
HEPA dengan efisiensi paling sedikit 99,997%. Udara lembab yang
dihisap dari oven tidak boleh dikeluarkan ke daerah steril. Oven hendaklah
dikontruksi sedemikian rupa untuk mencegah kebocoran yang akan
mengakibatkan ”titik-titik dingin” di dalam oven selama pemanasan atau
mengakibatkan pencemaran selama proses pendinginan.
3) Air Handling Unit (AHU)
Merupakan seperangkat alat yang dapat mengontrol suhu,
kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (julah partikel mikroba),
pola aliran udara, jumlah pergantian udara dan sebagainya, diruang
produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.
Page 51
Pada dasarnya AHU terdiri atas :
1. Cooling coil
Berfungsi untuk mengontrol suhu (temperature) dan kelembaban
relative udara yang didistribusikan ke ruangan produksi. Hal ini
dimaksudkan agar dapat dihasilkan output udara, sesuai dengan
spesifikasi ruangan yang telah ditetapkan.
2. Static Pressure Fan (Blower)
Berfungsi untuk menggerakkan udara di sepanjang system
distribusi udara yang terhubung dengannya.
3. Filter
Berfungsi untuk mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan
mikroorganisme (partikel asing) yang mengkontaminasi udara yang masuk
ke dalam ruang produksi.
4. Ducting
Berfungsi sebagai saluran tertutup tempat mengalirnya udara.
5. Dumper
Berfungsi untuk mengatur jumlah debit udara yang dipindahkan ke
dalam ruangan produksi.
Sarana-sarana produksi steril meliputi :
A. Washing Machine. Mesin cuci otomatik ini digunakan untuk mencuci
vial yang akan diisi dengan larutan atau serbuk steril. Pencucian
dilakukan dengan air murni (purified water), dilanjutkan menggunakan
air untuk injeksi (water for injection), diikuti dengan udara steril untuk
Page 52
pengeringan. Mesin ini memiliki kapasitas pencucian hingga 9.000 vial
per jam.
B. Depyrogenation Machine. Mesin ini digunakan untuk proses
sterilisasi dan depirogenasi vial pada suhu maksimum 340° C, dan
aliran udara dalam mesin diatur laminar dengan melalui Hepa filter.
Mesin ini memiliki kapasitas hingga 9.000 vial per jam.
C. Filling & Selling Machine. Mesin filling ini digunakan untuk
melakukan pengisian larutan atau serbuk steril pada ampul steril dan
penutupan ampul yang telah di-filling dengan pemijaran. Semua
proses ini dilakukan dibawah kondisi aliran udara laminar dengan
Hepa filter.
D. Inspection & Labelling Machine. Inspeksi dilakukan terhadap semua
vial yang menggunakan Inspection Machine diteruskan dengan proses
labelling secara otomatis, dilanjutkan dengan proses packaging.
Sedangkan sarana penunjangnya terdiri dari :
a) Purified Water Treatment Plant. Fasilitas pengolahan air murni ini
terdiri dari Reverse Osmosis (RO) dan Electrodeionization (EDI).
Sistem ini mampu menghasilkan air murni dengan konduktiviti kurang
dari 0.1 S/cm dan total organic carbon (TOC) kurang dari 50 ppb.
b) Purified water distribution system. Distribusi purified water
dilakukan dengan sistem loop pada temperatur ambient yang
beoperasi selama 24 jam. Sistem distribusi purified water terdiri dari
Page 53
SS316L storage tank and pipe, diaphragm valve pada user point, UV
purifier untuk mengontrol pertumbuhan mikroba.
c) Water for Injection. Water for injection dihasilkan dari multi column
distillation plant dengan purified water sebagai air sumber.
d) Water for Injection Distribution System. Distribusi water for injection
(WFI) dilakukan dengan system loop pada suhu 80° C yang
beroperasi 24 jam. Sistem distribusi WFI terdiri dari SS316L storage
tank, SS 316L pipe dengan orbital welding, dan zero deag leg
diaphragm valve.
4) KUALIFIKASI PERALATAN
Kualifikasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang
disebut kualifikasi. Kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana
penunjang merupakan tahap pertama dalam pelaksanaan validasi di
industri farmasi.
Kualifikasi adalah suatu kegiatan yang didokumentasikan
merupakan tindakan pembuktian secara tertulis berdasarkan data-data
yang ada yang menunjukkan bahwa peralatan, fasilitas, sistem penunjang
dan sistem komputerisasi yang digunakan dalam suatu proses akan selalu
memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan dan
secara konsisten menghasilkan produk dengan standar mutu yang telah
ditetapkan. Kualifikasi peralatan merupakn identitas sifat suatu peralatan
yang berkaitan dengan kinerja dan fungsinya serta pemberian batasan
nilai tertentu terhadap sifat tersebut.
Page 54
Tahapan kualifikasi meliputi:
1. Design qualification/DQ (kualifikasi rancangan)
Kualifikasi rancangan atau design adalah unsur pertama dalam
melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Desain
hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Kualifikasi
rancanagn ini berisi sejarah tentang rancangan, prinsip, tujuan,
pelaksanaan prosedur, criteria penerimaan, pengujian spesifikasi,
kesimpulan mengenai hasil evaluasi kualifikasi rancangan.
Tujuan design qualification (DQ) adalah untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa system atau peralatan atau bangunan yang
akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan
atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. Jadi DQ
dilaksanakan sebelum mesin, peralatan produksi atau sarana penunjang
(termasuk bangunan untuk industry farmasi) tersebut
dibeli/dipasang/dibangunan.
2. Instalation qualification/IQ (kualifikasi instalasi)
Kualifikasi instalasi merupakan kualifikasi yang dilakukan umtuk
memastikan bahwa peralatan yang diterima sesuai dengan rancangan
dan spesifikasi yang telah ditentukan serta` dapat dipasang dengan benar
sesuai dengan buku manual dari peralatan tersebut. Kualifikasi instalasi
dilakukan pada saat instalasi pertama terhadap fasilitas, sistem dan
peralatan baru, dimodifikasi atau penggantian komponen peralatan dan
jika dilakukan pemindahan lokasi terhadap alat yang bersangkutan.
Page 55
Instalasi pengawasan mutu bertanggung jawab untuk mengkaji dan
menyetujui protocol dan laporan kualifikasi instalasi.
Tujuan Instalation qualification (IQ) adalah untuk menjamin dan
mendokumentasi bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai
dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat
yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi
yang telah ditetapkan. Jadi IQ dilaksanakan pada saat pemasangan atau
instalasi mesin atau peralatan produksi atau sarana penunjang.
Kualifiksai instalasi ini berisi sejarah tentang kuslifikasi instalasi,
prinsip, tujuan, pelaksanaan prosedur, criteria penerimaan, deskripsi
sistem, pengujian spesifikasi dan hasil dari pengujian tersebut.
Protokol kualifikasi instalasi mencakup:
Lembar persetujuan
Tujuan kualifikasi instalasi
Ruang lingkup kualifikasi instalasi
Pelaksana dan tanggung jawab
Deskripsi peralatan/mesin
Prosedur kualifikasi instalasi
Daftar pemeriksaan kualifikasi instalasi, meliputi:
Identifikasi, sekilas tentang mesin, tipe material, tipe pelumas, utilitas
penunjang,aksesoris mesin, mesin adjustment, kalibrasi alat ukur,
peralatan keselamatan kerja, pengoperasian mesin, gambar teknik.
Kesimpulan
Page 56
Distribusi dokumentasi kualifikasi instalasi
Form laporan kualifikasi instalasi
Tahap pembuatan form laporan kualifikasi instalasi,yaitu:
Pelaksanaan kualifikasi instalasi dimulai dengan penyiapan daftar
catatan untuk semua komponen dan bagian-bagian mesin termasuk
spare part berdasarkan pesanan pembelian dan spesifikasi dari
pabrik
Dilakukan pencatatan informasi untuk setiap bagian yang tampak,
komponen, peralatan khusus, fasilitas pendukung dan dibandingkan
dengan buku panduan.
Dilakukan terhadap sistem penyimpangan dari sistem atau peralatan
yang ada. Kemudian diadakan penyiapan sebuah laporan
penyimpangan yang meliputi penerimaan dan pengaruh fungsi
Penyiapan laporan kualifikasi instalasi
3. Operational qualification/OQ (kualifikasi operasional)
Kualifikasi operasional merupakan proses kualifikasi untuk
mendemonstrasikan bahwa peralatan akan berfungsi sesuai dengan
petunjuk operasionalnya. Kualifikasi ini adalah tindakan pembuktian
dokumentasi bahwa bangunan, sarana, peralatan untuk proses produksi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi rancangannya.
Tujuan operational qualification adalah untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi
bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dan untuk
Page 57
mencatat semua data informasi yang dapat menunjang bahwa alat
tersebut berfungsi sesuai dengan yang diharapkan. Kualifikasi operasional
dilakukan setelah instalasi dilaksanakan, dikaji dan disetujui. OQ
dilaksanakan setelah pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan
produksi atau sarana penunjang dan digunakan sebagai test
mesin/peralatan.
Pelaksanaan kualifikasi operasional dilakukan oleh personil yang
akan menggunakan alat yang bersangkutan. Personil yang bertanggung
jawab atas penggunaan alat/sistem hendaklah melaksanakan kualifikasi
dan mencatat hasilnya. Laporan kualifikasi operasional diperiksa oleh
supervisor mengawasi pelaksanaan studi, melakukan verifikasi
pelaksanaan catatan, membuat laporan penyimpangan (bila ada) dan
laporan kualifikasi operasional. Laporan dan protokol kualifikasi
operasional diperiksa dan disahkan oleh departemen yang bersangkutan.
Instalasi pengawasan mutu melakukan penilaian ulang dan menyetujui
protokol serta laporan kualifikasi operasional.
Kualifikasi operasional ini sejarah tentang kualifikasi operasional.
Prinsip, tujuan, deskripsi sistem, instrument pengakuan, pengujian
spesifikasi dan hasil dari pengujian.
Protokol kualifikasi operasional mencakup:
Lembar persetujuan
Tujuan kualifikasi operasional
Ruang lingkup kualifikasi operasional
Page 58
Pelaksanaan dan tanggung jawab
Deskripsi peralatan/mesin
Prosedur kualifikasi operasional
Daftar pemeriksaan kualifikasi operasional, meliputi: Instrumen
elektrik, machine adjustment, peralatan keselamatan kerja,
pengoperasian mesin.
Kesimpulan
Distribusi dokumen kualifikasi operasional
Form laporan kualifikasi instalasi
Tahap-tahap pembuatan form laporan kualifiksai operasional, yaitu:
Pemeriksaan dan pencatatan data kalibrasi untuk mengkalibrasi alat
dan instrumen, hal-hal yang menjadi titik kritis dalam pengoperasian
mesin dan output yang dihasilkan.
Dilakukan penyusunan persyaratan kalibrasi yang dibutuhkan oleh
sistem dalam pemeriksaan, dicatat hasil yang didapat
Dilakukan pengukuran dan pencatatan kendala spesifik mesin pada
keadaan normal dan pada keadaan buruk jika memungkinkan.
Penyimpangan yang terjadi selama prosedur berlangsung dicatat
hasilnya.
Dilakukan penyiapan laporan hasil penyimpangan termasuk
didalamnya kriteria penerimaan dan dampak penyimpangan pada
operasi mesin.
Page 59
Terakhir adalah penyiapan sebuah laporan penyimpangan yang meliputi
penerimaan dan pengaruh fungsi serta laporan kualifikasi operasional.
4. Performance qualification/PQ (kualifikasi kinerja)
Kualifikasi kinerja merupakan proses kualifikasi untuk memastikan
kinerja suatu peralatan, telah bekerja dengan baik dan menghasilkan
output sesuai dengan kriterian yang telah ditetapkan.
Tujuan dari kualifikasi ini adalah untuk menjamin bahwa sistem
atau alat bekerja sesuai yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem
atau sesuai dengan tujuan penggunaan dan mencatat seluruh informasi
data terkait. Kualifikasi kinerja dilaksanakan setelah kualifikasi instalasi
dan kualifikasi operasional selesai dilaksanakan dan disetujui. Setelah
dilakukan modifikasi atau penggantian komponen peralatan dan jika
dilakukan pemindahan lokasi alat yang bersangkutan.
Proses produksi steril dilakukan setelah validasi, dimana dijamin
bahwa alat dapat berfungsi dengan baik. Hal ini dapat dilakukan dengan:
1. Biological indikator
Adalah sediaan berisi populasi mikroorganisme spesifik dalam bentuk
spora. Apabila setelah proses sterilisasi spora-spora terbunuh, bahwa
diasumsikan bahwa mikroorganisme lainnya ikut terbunuh pula dan
diasumsikan bahwa benda yang disterilkan bisa disebut steril. Indikator
biologi tersedia untuk metode sterilisasi uap, panas kering dan gas
etilen oksida. Indikator biologi dibuat dalam wadah tersendiri, dimana
strip berisi spora yang dikemas dalam vial bersama ampul berisi media
Page 60
pertumbuhan spora. Setelah proses sterilisasi indikator biologi
diaktifkan dengan menghancurkan ampul berisi media pertumbuhan,
sehingga spora mendapatkan lingkungan yang sesuai untuk tumbuh.
Indikator kemudian diinkubasi sehingga mikroorganisme yang bertahan
hidup dapat tumbuh. Hasil disebut positif bila terjadi kekeruhan dan
pertumbuhan koloni.
2. Chemical indikator
Indikator kimia adalah indikator yang menandai terjadinya paparan
sterilisasi (uap panas atau etilen oksida)pada objek yang disterilkan
dengan perubahan warna. Indikator kimia diproduksi dalam bentuk
strip, kartu dan vial. Indikator memberi informasi tercapainya kondisi
steril pada setiap kemasan. Indikator kimia yang dikenal yaitu indikator
eksternal dan indikator internal.
Indikator eksternal berbentuk pita dan digunakan dibagian luar
kemasan. Terjadinya perubahan warna indikator memberikan informasi
bahwa bagian kemasan benda yang disterilkan telah melewati proses
sterilisasi. Indikator intenal berbentuk strip dan pemakaiannya
diletakkan dalam setiap kemasan. Indikator ini memberikan informasi
bahwa benda didalam kemasan telah melewati proses sterilisasi.
Informasi diketahui dengan adanya perubahan warna indikator.
Page 61
3. Physical indikator
Indikator mekanik adalah bagian instrumen mesin sterilisasi seperti
indikator suhu, tekanan dan tabel yang menunjukkan apakah alat
sterilisasi bekerja dengan baik.
Kegunaan: apabila indikator mekanik berfungsi dengan baik, maka
akan memberikan informasi segera mengenai temperatur, suhu, waktu
dan fungsi mekanik lainnya, memberikan indikasi adanya masalah
apabila alat rusak dan perlu diperbaiki.
Keterbatasan: Indikator mekanik tidak menunjukkan bahwa keadaan
steril sudah tercapai, melainkan hanya memebrikan informasi tentang
fungsi alat steril; karena bersifat mekanis maka bila tidak dilakukan
kalibrasi alat dengan tepat atau pemakaian yang terlalu sering indikator
dapat memberikan informasi yang tidak tepat.
II.5 Validasi metode analisa
Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa
semua metode analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam
pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan secara konsisten (terus-menerus).
Jadi, dalam validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi
adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Protap
tersebut biasanya dibuat oleh bagian QC atau oleh bagian R&D. Apabila
protapnya belum tersedia maka harus dibuat terlebih dahulu, baru
divalidasi. Protap metode analisa tersebut bisa diambil (di-adopsi) dari
Page 62
berbagai literatur resmi, misalnya Farmakope Indonesia (FI), United State
Pharmacopea (USP), British Pharmacopea (BP), dan lain-lain
(kompendial) atau yang berasal dari pengembangan sendiri atau
modifikasi dari prosedur pengujian yang telah ada.
II.5.1 Ruang Lingkup Validasi
1) Validasi metode analisa dilakukan untuk semua metode analisa yang
digunakan untuk pengawasan kegiatan produksi
2) Dilakukan dengan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji
kesesuaian sistemnya (alat dan sistem sudah dikualifikasi)
3) Menggunakan bahan baku pembanding yang sudah dibakukan dan
disimpan ditempat yang sesuai
II.5.2 Penentuan Paramater Uji
a) Metode analisa adopsi (verifikasi)
1) Metode analisa adopsi adalah metode analisa dimana prosedur
pengujian diambil/diadopsi dari kepustakaan/dokumen resmi, seperti
Farmakope Indonesia (FI), United State Pharmacopea (USP), British
Pharmacope (BP), dan lain-lain
2) Parameter yang diuji adalah akurasi dan presisi
b) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi
1) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi adalah metode analisa
dimana prosedur pengujiannya tidak terdapat dalam
buku/kepustakaan/dokumen resmi. Metode ini bisa berasal dari
Page 63
eksplorasi yang dilakukan oleh bagian pengembangan produk (R&D)
adat dimodifikasi dari prosedur yang sudah ada di buku-buku resmi.
2) Untuk metode analisa eksplorasi atau modifikasi, seluruh parameter
harus diuji, yaitu selektifitas/spesifitas, linieritas, akurasi, presisi, limit
of detection dan robustness.
II.5.3 Parameter validasi metode analisa
a) Spesifitas/selektifitas
1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan
senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya
2) Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang
berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram
3) Untuk HPLC, Rs: 1,2-1,5
4) Untuk spektrofotometer UV/Vis: jarak dua puncak berdampingan :
resolution factor (Rf) > 2,5
5) Lakukan scaning (pemindaian) sampel yang diuji lihat kromatogram
dari dua puncak yang berdekatan (Rs) harus tidak kurang dari 1,5
atau terlihat adanya puncak yang terpisah dari scanning dengan
spektrofotometri UV/Vis
b. Linieritas
1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan
hubungan secara langsung atau proporsional antara respons
detektor dengan perubahan konsentrasi analit
Page 64
2) Diuji secara statistik, yaitu linier Regression (y = a + bx); dimana b
adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan
dengan sumbu y.
3) Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang
berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linier
apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r ≥ 0,98.
c) Akurasi
1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh
nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran)
2) Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk menetapkan kadar
bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu:
- Menggunakan metode analisa untuk menetapkan kadar analit
dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya
(misalnya bahan baku pembanding sekunder)
- Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang
diketahui ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini
digunakan untuk penetapan kadar bahan baku
berkhasiat/cemaran dalam produk obat.
- Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat
dilakukan dengan tekhnik standar adisi, yaitu dengan
menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang
telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk
Page 65
penetapan kadar bahan baku berkhasiat/ cemaran dalam produk
obat.
- Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan
baku berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk
penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan
produk obat.
- Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui
ekivalensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari
metode analisis yang divalid (akurasi metode analisis yang valid
ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan
kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat,
produk obat dan penetapan kadar cemaran.
3) Akurasi dinyatakan sebagai presentase (%) perolehan kembali
(recovery)
4) Akurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan
sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode
analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi untuk tiap
prosedur analisis lengkap)
5) Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya reta-rata (mean,X)
kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan
dengan kadar sebenarnya.
6) Presisi (Ketelitian)
Page 66
7) Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan
kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel
yang homogen
8) Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu:
- Keterulangan, dinilai dengan menggunakan minimun 9 penentuan
dalam rentang penggunaan metode analisa tersebut (misalnya 3
konsentrasi/3 replikasi)
- Presisi antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan
sumber reagensia dan hari yang berbeda
- Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium
untuk validasi metode analisis agar diketahui pengaruh lingkungan
yang berbeda terhadap kinerja metode analisis.
9) Presisi dinyatakan dalam bentuk RSD atau SRB
10) Persyaratan RSD untuk penetapan kadar bahan aktif adalah ≤ 2,0.
Batas deteksi merupakan jumlah analit terkecil yang masih bias dideteksi
namun tidak perlu dapat terukur. Batas Kuantitasi merupakan jumlah
nalit terkecil yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi
(teliti). Ketegaran merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak
terpengaruh oleh variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa.
Pembuatan cuplikan baku, cuplikan baku dibuat oleh 2 orang analis
yang cakap pada hari yang berbeda, sebanyak 6 sampel terdiri dari 3
konsentrasi (dosis) yaitu:
Page 67
1. Dosis 1: 100% - {(1,5 s/d 3,0) x (100% - syarat minimum dalam
monografi)}, di buat dalam sampel.
2. Dosis 2: 100% klaim label, dibuat 2 sampel.
3. Dosis 3: 100% + {(1,5 s/d 3,0) x (syarat maksimum dalam monografi-
100%)}, dibuat 2 sampel.
II.6 Personil
Untuk mencegah pencemaran pada pembuatan obat steril tindakan
dan prosedur khusus harus dilaksanakan sepenuhnya. Petugas yang
bekerja di daerah pengolahan obat steril berikut pakaiannya dapat
menjadi sumber pencemaran bila mereka tidak memperhatikan hal-hal
mengenai hygiene, kebersihan dan tingkah laku bekerja.
Peraturan tambahan dan tindakan yang harus dilaksanakan. :
a) Kesehatan
1. Karyawan yang mengidap luka terbuka, ruam, bisul atau penyakit
kulit lain tidak boleh bertugas di daerah bersih dan daerah steril.
2. Karyawan yang menderita infeksi saluran pernapasan bagian atas,
influenza, batuk, diare, dan penyakit menular lain juga tidak boleh
bertugas di daerah bersih dan daerah steril.
3. Pemeriksaan kesehatan terhadap kondisi-kondisi tersebut di atas
harus dilakukan secara berkala.
b) Higiene Perorangan
1. Kuku karyawan yang bertugas di daerah bersih dan daerah steril
harus dipotong secara teratur.
Page 68
2. Karyawan harus didorong untuk berambut pendek demi mengurangi
pencemaran udara oleh rambut.
3. Kosmetik tidak boleh digunakan atau dipakai dalam ruangan bersih.
Kosmetik tersebut meliputi : perona wajah, perona bibir (lipstick),
bedak muka, pewarna kelopak mata, pensil alis mata, mascara,
penggaris mata (eye liner), bulu mata palsu, cat kuku, semprot
rambut, dan pemakaian deodorant aerosol berlebihan.
4. Perhiasan seperti cincin ukuran besar, kalung, anting-anting, liontin
(lockets), gelang tidak boleh digunakan di ruangan bersih.
5. Milik pribadi seperti kunci, dompet, uang logam, rokok, korek api,
pensil, sapu tangan, arloji, lap kertas, dan sisir tidak boleh di bawa ke
ruangan bersih.
6. Tangan dan kuku tangan harus disikat secara menyeluruh sebelum
memasuki ruangan bersih dengan sabun desinfektan yang telah
disediakan.
7. Tangan harus dikeringkan dengan pengering udara panas. Dilarang
menggunakan lap kertas atau handuk kain di ruang bersih.
8. Tidak boleh makan, mengunyah permen karet atau tembakau, atau
merokok di daerah bersih.
9. Kesadaran mengenai hygiene dan kebersihan harus ditanamkan
dengan memberikan pelajaran dan pengajaran kepada karyawan
mengenai unsure dasar mikrobiologi.
Page 69
c) Tingkah Laku Higiene
1. Jumlah karyawan yang bertugas di daerah steril harus dibatasi.
Pengamatan dan pengewasan harus dilakukan dari luar.
2. Kebiasaan seperti menggaruk kepala atau menggosok tangan,
muka atau bagian tubuh lain harus secara sadar dihindari.
3. Berteriak dan berbicara yang tidak perlu melalui masker harus
dihindari. Tertawa, bernyanyi dan berteriak manambah jumlah
bakteri yang keluar dari mulut.
4. Pakaian kerja kotor tidak boleh dipakai di dalam ruang bersih
5. Karyawan tidak boleh bersandar atau menjangkau di atas vial
terbuka pada jalan pengisian
6. Karyawan harus menjauhi tangannya di bagian vial terbuka. Vial
harus dipegang pada bagian bawahnya
7. Tutup kepala harus disispkan sepenuhnya ke dalam baju dan abju
diresleting secara sempurna sampai ke leher
8. Bila bagian manapun dari baju ruang bersih rusak, robek atau kotor
selama melakukan kegiatan operasional, karyawan bersangkutan
harus mengembalikan baju tersebut ke temapt ruang ganti pakaian
dan menggantikanbagian yang rusak tersebut
9. Semua rambut harus tertutup secara menyeluruh setiap saat
10. Resleting pakaian terusan tidak boleh dibuka di ruangan bersih
Page 70
11. Tidak boleh ada bagian kulit diantara sarung tangan dan pakaian
terusan yang terpapar. Bila tercemar sarung tangan harus dicuci
dan dibilas dengan larutan desinfektan yang disediakan
12. Tidak seorang pun yang sakit terutama yang menderita gangguan
perut atau pernafasan diperkenankan memasuki ruangan atau
daerah steril
13. Tidak boleh ada pakaian untuk ruang steril yang digunakan kedua
kalinya tanpa dicuci ulang dan disterilkan ulang
14. Sekali sudah berada di dalam ruang steril, karyawan yang
bersangkutan harus mencegah dirinya kembali ke ruang
penyangga udara. Bila seorang karyawan harus pergi ke toilet,
prosedur pergantian pakaian harus dilakukan sebelum memasuki
kembali ke dalam ruang bersih
15. Gerakan tubuh yang tidak perlu harus dihindari di dalam ruang steril
karena hal tersebut akan meningkatkan penyebaran partikel dan
mikroba secara signifikan
16. Karyawan dari Bagian Perawatan Mesin atau mereka yang
melakukan tugas lain di ruang steril harus memenuhi peraturan
tentang hygiene perorangan yang berlaku bagi Karyawan bagian
produk steril
d) Pakaian Kerja/Seragam Personalia
Pakaian yang digunakan dalam daerah steril hendaklah berfungsi
sebagai sistem saringan yang dapat menahan pencemaran partikel yang
Page 71
berasal dari tubuh pemakai sehingga tidak mengkontaminasi ke sekeliling
ruang kerja. Pakaian untuk daerah steril terdiri dari :
- Tutup kepala, yang menutupi seluruh bagian kepala termasuk
seluruh rambut
- Baju dan celana model terusan
- Penutup kaki
- Masker, yang menutupi mulut, hidung dan janggut, dan
- Kaca mata pelindung
Pakaian Pelindung
Persyaratan dan Penggunaan pakaian pelindung
sesuai dengan tingkat kebersihan ruangan
Kelas I dan II
1. Baju Kerja
- Terbuat dari kain yang ditenun dengan multi-filament
terusan yang dapat menyaring bakteri dan partikulat
udara secara maksimal
- Bebas tiras/serta
- Lengan panjang, dicuci dan disterilkan sebelum
digunakan
- Penggantian pakaian kerja dan sarung kaki steril
dilakukan di ruang ganti pakaian steril
- Ganti setiap hari dan apabila terlihat kotor
2. Sepatu - Dapat menyaring partikel secara maksimal
- Bebas tiras/serat
Page 72
- Cuci dan sterilkan sebelum digunakan
3. Pelindung
rambut
- Dapat menyaring partikel secara maksimal
- Bebas tiras/serat
4. Masker
- Dapat menyaring partikel secara maksimal
- Bebas tiras/serat
- Cuci dan sterilkan sebelum digunakan
5. Sarung Tangan
- Terbuat dari vinil atau lateks, dapat menyaring partikel
secara maksimal
- Bebas bedak/serbuk
- Sterilkan sebelum digunakan, atau gunakan yang
tersedia di pasaran dalam kondisi steril
- Didesinfeksi secara berkala paling tidak setiap jam
misalnya dengan etilalkohol 70%
- Diganti segera bila rusak atau terkontaminasi
II.7 Produksi Sediaan Steril
Secara garis besar, terdapat dua metode dalam pembuatan produk
steril, yaitu produk yang disterilisasi akhir (post sterization) dan produk
tanpa sterilisasi akhir (pembuatan secara aseptis). Perbedaan mendasar
dari kedua metode ini, adalah pada metode yang pertama (post
sterization) dilakukan sterilisasi produk setelah dimasukkan ke dalam
wadah (vial atau ampul atau botol infus). Sedangkan metode yang kedua
Page 73
(aseptis) tidak dilakukan sterilisasi akhir, sehingga pada proses
pembuatannya dilakukan secara aseptis.
Proses produksi dengan secara aseptis, penyiapan bahan,
pembuatan larutan, penyaringan dan pengisian, dilakukan di lingkungan
kelas A dengan latar belakang kelas B. Sedangkan untuk produk yang
disterilisasi akhir, penyiapan bahan, penyimpanan larutan, penyaringan,
dan pengsian dilakukan dilingkungan kelas C (kecuali jika ada resiko
terhadap produk yang berada di luar jangkauan, misalnya oleh karena
kegagalan pengisian berjalan lambat, maka pengisian harus dilakukan di
lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas C).
Tahap-tahap dalam proses pembuatan bentuk sediaan steril
adalah: Pengisian & penyiapan ruangan serta fasilitas produksi,
Pembuatan dan penanganan air untuk injeksi, Pembersihan/pencucian
dan steerilisasi peralatan, Pencucian dan sterilisasi wadah (vial atau
ampul), Pencampuran produk, Penyaringan larutan, Pengisian,
Penyegelan, Pengujian selama proses produksi (In Process Control =
IPC), Penyelesaian dan Validasi.
Penyiapan Ruangan Dan Fasilitas Produksi
Sebelum dilakukan proses produksi, ruangan harus dibersihkan
dengan seksama dan tidak ada sisa partikel bebas produk sebelumnya
yang tertinggal. Selanjutnya ruangan disterilisasi dengan menggunakan
gas (gas formaldehida atau etilen oxide). Cara lain adalah dengan
menggunakan lampu ultra violet (UV) yang ditempatkan untuk
Page 74
Raw waterIron
removalSand filter
Chlorinasi Carbon filter
Potable Water
memberikan intensitas penyinaran yang memadai pada luas permukaan
yang maksimum.
Sinar ultra violet (UV), terutama digunakan untuk menyinari
permukaan tangki pemrosesan bagian dalam dan permukaan yang
terpapar, permukaan di bawah tutup, permukaan ban berjalan, dari
permukaan tertentu yang sulit di sterilkan jika tidak dengan penyinaran.
Pembuatan Dan Penanganan Air Untuk Injeksi
Pembuatan air untuk injeksi (Water for Injection=WFI), biasanya
dibuat dengan cara destilasi (penyulingan) bertingkat dari bahan baku air
murni (purified water).
Air suling yang dipakai sebagi bahan baku untuk pengolahan, bila
disimpan lebih dari 24 jam, hendaklah dipanaskan pada suhu minimal 70°
C dan sirkulasi dengan kecepatan antara 0,5-1,5 m/detik,
Kualifikasi air secara umum:
a. Grade I: Raw Water
Fungsi : Untuk pemadam kebakaran, menyiram tanaman, dll
Pembuatan: Air sumur, PDAM, dll
b. Grade II: Potable Water (PW)
Fungsi : Cuci pakaian, cuci alat nonsteril, pembersihan ruangan, cuci
tangan, kamar mandi, dll
Pembuatan:
Page 75
Potable WaterDe-ionisasi
Saringan mikro 3 µm
Saringan mikro 1 µm
Saringan mikro 0,2 µm
UV LampPurified water
Purified Water Water For InjectionUnit destilasi
c. Grade III : Purified Water/Aquademineralisata
Fungsi : Cuci akhir container, produksi syrup/tablet/coating
Pembuatan:
d. Grade IV: Water For Injection (WFI)
Diagram alir system distribusi air untuk injeksi
Fungsi : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril,
laboratorium, dll
Pembuatan:
Page 76
Berikut standar air yang digunakan untuk produksi sesuai dengan
persyaratan CPOB terkini (2006) :
Purified Water
Highly Purified
Water Water For Injection
(Eur. Pharm. + USP) (European Pharm) (Eur. Pharm.) USP
Conductivity at 25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm
Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -
Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -
Total Organic Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb
Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml
Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml
Gambaran proses hingga diperoleh Air Untuk Injeksi (Water for Injecton)
Page 77
Pembersihan/Pencucian Dan Sterilisasi Peralatan
Alat dan wadah yang akan digunakan dalam pemrosesan suatu
produk steril harus benar-benar bersih, tidak berdebu, dan tidak bersekat.
Beberapa alat yang canggih sekarang telah dilengkapi dengan
pembersihan di tempat (cleaning in place/CIP). Pembersihan ini
menggunakan tekanan tinggi yang dilakukan secara otomatis di dalam
peralatan tersebut. Selanjutnya, alat dan wadah untuk pemrosesan produk
steril, dilakukan sterilisasi dengan cara yang sesuai.
Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci hendaklah
disterilisasi dalam waktu lebih lama daripada 4 jam setelah dicuci, kecuali
proses sterilisasi yang mencakup juga proses depirogenesis di mana
pelaksanaan proses sterilisasi boleh dilakukan dalam waktu paling lama 8
jam seterlah proses pencucian. Namun kondisi demikian hendaklah
divalidasi
Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci dan
disterilisai hendaklah dijaga agar tidak tercemar kembali oleh partikel dan
mikroba. Barang yang telah disterilkan hendaklah diberi tanggal
sterilisasinya, disimpan dalam lemari yang dilengkapi dengan sinar ultra-
violet atau di bawah aliran laminar. Wadah, peralatan dan komponen
hendaklah digunakan dalam waktu paling lama 3 hari (72 jam) setelah
proses sterilisasi. Kondisi ini hendaklah divalidasi.
Page 78
Metode Sterilisasi
a. Sterilisasi Secara Fisika
1. Pemanasan Kering
a. Contoh: udara panas oven, penangas minyak dan lainnya,
pemijaran langsung
b. Mekanisme umum: mikroorganisme dibunuh dengan adanya
proses oksidasi dari uap panas dengan temperatur tinggi.
Beberapa waktu dan suhu yang umum digunakan pada oven:
- 170° C (340° F) selama 1 jam
- 160° C (320° F) sampai 2 jam
- 150° C (300° F) sampai 2,5 jam
- 140° C (285° F) sampai 3 jam
c. Keuntungan:
Dapat menghilangkan pirogen
Tersedia alat sterilisasi dengan rancang bangun dan
persyaratan instalasi yang sederhana
Kondisi sterilisasi diketahui dan didokumentasi
Indikator biologi tidak diperlukan
Dapat digunakan untuk membunuh spora dan bentuk
vegetatif dari semua mikroorganisme (Lachman ind)
Umumnya digunakan untuk senyawa-senyawa yang tidak
efektif disterilkan dengan uap air panas (Ansel;413)
Page 79
Metode pilihan bila dibutuhkan peralatan kering atau wadah
yang kering, seperti pada zat kimia kering atau larutan bukan
air (Ansel 414)
d. Bahan yang dapat diproses:
Bahan yang tidak dapat ditembus, seperti bubuk, cairan
dengan bahan pembawa bukan air, beberapa instrument
untuk pembedahan seperti alat tajam dan bor listrik
Foil aluminium lebih dipilih untuk pengemasan, tetapi kaca
atau logam dapat juga digunakan.
e. Bahan yang tidak dapat diproses:
Bahan yang tidak tahan panas
f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:
Karena panas kering efektif membunuh mikroba dengan uap
air panas, maka diperlukan temperatur yang lebih tinggi dan
waktu yang lebih panjang (ansel; 413)
2. Panas Lembab
a. Contoh: Uap bertekanan (otoklaf), Uap panas 100° C,
pemanasan dengan bakterisida, Air mendidih
b. Mekanisme umum: kematian mikroorganisme oleh panas
lembab adalah hasil koagulasi protein sel. Waktu sterilisasi
minimum adalah:
30 menit untuk suhu 115° C - 116° C
20 menit untuk suhu 121° C - 123° C
Page 80
10 menit untuk suhu 126° C - 129° C,
Ditambah waktu tambahan untuk larutan dalam wadah.
Secara umum larutan dalam botol 100-200 ml akan
membutuhkan waktu kurang lebih 5 menit dan untuk botol 500
ml membutuhkan antara 10 – 15 menit.
c. Keuntungan:
Adanya uap air dalam sel mikroba menimbulkan kerusakan
pada temperatur yang relatif rendah daripada tidak ada
kelembaban (ansel; 412)
Sel bakteri dengan kadar air besar umumnya lebih mudah
dibunuh (Ansel;413)
Dapat membunuh semua bentuk mikroorganisme vegetatif
(Scoville’s 408)
d. Bahan yang cocok untuk diproses:
Cairan dengan bahan pembawa air
Pengemasan dalam wadah polimer kaku, gelas atau polimer
yang fleksibel
Alat-alat gelas yang berskala
e. Bahan yang tidak dapat diproses:
Cairan dengan bahan pembawa bukan air
f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:
Waktu siklus lama
Bahaya meledak bila wadah terisi melebihi batas
Page 81
Tidak dapat menghilangkan pirogen
3. Cara bukan panas
1. Sinar UV
a. Mekanisme:
Ketika sinar UV melewati bahan, energi bebas ke elektron
orbital dalam atom-atom dan mengubah kereaktivannya.
Absorpsi energi ini menyebabkan meningginya keadaan
tertinggi atom-atom dan mengubah kereaktivannya. Ketika
eksitasi dan perubahan aktivitas atom-atom utama terjadi
dalam molekul-molekul mikroorganisme atau metabolit
utamnya, organisme itu mati atau tidak dapat berproduksi.
Pengaruh utamanya mungkin pada asam nukleat sel, yang
diperhatikan untuk menunjukkan lapisan absorpsi kuat
dalam rentang gelombang UV yang panjang.
2. Radiasi
a. Mekanisme:
b. Keuntungan:
Produk yang dikemas dalam wadah luar untuk transit
Indicator biologi tidak diperlukan
Radiasi sinar gamma berdaya tembus tinggi, sterilisator
berkapasitas besar
Pancaran electron bukan sumber radioaktif, daya
degradasi terhadap bahan plastic kecil, proses cepat
Page 82
c. Bahan yang cocok untuk diproses:
- Berbagai jenis bahan plastik seperti polipropilen kualitas
tertentu, stiren, akrilonitril, polietilen, dan bahan alam,
seperti latek
- Produk logam dengan batas kepadatan tertentu
(misalnya bahan implant, ortopedik)
d. Bahan yang tidak cocok untuk proses:
- Beberapa jenis plastic dan kaca mengalami ikatan silang
menyebabkan warna memudar dan menjadi rapuh
- Penggunaan terbatas pada produk farmas karena dapat
menyebabkan perubahan kimiawi dan penguraian
- Pengaruh dari radiasi pada pengemasan perlu ditentukan
e. Kerugian lain dan persyaratan khusus:
- Bermodal tinggi
- Persyaratan pada peralatan sangat rumit
- Tidak dapat menghilangkan pirogen
- Pancaran elektron, daya tembus yang rendah, ketebalan
produk merupakan hal yang kritis, rumit dikendalikan.
b. Sterilisasi secara kimia
1. Gas
a. Gas yang biasa digunakan: Gas etilen oksida
b. Mekanisme: etilen oksida bereaksi sebagai bakterisid dengan
alkilasi asam, amin, hidroksil, dan gugus sulfidril dari protein dan
Page 83
sel enzim. Kelembaban dibutuhkan untuk etilen oksida
berpenetrasi dan merusak sel (parrot;280)
c. Keuntungan:
- siklusnya dapat dikembangkan untuk produk khusus
- Dapat memproses produk yang dikemas dalam wadah antara
- Tersedia alat sterilisasi otomatik dari berbagai ukuran 1 m3
hingga 30 m3
d. Bahan yang cocok untuk diproses:
- Bahan polimer seperti propilen yang berkepadatan rendah,
polivinil klorid, polimetil metakrilat, dan poliurelan
- Bahan pengemas harus dapat ditembus udara, uap air dan gas
misalnya kertas untuk sterilisasi dan poliofelin soun bonded
- Obat serbuk, seperti penisilin
e. Bahan yang tidak cocok untuk diproses:
- Ampul dan vial yang pada permukaan luarnya terdapat
keretakan yang halus sehingga menyebabkan gas masuk
- Bahan pengemas yang tidak dapat ditembus, misalnya kaca,
logam.
- Produk yang peka terhadap kelembaban tinggi dapat
menimbulkan masalah khusus
- Produk yang tidak bersih akibat pengotoran dari bahan organik
atau anorganik dapat menyebabkan gas tidak dapat tembus.
f. Kerugian lain dan masalah khusus:
Page 84
- Diperlukan indikator biologi
- Tidak ada siklus sterilisasi yang baku
- Tingkat keracunan dari gas
- Sisa gas dalam produk yang diproses
- Diperlukan seorang yang memiliki keahlian khusus
- Rongga sterilisasi harus dilembabkan (dihumidifikasi) terlebih
dahulu.
- Tidak dapat menghilangkan pirogen
- Gas-gas (etilen oksida dan propilen oksida) mudah terbakar
(bersifat eksplosif) bila bercampur dengan udara.
- Waktu sterilisasi bergantung pada keberadaan kontaminasi,
kelembaban, temperatur, dan konsentrasi dari gas etilen
oksida. Konsentrasi minimum adalah 450 mg/L pada tekanan
27 psi.
c. Sterilisasi secara mekanik
a. Contoh: menggunakan filter Seitz, Filter Swinny, Filter Fritted-
Glass, Filter Berkefeld dan Mandler, Filter Chamberland Pasteur
b. Mekanisme umum: larutan dibebaskan dari mikroorganisme
vegetatif dan sporanya melalui filter bakteri.
c. Keuntungan:
- Dapat dilaksanakan pada suhu ruangan
- Dapat digunakan untuk volume besar secara bertahap
- Juga menghilangkan partikel
Page 85
- Tidak terbentuk pirogen akibat proses
- Tersedia saringan yang kompatibel bahkan terhadap produk
yang agresif.
- Peralatan yang digunakan relative tidak mahal dan mikroba
hidup dan mati serta partikel-partikel lengkap semua dihilangkan
dari larutan (Ansel; 416)
- Tidak menghilangkan bahan yang diinginkan atau membawa
komponen yang tidak diinginkan (lachman ind; 1265)
d. Bahan yang cocok untuk diproses:
- Cairan yang tidak dapat disterilisasi akhir
e. Bahan yang tidak dapat diproses:
Produk bukan cairan
f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:
Diperlukan proses aseptik sesudah sterilisasi
Kemungkinan tidak dapat menghilangkan virus atau mikroplasma
Kemungkinan tidak dapat menghilangkan pirogen dari aliran
cairan
Menyerap beberapa obat, pengawet, dan sebagainya
Pelepasan komponen saringan
Pencucian Dan Sterilisasi Wadah (Vial Atau Ampul)
Tutup karet (untuk vial) dicuci dengan pengocokan mekanik dalam
suatu tangki yang berisi larutan deterjen panas (misalnya 0,5% natrium
pirofosfat) yang dilanjutkan dengan pembilasan menggunakan air untuk
Page 86
injeksi (WFI), selanjutnya disterilkan dalam autoclave. Sedangkan untuk
ampul, dalam proses produksi di industri farmasi dicuci dan disterilkan
dalam satu rangkaian alat/mesin otomatis dengan ban berjalan.
Pencampuran Produk
Produk harus dicampur pada kondisi lingkungan tertentu (lihat
pada bagian “Proses Pembuatan” sebelumnya). Hal terpenting dalam
proses pencampuran ini adalah ketelitian dalam proses pencampuran.
Urut-urutan pencampuran sangat berdampak terhadap hasil produk yang
diinginkan. Perhatian khusus harus diberikan untuk mencapai dan
menjaga homogenitas larutan, dengan cara menjaga suhu larutan.
Penyaringan Larutan
Larutan harus disaring. Tujuan utama proses penyaringan adalah
penjernihan atau sterilisasi larutan. Secara prinsip, kedua tujuan ini
berbeda. Penjernihan diberi istilah “pengkilapan” dan larutan yang
dikilapkan membutuhkan penghilangan partikel-partikel kecil sampai
ukuran paling tidak 3 mikron. Sedangkan sterilisasi dimaksudkan untuk
menghilangkan partikel di bawah 3 mikron, termasuk menghilangkan
mikroorganisme hidup atau spora. Setelah penyaringan, larutan harus
dilindungi dari kontaminasi lingkungan sampai larutan tersebut tersegel
dalam wadah akhir. Untuk menjamin sterilisasi larutan yang akan di-filling,
dilakukan uji tes sterilisasi.
Page 87
Pengisian
Pengisian larutan steril, biasanya dilakukan secara otomatis
dengan mesin pengisi dan penyegelan, terutama untuk sediaan ampul.
Mesin pengisi harus didesain untuk dapat memberikan ketepatan volume.
Ketepatan volume dapat dipengaruhi oleh beberapa factor, antara lain
kecepatan pengisian dan keseragaman ukuran botol ampul. Hal lain yang
perlu diperhatikan adalah jangan sampai ujung jarum pengisi, yang
biasanya terbuat dari stainless steel, mengenai “mulut” ampul, karena
dapat menyebabkan terjadi serpihan kaca yang dapat masuk ke dalam
ampul yang sedang diisi. Selin itu, tekanan pada saat pengisian juga perlu
mendapat perhatian, karena botol kaca ampul tidak didesain untuk
menahan tekanan tinggi.
Pengisian sebuk padat steril ke dalam wadah botol (vial)
merupakan proses yang cukup rumit bila dibandingkan dengan pengisian
bentuk larutan. Kecepatan pengisian biasanya lebih lambat, dengan
variasi pengisian yang tinggi. Untuk itu, proses pengisian serbuk steril ke
dalam wadah vial harus dilakukan secara hati-hati dan dilakukan
pemantauan bobot dengan cermat.
Bila ada pembilasan akhir tidak digunakan air bebas pirogen,
hendaklah wadah dan komponen mesin yang akan bersentuhan dengan
produk atau bahan pengemas primer, mialnya vial, dilewatkan melalui
proses depirogenesis yaitu pemanasan pada suhu 180° C selama 2 jam
Page 88
atau suhu 250° C selama ½ jam atau pada kondisi pemanasan lain yang
telah divalidasi
Penyegelan
Penyegelan ampul yang telah diisi, biasanya dilakukan segera
setelah diisi dengan menggunakan mesin filling and sealing otomatis
dalam satu rangkaian. Penyegelan ampul dilakukan dengan “melelehkan”
bagian gelas dari “leher” ampul hingga membentuk segel penutup (tip-
seal) atau segel tarik (pull-seal). Penyegelan ampul dilakukan dengan
menggunakan nyala api gas oksigen (gas oxygen flame) teperatur tinggi.
Penyegelan harus dilakukan dengan hati-hati dan dijaga untuk mencegah
distorsi segel tersebut.
Untuk penyegelan botol vial, tutup karet harus cocok dengan mulut
wadah, serta cukup rapat untuk menghasilkan wadah yang dapat disegel
dengan rapat. Biasanya penutup ini dilakukan secara manual
menggunakan pinset steril. Untuk itu, penyegelan botol vial harus
dilakukan dengan cermat dan hati-hati jangan sampai menimbulkan
kontaminasi pada produk. Selanjutnya, botol yang telah tertutup karet di-
seal dengan menggunakan segel aluminium untuk menahan karet
penutup.
Pengawasan Selama Proses Produksi (In Proses Control = IPC)
IPC merupakan pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan
dan dilaksanakan selama proses pembutan obat, termasuk pemeriksaan
dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan. Tujuannya adalah
Page 89
Ditolak / diterima Hasil (NHPB)
Selesai produksi
Permintaan
Bagian QC
Labelling
Sampling
Periksa
untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi
spesifikasi.
Cara pengawasan:
Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan
mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang
dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan
Pengawasan oleh bagian produksi: untuk menjamin bahwa mesin dan
peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan
produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan
Pengawasan oleh bagian QC: untuk meyakinkan bahwaproduk yang
dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah
ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya
Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari
proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil
pengujian yang dilakukan.
Gambaran Alur In Procces Control
Page 90
Pada pengawasan dalam In Procces Control (IPC) ada beberapa hal yang
dilakukan yaitu :
1. Uji Kebocoran.
Pada produksi obat steril yang dikemas dalam ampul, setelah
dilakukan proses sterilisasi sering mengalami celah atau retakan yang
tidak terlihat oleh mata atau secara mikroskopik, khususnya pada
bagian penutupan ampulnya. Celah atau retakan tersebut merupakan
sumber yang berbahaya, karena dapat merupakan jalan masuknya
kontaminasi pada obat suntik tersebut.
Uji kebocoran dimaksudkan untuk mendeteksi ampul yang belum
tertutup dengan sempurna, sehingga ampul-ampul tersebut harus di-
reject. Kebocoran biasanya dideteksi menggunakan tekanan negatif
dalam ruangan vakum, biasanya ditambahkan pula zat warna (0,5 –
1% methylen blue) untuk melihat penetrasi zat warna ke dalam ampul.
Setelah diperiksa kebocorannya, ampul kemudian dicuci. Uji
kebocoran tidak dilakukan untuk preparat vial dan botol karena tutup
karetnya yang tidak kaku; meskipun demikian, pada saat penyegelan
botol harus dalam kondisi vakum.
2. Uji Kejernihan.
Kejernihan adalah suatu batasan relatif, artinya sangat dipengaruhi
oleh penilaian subyektif dari pemeriksa. Menurut CPOB Terkini
(CPOB: 2006) seluruh wadah terisi produk parenteral harus diinspeksi
satu persatu terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain.
Page 91
Inspeksi secara visual harus diatur sedemikian rupa dalam kondisi
pencahayaan dan latar belakang yang dikendalikan dan disesuaikan.
Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh
seseorang yang memeriksa wadah bersih dari luar di bawah
penerangan cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam
matanya, dan berlatar belakang hitam dan putih, dengan rangkaian isi
dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus benar-benar bebas dari
partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata.
3. Uji pH.
Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas
indikator universal. Dengan pH meter : Sebelum digunakan, diperiksa
elektroda dan jembatan garam, dikalibrasi pH meter, pembakuan pH
meter. Bila sistem telah berfungsi dengan baik, bilas elektroda dan sel
beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel dengan sedikit larutan uji.
Baca harga pH. Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan
pengenceran larutan uji.
4. Uji keseragaman volume.
Diletakkan pada permukaan yang rata secara sejajar lalu dilihat
keseragaman volume secara visual.
5. Uji Sterilitas.
Uji sterilitas dilakukan terhadap produk dan bahan yang
sebelumnya telah mengalami proses pensterilan yang telah
diberlakukan. Uji ini dilakukan terhadap sampel yang dipilih untuk
Page 92
mewakili keseluruhan lot bahan tersebut. Sampel bisa diambil dari
kemasan atau wadah akhir suatu produk, atau sebagai bagian dari
tangki bulk cairan atau dari bahan bulk lainnya.
Prinsip faktor pelaksanaan dalam uji sterilitas adalah bahwa bagian
bahan yang akan diuji ditempatkan dalam lingkungan yang dirancang
sedemikian rupa, sehingga tiap mikroorganisme yang ada dan hidup
akan tumbuh.
Asas : larutan uji + media perbenihan, inkubasi pada 20o – 25oC
Kekeruhan / pertumbuhan mikroorganisme (tidak steril)
Metode uji :
Teknik penyaringan dengan filter membran lalu diinkubasi
Prosedur uji:
Inokulasi langsung ke dalam media perbenihan.
Volume tertentu spesimen ditambah volume tertentu media uji,
inkubasi selama tidak kurang dari 14 hari, kemudian amati
pertumbuhan secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya
pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau hari ke-8 dan
pada hari terakhir dari masa uji.
Prosedur sterilisasi merupakan tahap penting dalam mencapai
produk steril, namun semua prosedur dan kondisi-kondisi lain yang
dibutuhkan untuk pembuatan produk tersebut harus dirancang untuk
membantu tahap ini. Pembersihan ruangan yang baik, lingkungan
yang terkontrol dengan efektif, suatu muatan dari produk yang dapat
Page 93
dikontrol dan diidentifikasi, proses produksi yang direncanakan dan
dikontrol dengan baik, serta personel yang ditatar dengan baik dan
berdedikasi tinggi untuk produksi dan pengujian sangat penting untuk
produksi suatu produk steril. Hanya bila semua faktor ini melengkapi
penemuan-penemuan dari uji sterilisasi, dapatlah disimpulkan dengan
penuh kepercayaan bahwa produk tersebut steril.
Pengemasan dan penyelesaian serta validasi kemasan
a. Pengemasan
Kemasan untuk sediaan steril haruslah steril, kedap udara, dan
tahan terhadap perubahan suhu. Apabila kemasan dimaksudkan untuk
pemakaian pada dosis ganda, maka kemasan tersebut haruslah
dirancang agar ia kembali menjadi kedap udara setelah dibuka dan ditutup
kembali.
Kemasan sediaan steril harus inert, tidak bereaksi dengan bahan,
dapat disterilkan, dapat dibersihkan seperti kaca, plastic, aluminium atau
stainless steel. Kesesuaian antara wadah dan tutupnya serta tidak adanya
interaksi berbahaya antara wadah dengan sediaan (bahan aktif dan
tambahan) harus selalu diperhatikan dan diuji. Integritas kemasan setelah
pengisian dan selama penyimpanan harus selalu divalidasi. Validasi yang
dimaksud harus mencakup uji penetrasi dari mikroorganisme ke dalam
kemasan.
Kemasan harus ditutup sesegera mungkin setelah pengisian dan
penyegelan untuk mencegah kontaminasi dan kelembaban.
Page 94
b. Penyelesaian
Pada tahapan penyelesaian, hal-hal yang dilakukan yaitu :
1) Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang
sesuai. Terhadap penutupan wadah dengan fusi, misalnya ampul
kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji integritas 100%. Uji
integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan
menggunakan prosedur yang sesuai.
2) Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah
diambil dan diuji setelah periode yang ditentukan, untuk
memastikan keadaan vakum yang diperthankan.
3) Wadah terisi produk parenteral hendaklah satu per satu diinspeksi
terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain. Bila
inspeksi dilakukan dengan cara visual, hendaklah dilakukan dalam
kondisi pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan
sesuai. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah lulus
pemeriksaan mata secara berkala, dengan menggunakan
kacamata bila memakai, dan diperbolehkan sering melakukan
istirahat selama proses inspeksi.
4) Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini hendaklah divalidasi
dan kerja peralatan hendaklah diperiksa secara berkala. Hasil
pemeriksaan hendaklah dicatat.
Validasi kemasan
Page 95
Tujuan validasi adalah untuk memberikan bukti tertulis dan
terdokumentasi bahwa:
Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan prosedur
tetap proses pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan
hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah
ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible)
Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan
pengemasan yang telah ditentukan
Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix-up
(campur baur) antara produk maupun antar batch
Hal-hal yang harus divalidasi
Jumlah ampul/vial yang dihasilkan vs jumlah cairan yang diproduksi
Volume (isi) per ampul/vial
Kebocoran (tutup)
Jumlah ampul/vial dalam dus
Jumlah dus dalam karton
Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)
Kerapian
Rekonsiliasi bahan pengemas
Validasi Proses Produksi
Tujuan validasi proses produksi yaitu :
Page 96
Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi
yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch
Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan
secara terus menerus.
Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi
Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking
process)
Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi
a. Prospective Validation
Untuk produk-produk baru yang belum pernah diproduksi
Dilakukan pada tiga batch pertama
Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch)
Bukan termasuk trial batch (skala lab)
b. Concurrent Validation
Untuk produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi)
Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang
digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku,
cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan
spesifikasi produk.
c. Retrospective validation
Untuk produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum
divalidasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk
keperluan registrasi ulang, dsb)
Page 97
Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan
Data berasal dari batch record (minimum 10-20 batch)
Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan.
Urutan-urutan pelaksanaan validasi proses produksi (prospective
dan concurrent)
1. Pemilihan proses produksi yang diuji
2. Pembuatan protocol validasi
3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi
4. Pelaksanaan validasi
5. Pengujian sampel
6. Penentuan criteria (batas) penerimaan
7. Pembuatan kesimpulan
8. Pembuatan laporan validasi
Petunjuk untuk program dan metode validasi efektifitas dari
produk asptis. Media fill dilakukan dalam kondisi produksi normal dan
jumlah unit yang diisi selama pengisian berkisar antara 1.000 sampai
10.000, yaitu ukuran yang cukup besar untuk memperoleh probabi;itas
tinggi mendeteksi insiden pencemaran yang rendah. Setiap kali pengujian
paling sedikit 3.000 unit (atau seluruh unit apabila ukuran bets kurang dari
3.000 unti) diperlukan contoh untuk mendeteksi pencemaran sebesar 0,1
% dengan tingkat konfidensi 95%. Biasanya dipakai Soybean Casein
Digest Broth (SCDB) sebagai medium. Wadah yang sudah terisi
diinkubasi pada suhu 30° C – 35° C selama tidak kurang dari 14 hari.
Page 98
II.8 PENGOLAHAN LIMBAH INDUSTRI FARMASI
Pengolahan lingkungan adalah upaya terpadu dalam pemanfaatan,
penataan, pengawasan, pengendalian, pemulihan, dan pembangunan
lingkungan. Kegiatan-kegiatan industri, sebagaimana industri farmasi,
memiliki potensi pencemaran lingkungan baik di udara, air maupun tanah
akibat pembuangan limbah cair, padat maupun gas yang berupa asap,
partikel debu dan gangguan kualitas lingkungan akan turun sedemikian
rupa sehingga tidak dapat berfungsi lagi sesuai dengan peruntukannya.
Akibat dari penurunan manusia atau makhluk hidup lainnya. Oleh karena
itu, pengendalian pencemaran sebagai salah satu upaya pengendalian
lingkungan menjadi sangat penting dan harus dilaksanakan terutama
menyongsong era globalisasi perdagangan bebas yang sudah didepan
mata saat ini.
1. Pengelolaan Limbah Udara
Sumber pencemaran
Pencemaran udara adalah masuknya gas dan senyawa asing ke
dalam udara sehingga menyebabkan kualitas udara menurun atau
membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi dengan
peruntukannya. Penyebab terjadinya pencemaran udara dapat dibedakan
menjadi dua, yaiu 1) aktivitas alamiah, misalnya letusan gunung berapi,
keadaan klimatologis dan gas gas yang timbul akibat kegiatan alamiah, 2)
aktivitas manusia, seperti pencemaran akibat kegiatn industri, rumah
Page 99
tangga, sumber tenaga atau perang. Limbah udara di industri farmasi
dihasilkan, antara lain oleh :
Debu selama proses produksi
Uap lemari asam di laboratorium
Uap sovent proses film coating
Asap steam boiler, generator listrik dan incenerator
Upaya pengelolaan
Lemari asam dilengkapi dengan exhaust fan dan cerobong kurang
lebih 6 meter dilengkapi dengan absorbent
Solvent diruang coating digunakan dust collector (wet system)
Debu disekitar mesin produksi dipasang penyedot debu dan dust
collector unit
Asap dari genset dan incenerator dibuat cerobong asap kurang
lebih 6 meter.
Pemantauan
Kualitas udara di dalam dan diluar diatur lingkungan pabrik, meliputi
kadar H2S, NH3, SO2, CO, NO2, O3. Total Solid Particle (TSP/debu), dan
Pb (timbal).
2. Pengelolaan Limbah Padat
Sumber pencemaran
Pencemaran limbah padat adalah masuknya benda-benda apdat ke
dalma lingkungan sehingga menyebabkan kualitas lingkungan menurun
Page 100
atau membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi
dengan peruntukannya.
Limbah padat yang dihasilkan oleh industri farmasi, antara lain
berasal dari:
Debu/serbuk obat dari sistem pengendalian debu (dust collector)
Obat rusak/kadaluarsa/obat sub syandar (reject)
Kertas, karton, plastik bekas, botol dan aluminium foil dan sampah
rumah tangga
Lumpur dari proses Instalasi Pengolahan Air Limbah
Upaya Pengelolaan
Sampah domestik dibuatkan tempat sampah , kemudaian dibuang
ditempat pembuangan sampah akhir
Sisa sisa kertas, karton, plastik dan aluminium foil (setelah
dihancurkan) dikumpulkan kemudian dijual ke pengumpul sampah
(perusahaan daur ulang sampah)
Debu/sisa serbuk, obat rusak/ kadaluarsa serta lumpur dari IPAL
dibakar di incenerator.
Pemantauan
Kualitas lingkungan (kebersihan) di dalam area industri, tidak ada
limbah B3 yang tercecer diarea pabrik, dan sebagainya, derajat kebauan
H2S disekitar area pabrik.
3. Pengelolaan Limbah Suara dan atau getaran
Sumber pencemaran
Page 101
Pencemaran suara atau kebisingan atau getaran adalah masuknya
suara/dan atau getaran yagn tidak diinginkan ke dalam lingkungan
sehingga kualitas lingkungan menurun atau tidak sesuai dengan
peruntukkannya. Limbah suara atau getaran dihasilkan antara lain oleh
suara dan getaran dari mesin-mesin pabrik, genset, dan steam boiler.
Upaya pengelolaan Lingkungan
Untuk menanggulangi kebisingan yang ditimbulkan oleh genset,
dibuat ruangan berdinding dua dan dilakukan perawatan msin secara
berkala.
Untuk menanggulangi getaran yang ditimbulkan oleh mesin genset dan
mesin-mesin lain, mesin-mesin ditempatkan pda lantai yang telah dicor
beton dan diberi penguat (pengunci antara mesin dan lantai).
Pemantauan
Angka kebisingan dan getaran di dalam dan diluar area pabrik
Kebisingan maksimum : 65 dB, Getaran maksimum : 7,5 Hz
4. Pengelolaan Limbah Cair
Sumber Pencemaran
Pencemaran air adalah masuknya atau dimasukannya sesuati ke
dalam air yang menyebabkan air tersebut menurun kualitasnya atau tidak
sesuai dengan peruntukannya. Limbah cair di industri farmasi antara lain
berasal dari :
Bekas cucian peralatan produksi, laboratorium, laundry, dan rumah
tangga,
Page 102
Kamar madi dan WC
Bekas reagensia di Laboratorium
Upaya Pengolahan Lingkungan
1. Pembuatan saluran drainase sesuai dengan sumber limbah :
Saluran ar hujan dialirkan ke selokan umum dan dibuat sumur
resapan
Saluran dari kamar mandi/WC dialirkan ke septic tank.
Saluran dari tempat pencucian produksi dan laboratorium dialirkan
ke IPAL
2. Membuat Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL).
3. Khusus untuk limbah cair yang berasal dari limbah golongan ß Laktam :
sebelum dicampur dengan limbah non ß Laktam, ditambahkan NaOH
untuk memecah cincin ß Laktam.
Pemantauan
Kualitas badan air permukaan inlet dan outlet saluran limbah,
meliputi kadar COD, BOD5, pH, TSS, N total serta parameter lain
termasuk indikator biologis dan mikrobologi.
Kualitas badan sungai sebelum dan sesudah outlet IPAL
Sistem Pengolahan Air Limbah
Tujuan Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL) adalah untuk
menurunkan kadar zat pencemaran yang terkandung dalam air limbah
sehingga memenuhi persyaratan baku mutu yang telah ditetapkan. Dalam
proses pengolahan air limbah, bagaimanapun adalah hal yang tidak
Page 103
mungkin untuk menghilangkan secara absolut adanya zat pencemar
tersebut. Oleh karenanya tujuan pengolahan limbah memang hanya
ditujukan untuk menurunkan kadar zat pencemar samai pada batas
(ambang) baku mutu yang diperbolehkan.
Dalam pengolahan libah cair, terdapat 3 hal yang perlu diperhatikan,
yaitu :
1. Karakteristik dari limbah
Karakteristik dari limbah sangat berbeda antara industri yang
satu dengan industri yang lain. misalnya limbah cair industri
farmasi memiliki kandungan COD dan BOD serta kadal fenol
yang tinggi, tetapi kadar llimbah logamnya rendah dengan debit
air limbah yang tinggi, sedangkan industri logam memiliki
kandungan COD, BOD dan fenol yang rendah tetapu kandungan
logam yang tinggi dengan debit air limbah yang kecil. Bahkan
dalam satu jenis industri pun memiliki kharakteristik limbah yang
berbeda-beda. Kharakteristik limbah industri farmasi yang
memproduksi antibiotik golongan ß Laktam akan berbeda
dengan kharakteristik limbah cair dari industri farmasi yang
hanya memproduksi vitamin. Oleh karenanya, agar memperoleh
gambaran spesifik tentang kharakteristik dari limbah yang akan
diolah maka harus dilakukan pengamatan atau survey dari
limbah yang dihasilkan oleh industri farmasi tersebut.
Page 104
2. Kemampuan badan air (assimilative capacity)
Pengolahan limbah cair sangat tergantung dari kemampuan
badan air (misalnya sungai, kali, dan lain-lain) untuk menerima
beban yang berupa limbah tanpa mengakibatkan pencemaran.
Kemampuan ini sangat berbeda-beda tergantung dari beberapa
faktor, misalnya debit badan air, kedalaman, faktor klimatologi,
dan lain-lain. semain kecil polutan berarti semakin besar pula
assimilative capacity dari badan air tersebut.
3. Peraturan tentang limbah yang berlaku
Peraturan mengenai Baku Mutu Lingkungan dapat berbeda
antara satu aerah dengan daerah lain. hal ini terkait dengan
kharakteristik daerah yang bersangkutan. Daerah Yogyakarta,
misalnya adalah bukan daerah industri sehingga memiliki Baku
Mutu Lingkungan yang berbeda dengan daerah-daerah industri
seperti DKI Jakarta. Peraturan-peraturan tersebut disesuaikan
dengan peruntukan (benefical use) dari badan air yang
bersangkutan.
Pada prinsipnya, terdapat tiga cara pengolahan limbah cair, yaitu :
1. Pengolahan Limbah Primer
Tujuan pengolahan limbah pada tahap ini adalah menghilangan
buangan yang tidak larut. Terdapat 4 tahap, yaitu :
a. Screening. Pada tahap ini berisi usaha-usaha untuk
mengurangi atau menghilangkan bahan buangan yang
Page 105
bersar, seperti sampah, plastik, botol bekas, kayu, barang
rongsokan, sisa-sisa lain yang berukuran besar. Untuk
menghilangkan limbah ini dapat dibuat saringan dengan
menggunakan kasa atau ijuk. Benda yang tertangkap
saringan tersebut selanjutnya dapat diambil secara manual
atau dengan alat mekanis secara periodik atau kontinyu
(misalnya setiap pagi dan/atau setiap sore).
b. Canal Longitudinal. Benda-benda yang masih dapat
melewati saringan kasa besi atau ijuk (misalnya pasir)
diendapkan dengan menggunakan semacam kanal yang
bagian bawahnya dibuat agak melebar (canal longitudinal).
Benda-benda yang mengendap di bagian bawah kanal
tersebut selanjutnya dapat diambil secara pada waktu-waktu
tertentu secara periodik
c. Penghilang lemak, minyak dan sejenisnya. Pada tahapan
ini mempunyai prinsip bahwa lemak, minyak, dan sejenisnya
memiliki berat jenis yang lebih kecil dari air sehingga akan
mengapung di bagian atas air. Untuk menghilangkan jenis
kotoran ini, air limbah dialirkan ke kolam yang berukuran
relatif luas dan memiliki aliran rendah dan tenang. Kotoran
lemak, minyak, dan sejenisnya selanjutnya secara periodik
dan kontinyu diambil secara mekanis.
Page 106
d. Menghilangkan zat tersuspensi. Pada tahap ini dilakukan
dengan cara mengalirkan limbah cair ke dalam suatu saluran
yang dilengkapi dengan penyaring-penyaring kasa yang
diperuntukkan untuk menyaring zat yang tersuspensi.
2. Pengolahan Limbah Sekunder
Prinsip pengolahan limbah pada tahap ini adalah untuk
menghilangkan kontaminan-kontaminan lain yang tek terproses
pada pengolahan primer. Secara garis besar kontaminan yang
dapat dihilangkan dibedakan 3 macam, yaitu padatan tersuspensi
(solid suspended), senyawa-senyawa organik terlarut dan
senyawa-senyawa anorganik terlarut. Terdapat beberapa cara
untuk menghilangkan kontaminan-kontaminan ini, diantaranya
adalah dengan cara filtrasi sederhana, penambahan suatu
koagulator, penambahan arang aktif (terutama untuk menurunkan
kadar fenol), serta penambahan bahan-bahan kimia dengan
bahan-bahan floculant (misalnya Al2O3, Ca(OH)2, kaporit dan lain
sebagainya).
3. Pengolahan Limbah Tersier
Prinsip pengolahan pada tahap ini adalah untuk menurunkan
COD dan BOD serta menambah oksige terlarut (dissolved
oxygen/DO). Terdapat bebarapa metode, baik secara fisik,
biologis mapaun mekanis-biologis. Secara fisik penambahan
oksigen terlarut dilakukan dengan menyemburkan udara bebas
Page 107
ke dalam air limbah bak/kolam aerasi secara terus-menerus
(kontinyu). Secara biologis dilakukan dengan cara menggunakan
activated slugde, dimana limbah dialirkan ke dalam bak/kolam
penampungan, yang berisi mikroorganisme yang akan merubah
zat-zat organik menjadi biomassa (energi) dan gas CO2.
Sedangkan pengolahan secara mekanis-biologis dapat dilakukan
dengan menyemprotkan air limbah kepermukaan benda padat
(misalnya lantai beton) yang diberi mikroorganisme.
Selanjutnya untuk menghilangkan logam berat, dapat dilakukan
dengan penambahan Ca(OH)2 (yang dikenal dengan lime treatment).
Dengan cara ini logam berat akan mengendap sebagai garam atau
hidroksida atau sebagai co-presipitant pada endapan CaCO3 (kolam/bak
IV). Selanjutnya, air limbah yang telah diolah dialirkan ke bak/kolam
penampungan akhir di mana pada kolam ini diberikan ikan atau tanaman
air sebagai indikator biologis.
Keterangan
DO (Dissolved Oxygen) adalah banyaknya oksiken (O2) yang
terlarut dalam air dan dinyatakan dalam mg/L.
COD (Chemical Oxygen Demand) adalah banyaknya oksigen (O2)
yang digunakan untuk mengoksidasi senyawa organik dan
anorganik yang bisa teroksidasi dalam air dan dinyatakan dalam
mg/L.
Page 108
BOD (Biological oxygen Demand) adalah benyaknya oksigen (O2)
yang dibutuhkan oleh bakteri aerobic untuk menguraikan dan
menstabilkan senyawa organik dalam air melalui proses oksidasi
biologis aerobic dan dinyatakan dalam mr/L.
BOD5 (Biological oxygen Demand) adalah banyaknya oksigen (O2)
yang dibutuhkan dalam kondisi penetapan inkubasi selama 5 hari
dalam suhu 200C dan dalam kondisi yang gelap. Pengujian ini
untuk menyatakan degradasi zat organik melalui cara biologis dan
dinyatakan dalam mg/L.