Top Banner
PENDAHULUAN Kanker otak sekunder merupakan kanker otak yang paling sering terjadi. Kanker otak sekunder disebabkan oleh keberadaan kanker lain pada bagian tubuh lain, seperti kanker paru-paru , kanker ginjal, kanker payudara , kanker prostat dan kanker kulit yang menyebar ke otak. Kanker otak sekunder juga disebut sebagai kanker otak metastatik Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai. 1-3 Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa. 4 Sekitar 15- 20% pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis. Insiden dari tumor ini diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor otak metastasis meningkat sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang memperpanjang angka harapan hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan melanoma dan kemampuan MRI dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil. 1,5,6 Pada orang dewasa, sumber metastasis utama adalah kanker paru, payudara dan melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan bentuk keterlibatan SSP yang tersering dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara hematogen. Selain itu penyebaran ke parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan. Metastasis cenderung berada di gray-white matter junction karena pada daerah
33

Tumor Metastasis Otak

Dec 08, 2015

Download

Documents

anandaprabowo

referat
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Tumor Metastasis Otak

PENDAHULUAN

Kanker otak sekunder merupakan kanker otak yang paling sering terjadi. Kanker

otak sekunder disebabkan oleh keberadaan kanker lain pada bagian tubuh lain, seperti

kanker paru-paru, kanker ginjal, kanker payudara, kanker prostat dan kanker kulit yang

menyebar ke otak. Kanker otak sekunder juga disebut sebagai kanker otak metastatik

Tumor otak metastasis merupakan lesi otak yang cukup sering dijumpai.1-3

Metastasis ke otak merupakan komplikasi sistemik kanker yang paling ditakuti dan

merupakan tumor intrakranial yang paling umum pada orang dewasa.4 Sekitar 15-20%

pasien kanker akan didiagnosis dengan tumor otak metastasis. Insiden dari tumor ini

diperkirakan 4.1-11.1 per 100.000 populasi/tahun. Insiden tumor otak metastasis meningkat

sejalan dengan semakin majunya terapi sistemik yang memperpanjang angka harapan

hidup, semakin banyaknya populasi lanjut usia, meningkatnya insiden kanker paru dan

melanoma dan kemampuan MRI dalam mendeteksi metastasis berukuran kecil.1,5,6 Pada

orang dewasa, sumber metastasis utama adalah kanker paru, payudara dan

melanoma.Metastasis ke parenkim otak merupakan bentuk keterlibatan SSP yang tersering

dari kanker sistemik. Penyebaran terutama secara hematogen. Selain itu penyebaran ke

parenkim bisa juga terjadi sebagai akibat perluasan dari metastasis tulang yang berdekatan.

Metastasis cenderung berada di gray-white matter junction karena pada daerah ini

pembuluh darah berubah ukuran sehingga emboli metastatik dapat terperangkap.1,3

Penatalaksanaan tumor otak metastasis hingga saat ini masih terus menjadi tantangan

karena asal metastasis otak yang sangat beragam dan waktu survival yang relatif singkat. 5

Page 2: Tumor Metastasis Otak

DEFINISI

Tumor otak metastasis merupakan neoplasma yang berasal pada jaringan diluar sistem saraf

pusat dan menyebar secara sekunder ke otak.

EPIDEMIOLOGI

Tumor otak metastasis merupakan tumor intraserebral yang paling sering dijumpai

walaupun insidensi pastinya tidak diketahui. Studi dari Percy et al menemukan insidensi

metastasis otak sebesar 11.1 per 100.000. Studi lain menemukan insidensi metastasis otak

sebesar 3.4 per 100.000.4 Metastasis otak dijumpai pada 20-40% pasien kanker dan

memiliki perbandingan 10:1 dengan tumor otak primer. Diperkirakan 98.000 hingga

170.000 pasien didiagnosis dengan tumor otak metastasis setiap tahunnya di Amerika

Serikat. Jenis kanker yang paling sering bermetastasis ke otak adalah kanker paru, yaitu 30-

60% dari seluruh metastasis otak. 1,6

Tabel 1. Jenis tumor

primer pada tumor

otak

metastasis

Dikutip dari : Schiff D,

Wen PT. Cancer

Neurology in Clinical

Practice. New Jersey.

2003.

Page 3: Tumor Metastasis Otak

PATOFISIOLOGI

Metastasis merupakan proses dinamis yang melibatkan berbagai proses.1-4 (gambar 1).

Mekanisme spesifik dan urutan kejadian yang menyebabkan metastasis otak belum

sepenuhnya dimengerti. Baik sel kanker yang bermetastasis ke otak maupun lingkungan

pada otak itu sendiri memainkan peranan yang penting. Agar sel metastatik dapat

meninggalkan tumor primer, sel-sel ini harus memiliki kemampuan untuk melepaskan diri,

bersirkulasi dan menginvasi. Penyebaran sel tumor terjadi melalui sistem vaskular atau

limfatik. Sebagian besar sel tumor menyebar melalui pembuluh darah atau limfatik

(hipotesis hemodinamik) dan tertahan secara mekanik pada kapiler atau nodus limfarik

yang pertama kali dijumpai. Sel-sel ini kemudian menjadi lokasi perkembangan tumor.

Walaupun begitu, mekanisme ini tidak berlaku untuk seluruh fenomena metastasis.

Walaupun otot, ginjal dan kulit merupakan struktur dengan vaskularisasi yang banyak,

organ ini jarang menjadi tempat metastasis. Pada tahun 1889, Stephen Paget menganalisa

hasil autopsi dari 735 kasus kanker payudara dan menemukan bahwa walaupun aliran darah

ke ginjal dan limpa lebih banyak, namun organ hepar merupakan tempat metastasis yang

lebih sering. Ia menunjukkan bahwa tampaknya ada karakteristik organ host itu sendiri

yang mempengaruhi dimana sel-sel tumor ini akan berkembang. Ini menghasilkan hipotesis

“seed and soil”. Ia menyatakan bahwa sel-sel tumor (seed) hanya dapat berkembang jika

berada pada organ yang tepat (soil).3,4

Banyak bukti yang mendukung hipotesis seed and soil atau molecular recognition. Sel-sel

tumor mencapai organ melalui jalur vaskular dan limfatik. Setelah mencapai organ tertentu,

sukses tidaknya sel-sel ini berkembang menjadi tumor bergantung pada kesesuaian ‘soil’.

Satu studi otopsi memprediksi bahwa hipotesis hemodinamik berperan pada 66%

metastase, sedagkan 20% mungkin disebabkan hipotesis molecular recognition. Metastasis

lokal tampaknya disebabkan oleh proses hemodinamik, sedangkan penyebaran yang lebih

jauh tampaknya disebabkan oleh molecular recognition antara sel-sel tumor dan host

organ.2,3,4

Kaskade Metastatik

Kaskade metastatik adalah rangkaian proses yang terjadi pada proses penyebaran kanker.

Tidak semua mekanisme dan faktor yang berperan telah teridentifikasi, namun sejumlah

Page 4: Tumor Metastasis Otak

growth factors, sitokin, mediator imunologis dan jalur molekular tampaknya memainkan

peran. Urutan kejadiannya meliputi: detachment, intravasation, transpor embolisasi,

ekstravasasi, kolonisasi dan angiogenesis.

Tabel 2. Langkah-

langkah Metastasis

Dikutip dari : Raizer JJ, Abrey LE. Brain Metastases. New York ; Springer; 2007

Detachment

Setelah sel normal mengalami perubahan genetik yang mengubahnya menjadi sel tumor,

agar dapat bermetastasis, sel tersebut pertama kali harus melepaskan diri sendiri dari massa

tumor. Seperti pada sel normal, perlekatan antar sel sebagian besar dimediasi oleh

cadherins. Cadherins merupakan bagian dari kelompok protein permukaan sel yang disebut

cellular adhesion molecules (CAMS). CAMS adalah protein permukaan sel yang

memungkinkan perlekatan sel satu sama lain, atau ke extracelluler matrix (ECM). Dari

berbagai jenis cadherins, epitel cadherin (E-chaderin) adalah protein penting yang terlibat

dalam interaksi antar sel; pada dasarnya molekul ini merupakan ‘lem’ yang merekatkan sel-

sel ini bersama-sama. Sel-sel tumor menonaktifkan E-chaderin, fase penting pada

detachment. Selain hilangnya E-chaderin, sel-sel tumor mengaktifkan N-cadherin, yang

meningkatkan motilitas dan invasi dengan memungkinkan sel tumor untuk melekat dan

Page 5: Tumor Metastasis Otak

menginvasi stroma di bawahnya. Kehilangan adhesi adalah langkah penting pada

epithelial-mesenchymal transition (EMT). Down-regulation E-chaderin dan up-regulation

N-chaderin merupakan dua peristiwa kunci yang terjadi selama EMT. Dengan demikian,

sel dengan penurunan ekspresi E-chaderin memiliki potensi metastasis yang lebih tinggi.

Beberapa bukti terakhir menunjukkan bahwa up-regulation dari N-cadherin dengan

sendirinya dapat menyebabkan detachment dan motilitas.4

Intravasasi

Setelah memisahkan diri dari tumor primer, sel-sel tumor yang bermetastasis akan bergerak

menuju pembuluh darah kemudian menembus membran endotel dan ECM. ECM berfungsi

tidak hanya sebagai penopang untuk sel atasnya, namun juga terlibat dalam signaling,

proliferasi dan mengkoordinasi migrasi. Sel-sel ini memulai proses dengan melepaskan

beberapa faktor untuk menghancurkan membran basal. Matrix metalloproteins (MMPs)

adalah salah satu enzim proteolitik kunci yang terlibat dan dirancang untuk menghancurkan

sejumlah protein seperti kolagen, laminin dan fibronektin. Dalam sel non-neoplastik yang

secara aktif bermitosis, ini memungkinkan remodelling dari ECM untuk mengakomodasi

sel progeni. MMPs telah diklasifikasikan sesuai dengan kemampuan mereka untuk

mendegradasi protein tertentu.4

MMP-2 dan MMP-9 dianggap yang paling menonjol dalam perkembangan metastasis.

Enzim-enzim ini diklasifikasikan sebagai gelatinases karena kemampuan khusus mereka

untuk menghancurkan denaturated kolagen. Peningkatan ekspresi MMP-9 telah ditemukan

pada metastasis otak dan tumor otak primer. MMPs menunjukkan keragaman fungsi dan

dapat bekerja pada banyak tepat di sepanjang kaskade metastatik termasuk proliferasi ,

migrasi, diferensiasi, angiogenesis, dan apoptosis sel. Misalnya, MMPs adalah salah satu

kekuatan pendorong EMT dan merekajuga dapat bertindak untuk menghancurkan E-

chaderin. Urokinase plasminogen activator (UPA) merupakan protease aktif lainnya. Jika

terikat ke molekul permukaan sel, urokinase aktivator plasminogen reseptor (uPAR), UPA

yang aktif mengkonversi zymogens lainnya menjadi protease aktif. Yang paling penting

dari ini adalah plasminogen, yang dipecah menjadi plasmin. Plasmin kemudian dapat

mengaktifkan MMPs lainnya, terutama jenis 1,2,3,9 dan 14, atau bisa langsung mencerna

fibrin. Seperti MMP-2, kadar uPAR yang timggi dapat menunjukkan perjalanan yang lebih

Page 6: Tumor Metastasis Otak

agresif dan prognosis yang buruk. Selain meningkatkan degradasi membran basal, kedua

protease juga dianggap dapat mengaktifkan faktor pertumbuhan dan kemokin yang pada

akhirnya mendorong tumorigenesis.4 Studi dari Rojiani et al (2010) pada 28 kasus tumor

otak metastasis menemukan bahwa 57.14% tumor metastatik menunjukkan

immunoreaktivitas untuk MMP-2, sedangkan 42.86% negatif.16

Transpor dan Embolisasi

Sel-sel kanker, seperti semua sel-sel lain, bergantung pada kontak dengan elemen stroma

agar dapat bertahan hidup. Biasanya, begitu sel-sel berada dalam pembuluh darah dan tidak

lagi terikat ke matriks yang mendasarinya, sel-sel ini mengalami apoptosis, yang disebut

anoikis, bahasa Yunani untuk "tunawisma". Sel-sel metastatik bersifat resisten terhadap

anoikis. Over-ekspresidari integrin-linked kinase(ILK), suatu protein yang terlibat

dalamdow-regulationdariE-chaderin, diperkirakan berkontribusi terhadap resistensi

terhadapanoikis. Baru-baru ini, sebuah molekul anti-apoptosis baru, TrkB, juga telah

diidentifikasi.TrkB adalah reseptor untukbeberapa protein faktor pertumbuhan yang

menginduksikelangsungan hidup dan diferensiasi selpopulasi sel. Sel-sel tumor yang

terlepas juga harusmenahan serangan dari selnatural killer, makrofag dan elemen lain

darisistem kekebalantubuh serta bertahan dari kerusakan mekanik darivelocity-related

shear forces. Untukmengatasi ini, sel-sel tumor sering merekatkan dirinya dengan

trombosit dan leukosityang bertindak sebagai pendamping. Selectins, subset lain dari

CAMSmilik leukosit (L-selectin), platelet (P-selectin) dan sel endotel (E-selectin),

memungkinkan sel tumoruntuk melekatpada trombosit dan leukosit, sehingga memudahkan

transportasi mereka.Sebagian besar metastase mencapai otak melalui pembuluh darah,

yaitu, menyebarhematogen. Setelah berjalan melalui sirkulasi vena dan melewati jantung,

sel tumor akan menetap dikapilerbedpertama kali dijumpai, yaitu paru-paru. Darisini,

mereka mengikutisirkulasi kejantung kiridan kemudian ke organ lain.Sekitar 20%

daricardiac outputadalah ke otak, karena itu, tidakmengejutkan bahwa tumor paru-paru,

baik primer atau sekunder, seringkali merupakansumber metastasis otak.

Penyebaranmelalui CSS dapat dijumpaipadabeberapa kasuspenyebaran leptomeningeal,

danmetastasis dural atau parenkim dapatterjadimelalui ekstensi langsung daritumorbasis

kranii.4

Page 7: Tumor Metastasis Otak

Metastase otak yang paling ditemukan di perbatasangrey-white matter, di manapembuluh

darah menyempit hingga ke titik kritis untuk menjebak embolitumor.Selain

itu,distribusialiran darah serebral sebagian besar adalah ke hemisfer otak (80%),

kemudiankeserebelum dan batang otak. Dengan demikian, 85% dari metastase otak

ditemukandalamcerebrum, 10-15% di serebelum dan 3% di batang otak. Temuan ini

mendukung penyebaran hemodinamik sebagaimekanismeprimer yang terlibat. Namun,

untuk alasan yang tidakdiketahui, tumor gastrointestinal dan pelvis memiliki

kecenderungan yang tidak biasa untuk bermetastasis kefosa posterior; sekitar 50% dari

metastase tunggal daritumor ini dijumpaipada serebelum. Hal ini tampaknya disebabkan

oleh karena afinitas molekul antara sel-seltumor dan lingkungan. Jadi, di otak, pola

metastasis dapat dijelaskan dengan hipotesishemodinamik dan molecular recognition.4

Adhesi

Mikroemboli tumor yang bersirkulasi akhirnya berhenti di suatu vascular bed, proses

tertahannya ini berhubungan dengan untuk ukuran tumor, tetapi juga dengan pengikatan sel

tumor ke molekul permukaan pada endotel yang disebut addressins endotel. Molekul-

molekul ini unik untuk kapiler organ tertentu. Protein ini bertindak sebagai berth untuk sel-

sel tumor yeng bersirkulasi yang mengekspresikan protein pelengkap, seperti integrin.

Integrin, subset lain dari CAMS, adalah protein integral tertanam dalam membran plasma

sel. Peran utamanya terkait dengan perlekatan sitoskeleton selular ke ECM serta transduksi

sinyal dari ECM ke sel. Beberapa bukti menunjukkan mereka terlibat dalam adhesi sel

tumor ke trombosit selama embolisasi, serta induksi protease seperti MMPs selama

intravasasi. CD44 adalah protein membran integral yang memediasi adhesi sel tumor ke

endotel di lokasi sekunder. Ekspresinya meningkat pada hampir 50% dari metastase otak,

terutama pada payudara, tiroid dan melanoma. E-selektin yang diekspresikan pada sel

endotel juga dapat membantu dalam adhesi sel tumor.4

Ekstravasasi

Proses ini, seperti halnya intravasasi, membutuhkan degradasi ECM. Dengan demikian,

beberapa faktor yang sama yang terlibat dalam intravasasi, termasuk MMPs dan UPA, juga

terlibat di sini. Salah satu langkah yang lebih penting dalam ekstravasasi melibatkan

degradasi proteoglikan heparan sulfat (HSPG) dalam membran basal dan ECM oleh

Page 8: Tumor Metastasis Otak

endoglycosidase heparinase yang mencerna rantai HSPG. Normalnya diekspresikan oleh

trombosit dan leukosit, heparinase juga dapat dihasilkan oleh sel termasuk astrosit dan

kanker tertentu seperti prostat. Kompleks UPA-uPAR juga aktif dalam restrukturisasi

basement membran dan mengaktifkan protease lainnya. Sel tumor dapat memperoleh akses

ke jaringan sekitarnya dengan gaya geser (shear force). Sebuah fokus tumor yang kecil,

sekali tertahan di pembuluh darah, dapat mulai berproliferasi dan tumbuh menjadi massa

yang memungkinkannya mendorong melalui lapisan sel endotel pembuluh darah untuk

berkontak dengan membran basal. 4

Kolonisasi

Setelah berhasil menyerang jaringan parenkim, sel-sel kanker sekarang dapat tumbuh untuk

membentuk massa. Ini adalah titik krusial yang menentukan nasib sel ini. Jika mereka tidak

mampu tumbuh, mereka akan tetap berada dalam keadaan dorman sebagai suatu

micrometastasis. Micrometastases didefinisikan sebagai fokus tumor kurang dari atau sama

dengan 2 mm dalam dimensi terbesar. Dapat dijumpai jumlah yang tak terhitung dari selini

yang tersebardi seluruh tubuh, tetap dorman sampai mereka mencapaikemampuan untuk

berproliferasi. Beberapa bukti menunjukkan bahwa langkah awal darimetastasisrelatif

mudah, dan langkah terakhir dari kolonisasi ini yang tidak mudah;oleh karenaitu, hal ini

dianggap sebagairate-limiting stepdari kaskadeini. Satu penelitianmenunjukkan bahwa 80%

dariselmelanoma disuntikkan ke tikus bertahan sampai titik dimanamereka mencapai

ekstravasasi. Namun begitu, kurang dari 3% mikrometastases, danhanya 1% yang terus

membentuk metastase klinis jelas yang jelas.4

Angiogenesis

Semua jaringan, baik neoplastik atau tidak, tergantung pada suplai darah yang cukup.Suatu

tumor tidak dapat tumbuh melebihi 1 sampai 2 mm3jika tidak memperoleh suplaidarah

sendiri,biasanya melaluiangiogenesis. Sejumlah faktoryang menyebabkan pembentukan

pembuluh darah baru termasuk vascular endothelial growth factor(VEGF),basic fibroblast

growth factor(bFGF), plateletderived growth factor(PDGF), danepidermalgrowth

factor(EGF).VEGF tampaknya adalah yang paling signifikan. VEGF, juga

disebutvascularpermeabilitas factor(VPF), memainkan peran penting dalam edema otak

yang berhubungan tumor. VEGF berikatan dengan reseptor pada selendotel dan

Page 9: Tumor Metastasis Otak

menginduksineovaskularisasi, meningkatkan permeabilitas dan mengaktifkan UPA. Halini

jugatampaknya merupakan penanda untuk pertumbuhan dan perkembangan tumor dan

dapatberfungsi sebagai suatu penanda prognostik.Angiogenesis adalah proses dengan

berbagailangkah. Pertama, sel-sel endotel berproliferasidan menembus ECM host. Mereka

kemudian berkumpul menjadi pembuluh darah yang sangat ireguler dibandingkan dengan

jaringan normal. Migrasi dan transformasisel endoteldapat dimediasi oleh bFGF, yang juga

dapatmerangsang produksiprotease. Pembuluh darah yang baru ini memiliki bentuk yang

tidaknormal, ukuran bervariasi, dan memiliki orientasi yang tidak teratur. Merekatidak

memilikibarrierendotel yang tipikal. Sel-sel endotel ini tidak kohesif, dan memilikitight

junctionyang jarang. Faktor-faktor ini menyebabkan pembuluh darah baru menjadilebih

permeabel. Keuntungan dari neovaskularisasi dua kalilipat, karena tidak hanya

memungkinkan seltumoruntuk berkembang, tetapi pembuluh darah ini lebih permeabel

memungkinkan sel untukmemasuki sirkulasi dengan mudah dan menyebabkan

metastasis.Hypoxic ischemic factor(HIF) merupakan mediator penting lain pada

angiogenesis.HIF-1 terkait erat denganoksigenasi jaringan. Dalam kondisi sel hipoksia,

sepertiyang terlihatpada seltumor yang terlalu aktif metabolismenya, HIF-1 meningkat. Hal

inikemudian memicu up-regulation faktorlain yang penting untuk meningkatkan

oksigenasitermasuk VEGF dan eritropoietin.Pertumbuhan mikrometastasis yang dorman

tampaknyaditekan oleh faktoranti-angiogenesis yang dilepaskan dari kanker primer.

Saattumor primer dibuang,mediator anti-angiogenesis mediatordihilangkan dan

menyebabkan pertumbuhan metastasis jauh.Sel-selstroma di sekitarnya juga dapat

berfungsi sebagai faktor pro-angiogenesis. Ini termasuk selendotel yang

dapatmengeluarkan angiopoietin, yangmerangsang diferensiasi sel, sertamakrofag hostyang

mengekspresikan beberapafaktor pertumbuhan sepertiVEGF, TGF-α, dan interleukin-8.4

GAMBARAN KLINIS

Gejala dan tanda dari tumor metastase ke otak terdiri dari : tanda-tanda

akibatpeninggian tekanan intrakranial dan tanda-tandadariiritasi/ destruksi fokal neuron.

Tanda-tanda dari peninggian tekanan intrakranial meliputi : sakit kepala, muntah dan

confusion. Tanda-tanda dari irritasi neuron meliputi: hemiparese, kejang fokal dan ataxia.1-

Page 10: Tumor Metastasis Otak

3,6Nyeri kepala merupakan gejala yang paling sering dijumpai dan lebih sering pada

metastasismultipel. Nyeri bersifatmenekan dan sering berlokasi di bifrontal. Kelemahan

fokal adalah gejala tersering kedua. Seizure fokalatau umumdapat dijumpai pada 10%

pasien.6

Gejala dan tanda tumorotak metastasis tidak berbeda secara signifikan dengan tumorotak

primer. Terdapatedema yang cukup nyata di sekeliling metastasis, yang

seringmenyebabkan peningkatan tekanan intrakranial walaupun lesi nya masih

kecil.Perbedaanutama tanda klinis tumor primer dan metastasis adalah bahwa metastasis

biasanya tumbuhlebih cepat, menimbulkan gejala yang berkembang selama beberapa

minggu. Tumormetastasismultipel dapat menunjukkan gejala dan tanda yang unik. Pasien

dengan tumormetastasis multipel dapat mengalami penurunan kesadaran yang subakut

tanpa tandalateralisasi. Secara klinis, pasien ini menyerupai pasien dengan ensefalopati

metabolik danhanya dapatdibedakan dengan pemeriksaan neuroimejing. Beberapa

tumormetastasis bahkandapat tidak menunjukkan gejala.Oleh sebab itu, pasien dengan

kanker paru atau melanomaharus dievaluasi dengan pemeriksaan imejing.2,3

PROSEDUR DIAGNOSTIK

Prosedur diagnostik utama adalah pemeriksaan neuroimejing. Pada pemeriksaan CTscan

tanpa kontras, metastasis biasanya tampak isodens dan berbatas tegas. (gambar).

Lesihiperdensmenunjukkan adanya perdarahan atau kalsifikasi. Hipodensitas ekstrim

dapatmenggambarkan lemak. Pemeriksaan CT scan tanpa kontrasjuga bermanfaat untuk

mendeteksi efek massa sepertimidline shiftatau hidrosefalus. Edema peritumoral

akanterlihat sebagai hipodensitas di sekitar tumor hingga kewhite matter.2-4Pada

pemeriksaan CTscan dengan kontraslesi menjadi hiperdens yang menggambarkan

kerusakan sawar darahotak, neovaskular dan peningkatan permeabilitas

kapiler.Penyangatan disekitarnya juga dapatdijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,

terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas.Pada MRI, sebagian besar lesi

menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas padaT2 dan FLAIR.2-4,7

Page 11: Tumor Metastasis Otak

Gambar 2. Gambar lesi metastasis paru

Gambar 3. Gambaran MRI pada tumor otak metastasis

Pada pemeriksaan CT scan dengan kontras lesi menjadi hiperdens yang menggambarkan

kerusakan sawar darah otak, neovaskular dan peningkatan permeabilitas

Page 12: Tumor Metastasis Otak

kapiler.Penyangatan di sekitarnya juga dapat dijumpai (gambar) Lesi biasanya bulat,

terutama jika berukuran kecil, dan berbatas tegas. Pada MRI, sebagian besar lesi

menunjukkan hipointens pada T1, dengan hiperintensitas pada T2 dan FLAIR.

DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis banding tumor otak metastasis cukup luas, mencakup tumor primer (glioma,

meningioma, limfoma), infeksi (abses serebri, ensefalitis), lesi demielinasi, infark serebral

dan perdarahan intraserebral. Sebagian besar tumor metastasis berupa lesi multipel yang

menyangat kontras.2

Page 13: Tumor Metastasis Otak

Tabel 3. Penyebab Multiple Enhancing Lesion pada Otak

PENATALAKSANAAN

TERAPI SIMPTOMATIS DAN SUPORTIF

Penatalaksanaan pasien dengan metastasis otak selalu difokuskan pada pilihan terapi seperti

pembedahan, radioterapi dan kemoterapi. Namun begitu manajemen gejala dan perawatan

suportif juga sama pentingnya, termasuk pemberian kortikosteroid, penatalaksanaan kejang

dan nyeri, penilaian gangguan menelan, penatalaksanaan kejadian tromboemboli,

penggunaan antikoagulan yang tepat dan aman, serta evaluasi masalah psikiatrik.

Penatalaksaaan suportif yang baik akan meningkatkan kualitas hidup dan memungkinkan

pasien untuk berkonsentrasi pada terapinya.4

Seizure dan Terapi Antikonvulsan

Seizure merupakan komplikasi tumor otak yang sering dijumpai dan dapat mengganggu

kualitas hidup karena membatasi aktivitas pasien, dapat menimbulkan cedera yang terkait

seizure, mengurangi waktu kerja dan menambah kecemasan pasien, juga akibat efek

samping, interaksi obat dan biaya akibat penggunaan obat anti epilepsi (OAE). Sekitar 20

hingga 40% pasien dengan tumor otak metastasis mengalami seizure. Terdapat konsensus

yang menyatakan bahwa tiap pasien dengan tumor otak metastase yang mengalami seizure

harus mendapatkan OAE. (tabel 3). Monoterapi dengan fenitoin, karbamazepin, atau

valproat merupakan pilihan awal pada sebagian besar pasien.Pada beberapa pasien, obat

kedua harus ditambahkan jika obat pertama dengan konsentrasi yang tinggi tidak dapat

mengontrol aktivitasseizure. Pilihan lain terdiri dari antikonvulsan generasi baru

(misalnyalevetiracetam,gabapentin, topiramat, zonisamide) dapat ditambahkan.4

Page 14: Tumor Metastasis Otak

Tabel 5. Obat Anti Epilepsi pada Tumor Otak

Dikutipdari:SchiffD,WenPT.CancerNeurologyinClinicalPractice.NewJersey.2003.

Kortikosteroid

Penggunaan kortikosteroid seringkali dibutuhkan pada pasien tumor otak metastasisuntuk

mengendalikan gejala yang disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial.

Edemaperitumoral merupakan penyebab utama peningkatan tekanan intrakranial dan

dimediasi olehberbagai mekanisme, termasuk peningkatan permeabilitas yaang dinduksi

oleh faktor-faktoryang disekresi oleh tumor dan jaringan sekitar, sepertiradikal bebas, asam

arakidonat,glutamat, histamin, bradikinin, atrial natriuretic peptide, dan

Page 15: Tumor Metastasis Otak

VEGF.Dexamethasonemerupakan steroid potensi tinggi yang paling sering digunakan

untuk mengatasi edema yangberhubungan dengan tumor otak. Mekanisme dexamethasone

dan glukokortikoid lain dalam mengurangi edema masih belum jelas.Seperti diketahui

bahwa tumor otak metastasismemiliki konsentrasi reseptor glukokortikoid yang tinggi. Efek

obat-obatan ini tampaknyadimediasi melalui pengikatan dengan reseptorini yang akhirnya

menyebabkan ekspresi gen baru.Inhibisi produksi dan pelepasan faktor vasoaktif yang

disekresi oleh sel-sel tumor dan sel-selendotel, seperti VEGF dan prostasiklin, tampaknya

terlibat dalam proses ini. Debagaitambahan, glukokortikoid tampaknya menghambat

reaktivitas sel-sel endotel terhadapbeberapasubstansi yangmenginduksi permeabilitas

kapiler.4

Padapasien tumor otak metastase dengan gejala ringan akibat efek massa,

direkomendasikan pemberian kortikosteroid dengan dosis4-8 mg per hari, sedangkan

untukpasien dengan gejala menengah hingga berat direkomendasikan dosis 16 mg atau

lebih perhari(level 3). Dexamtehasone merupakan kortikosteroid pilihan dan sebaiknya

diturunkanperlahan selama2 minggu.(level 3). Dexamethasone diturunkan setelah

pemberian selamasatu minggu dan dihentikan setelah 2 miggu jika memungkinkan.14

Nyeri Kanker

Nyeri dapat timbul pada tumorotak metastasis. Metastasis pada parenkim otak

menyebabkan nyeri dengan meningkatkan tekanan intra kranial (TIK) dan

menyebabkantraksi dura. Nyeri kepala biasanyatidak terlokalisasi dengan baik dan sering

dirasakandiseluruh kepala. WHO telah menetapkanpendekatan farmakologis dalam

tatalaksana nyerikanker, yang bergantung pada intensitas nyeri, apakah ringan, sedang atau

berat. Langkah 1adalah untuk pasien dengan nyeri ringan atau menengah dan terdiri dari

penggunaan analgetiknonopioid, yaitu asetaminofen, salisilat dan nonsteroidal anti-

inflammatory drugs(NSAID).Langkah 2 ditujukan pada pasien dengan nyeri ringan hiingga

menengah yang tidak teratasidengan analgesik onopioid dan untuk pasien dengan

nyerimenengah hingga berat saat onsetyang terdiri dari opioid potensirendah yaitu kodein,

oxycodone, hydrocodone, danpropoxyphene. Langkah 3 merupakan opioid potensi tinggi,

mencakupmorfin, oxycodone,hydromorphone, levorphanol, methadonedan fentanyl.

Langkah 3 ditujukan pada pasiendengan nyeri berat atau yang tidak teratasi dengan opioid

Page 16: Tumor Metastasis Otak

potensirendah. Analgetik ajuvandapat diberikan bersamaan dengan obat-obat pada langkah

1,2,3.

Tindakan Bedah

Tindakan bedah pada metastasis intrakranial memberikan beberapa keuntungan. Pertama,

reseksi total menghilangkan efek massa, iritasi otak, dan edema. Karena lesi metastatik

tumbuh dengan cara ekspansi dan bukannya invasi ke jaringan otak, maka eksisi dapat

memperbaiki disfungsi neurologis yangdisebabkan oleh kompresi ke jaringan otak. Kedua,

tindakan bedah memungkinkan diagnosis patologis pada kasus dimana kanker primernya

belum diketahui. Keuntungn tindakan bedah harus ditimbang dengan risikonya pada tiap

pasien. Operasi harus dipertimbangkan hanya pada pasien yang akan mendapat manfaat

dari tindakan bedah. Manfaat dari operasi dalam pengobatan fokus metastasis tunggal telah

divalidasi oleh data dari berbagai studi. Tindakanbedah tetap menjadi terapi utama pada

pasien dengan metastasis tunggal yang terlalu besar jika hanya diterapi dengan

radiosurgery. Peran tindakan bedah pada pasien dengan metastasis multipel masih belum

jelas. 6 Tindakan bedah dilakukan jika terdapat efek massa yang signifikan dan /atau

debulking diiperlukan untuk menghilangkan gejala dengan segera dan atau meningkatkan

kualitas hidup.

Page 17: Tumor Metastasis Otak

Tujuan dari gross total resection (GTR) adalah untuk mengangkat seluruh jaringan tumor

dan jaringan normal sekitarnya seminimal mungkin untuk memperoleh batas ynag jelas. Ini

biasa dilakukan dengan reseksi mikorsurgikal agar dapat membedakan jaringan tumor dan

jarungan normal dengan jelas. Harus dilakukan dengan hati-hati agar tidak mencederai

pembuluh darah di sekitarnya yang dapat melalui ata uberdekatan dengan tumor namun

memberikan perfusi ke jaringan otak normal.9

Klasifikasi RPA

The Radiation Therapy Oncology Group mengembangkan metode stastistik untuk

mengkategorikan pasien kanker yang dikenal dengan sistem klasifikasi Recursive

Partitioning Analysis. Sistem klasifiksi ini berdasarkan usia, skor Karnofsky Performance

Scale (KPS) dan luasnya penyakit sistemik. Pasien dengan RPA kelas 1 memiliki usia

kurang dari 65 tahun, memiliki skor KPS 70 atau lebih dan tidak memiliki penyakit

sistemik atau memiliki penyakit sistemik yang terkontrol. Pasien dengan RPA kelas 2

memiliki usia 65 tahun atau lebih dan memiliki penyakit sistemik yang tidak terkontrol,

namun nilai KPS yang lebih dari 70. Pasien dengan KPS kurang dari 70 dikategorikan

sebagai RPA kelas 3. Pasien dengan RPA kelas 1 dianggap sebagai kandidat yang baik

untuk tindakan kraniotomi, sedangkan pasien dengan RPA kelas 3 dianggap sebagai

kandidat yang buruk. Pemilihan pasien dengan RPA kelas 2 kurang begitu jelas, dan

membutuhkan pertimbangan yang lebih hati-hati seperti durasi dan faktor risiko medis.4

Selama lebih dari 30 tahun, radiosurgery (RS) merupakan pilihan terapi bagi pasien tumor

otak. Pada 15 tahun terakhir, RS merupakan pilihan terapeutik yang juga dipertimbangkan

pada pasien dengan metastasis otak. Tindakan RS relatif aman dan efektif bagi pasien

dengan metastasis otak. Walaupun data kelas I terbatas, sejumlah studi menunjukkan

bahwa penambahan RS pada WBRT meningkatkan survival pasien dengan metastasis

tunggal, memperbaiki kontrol lokal pada pasin dengan dua hingga empat metastasis dan

Page 18: Tumor Metastasis Otak

memperbaiki outcome fungsional pasien.Sejumlah data kelas II dan III juga mendukung

penggunaan RS dengan WBRT atau sebagai moterapi dan menunjukkan bahwa efikasinya

serupa dengan tindakan bedah.

Beberapa studi retrospektif menunjukkan bahwa RS dan tindakan bedah memiliki

efektivitas yang sama pada metastasis otak. Tabel berikut menunjukkan risiko dan manfaat

tindakan bedah dan RS. Lokasi dan ukuran tumor dan adanya edema merupakan

perimbangan yang penting dala memutuskan penggunaan RS atau tindakan bedah. Tumor

dengan ukuran besar, pada lokasi yang mudah dijangkau, dan berkaitan dengan efek massa

harus dilakukan tindakan bedah.Tindakan bedah juga harus dieprtimbangkan pada pasien

dengan lesi primer yang tidak diketahui untuk memperoleh diagnosis. Tumor dengan

ukuuran kecil(<3 cm)harus diterapi dengan RS jika tumor ini tidak dapat direseksi.8

Tabel 10. Tindakan bedah vs Radiosurgery

Page 19: Tumor Metastasis Otak

Level Rekomendasi

Pembedahan

+WBRTvsPembedahan saja

1 Pembedahan diikuti WBRT lebih unggul dibanding

pembedahan saja

Pembedaha n

+WBRTvsSRS ±WBRT

2 Efektivitassama(SRS blm utk lesi > 3 cm atau yg

menimbulkan efek massa signifikan)

3 SRS saja memberikan outcome yang hampir sama

dengan pembedahan +WBRT untuk metastasistunggal

Pembedahan +WBRTvs

WBRT saja

1 Pembedahan diikuti WBRT lebih baik dibanding

WBRT saja pada pasien dengan status

performanceyang baik

Radiasi

Whole brain radiation therapy (WBRT) telah menjadi terapi utama pada tumor otak

metastase selama lebih dari 50 tahun dan merupakan terapi paliatif yang paling efektif pada

sebagian besar pasien. Isu penting pada penggunaan WBRT adalah mengoptimalkan

efikasinya jika digunakan bersamaan dengan tindakan bedah, radiosurgery, agen

radiosensitizing dan agen kemoterapi. Pendekatan multimodal ini memberikan peningkatan

median survival yang signifikan pada banyak pasien. Tindakan bedah dengan atau tanpa

WBRT masih menjadi pilihan penting pada pasien dengan metastasis otak tunggal.

Walaupun begitu reseksi bedah dikontraindikasikan pada banyak pasien karena kondisi

komorbid atau lokasi yang unresectable.10

Kemoterapi

Page 20: Tumor Metastasis Otak

Tumor otak metastasis umumnya menunjukkan respon yang buruk terhadap kemoterapi.

Hal ini tampaknya disebabkan oleh beberapa faktor misalnya sifat tumor yang relatif

resisten obat, fakta bahwa metastasis otak biasanya dijumpai pada pasien dimana

kemoterapi sebelumnya telah gagal dan adanya sawar darah otak.Terdapat sejumlah studi

tentang penggunaan temozolamide pada tumor otak metastasis. Agen kemoterapi oral ini

telah banyak dgunakan pada terapi highgrade glioma dan menunjukkan penetrasi yang baik

pada sawar darah otak. Sejauh ini, efek obat ini masih terbatas. Obat ini lebih efektif jika

digunakan dengan kombinasi dengan WBRT atau radiosurgery.6

Pendekatan Terapi

Penatalaksanaan tumor otak metastasis terdiri dari tindakan bedah, radiosurgery (RS),

WBRT dan kemoterapi. Belum ada terapi standar, walaupun terdapat panduan umum untuk

penatalaksanaan metastasis tunggal,oligometastases (dua atau tiga metastasis), dan multipel

(empat atau lebih) dan untuk penyakit rekuren.8

Metastasis Tunggal

Pasien dengan metastasis tunggal dan penyakit sistemik yang terkontrol atau stabil harus

diterapi secara agresif dengan tindakan bedah atau RS, kecuali jika faktor prognostik

lainnya seperti skor KPS atau penyakit sistemik tidak memungkinkan tindakan yang sangat

agresif. Hasil studi menunjukkan bahwa pada pasien dengan prognosis yang baik, tindakan

bedah dan radioterapi lebih unggul jika dibandngkan dengan radioterapi saja; begitu pula

RS ditambah WBRT lebih unggul dibandingkan WBRT saja Pada pasien dengan lesi

tunggal dan skor KPS ≥ 70 terapi dengan single-dose SRS bersamaan dengan WBRT

menunjukkan survival pasien yang lebih lama jika dibandingkan dengan WBRT saja.

Metastasis Multipel

Penatalaksanaan pasien dengan empat lesi metastatik atau lebih masih terbatas. Secara

umum, pasien ini harus menerima terapi paliatif dengan WBRT saja dengan dosis yang

standar.Lebih kurang setengah pasien dengan metastasis multipel akhirya meninggal karena

Page 21: Tumor Metastasis Otak

perkembangan penyakitnya. Tindakan bedah harus dilakukan pada tumor dengan efek

massa dan RS dapat dipertimbangkan pada pasien dengan tumor yang radioresistan.

Penatalaksanaan Tumor Otak Metastasis yang Berasal dan Kanker Paru

Secara umum, penatalaksanaan terdiri dari tindakan bedah, SRS dan WBRT. Steroid

diberikan pada pasien dengan gejala neurologi yang disebabkan oleh tumor. Reseksi bedah

diindikasikan untuk memperoleh diagnosis histologis jika diagnosis belum pasti atau jika

lesi nya besar dan menyebabkan efek massa, hidrosefalus atau herniasi. Pasien dengan

SCLC biasanya memiliki prognosis yang buruk, namun metastasis otak dianggap

radiosensitif. Penatalaksanaan pada pasien dengan SCLC adalah PCI (prophylactic cranial

irradiation). The Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group

melakukan studi dan menunjukkan bahwa pasien SCLC yang diterapi dengan PCI

menunjukkan 3-year survival rate ( 15.3% vs 20.7%) dan insidensi metastasi otak yang

lebih rendah (58.33 vs 33.3%) jika dibandingkan dengan pasien SCLC yang tidak

mendapatkan PCI. Metastasis SCLC ke otak secara umum merpakan lesi yang radiosensitif.

Oleh sebab itu, jika pasien menunjukkan lesi tunggal yang besar, terapi steroid diberikan.

Jika gejala membaik, WBRT atau SRS dapat diberikan dengan harapan menghindari

tindaan pembedahan bahkan untuk lesi yang besar (misalnya 3 hingga 4.5 cm). Pada pasien

dengan NSCLC (seperti adenokarsinoa atau squamous cell carcioma), pengambilan

keputusan sedikit lebih rumit. Tindakan bedah tampaknya bukan merupakan pilihan pada

pasien dengan NSCLC jika lesi otak kecil. Jika terdapat lesi tunggal dengan ukuran lebih

kecil dari 2 atau 3 mm, terapi biasanya ditunda hingga 6 atau 8 minggu dan dilakukan

imejing ulang. Penundaan ini memungkinkan lesi bertambah besar dan memudahkan

tindakan SRS dengan lebih akurat. Data juga menunjukkan bahwa SRS adalah metode yang

bermanfaat dalam tatalaksana NSCLC yang bermetastasis ke otak, teruatam pada pasien

dengan penyakit sistemik yang lanjut, lesi kecil (3 cm atau lebih kecil), atau hingga 5 lesi

yang secara medis tidak memungkinkan dilakukan kraniotomi.