Home >Documents >tugasmandirisk1 endokrin

tugasmandirisk1 endokrin

Date post:11-Dec-2015
Category:
View:9 times
Download:2 times
Share this document with a friend
Description:
Endokrin
Transcript:

LI. 2 MM. FAAL & BIOKIMIALO. 2.1 STRUKTUR KIMA INSULINInsulin merupakan polipeptida yang terdiri atas dua rantai, yaitu rantai A dan B, yang saling dihubungkan oleh dua jembatan disulfida antar-rantai yang menghubungkan A7 ke B7 dan A20 ke B19. Jembatan disulfida intra-rantai yang ketiga menghubungkan residu 6 dan 11 pada rantai A. lokasi ketiga jembatan disulfida ini selalu tetap, dan rantai A serta B masing-masing mempunyai 21 dan 31 asam amino pada sebagian besar spesies.

LO. 2.2 SINTESIS INSULINInsulin Disintesis sebagai PreprohormonInsulin disintesis sebagai suatu preprohormon dan merupakan prototipe untuk peptida yang diproses dari molekul prekusor yang lebih besar. Rangkaian pra atau rangkaian pemandu yang bersifat hidrofobik dengan 23 asam amino mengarahkan molekul tersebut ke dalam sisterna retikulum endoplasma dan kemudian dikeluarkan. Proses ini menghasilkan molekul proinsulin dengan berat molekul 9000 yang menyediakan bentuk yang diperlukan bagi pembentukan jembatan disulfida yang sempurna. Molekul proinsulin menjalani serangkaian pemecahan peptida yang tapakspesifik sehingga terbentuk insulin yang matur dan peptida C yang ekuimolar.Sintesis Insulin

Proinsulin disintesis oleh ribosom pada retikulum endoplasma yang kasar, dan pengeluaran enzimatik peptida pemandu (pre) memotong ikatan disulfide serta pelipatan terjadi di dalam sisterna organel ini. Molekul proinsulin diangkut ke apparatus Golgi, di sini proteolisis serta pengemasan ke dalam granul sekretorik dimulai. Granul terus mematangka n diri ketika melintasi sitoplasma menuju membran plasma. Proinsulin dan insulin keduanya bergabung dengan seng untuk membentuk heksamer, tetapi karena sekitar 95% dari proinsulin tersebut diubah menjadi insulin, kristal hormon terakhir inilah yang memberikan keistimewaan morfologik kepada granul tersebut. Peptida C dengan jumlah ekuimolar terdapat di dalam granul ini, kendati molekul ini tidak membentuk struktur kristal. Dengan perangsangan yang tepat, granul yang matur akan menyatu dengan membran plasma dan melepaskan isinya ke dalam cairan ekstrasel lewat proses eksositosis. (Murray K. R, Granner D. K, Mayes P. A, Rodwell V. W. 2006. Biokimia harper.ed 27. Jakarta: EGC.)

LO. 2.3 METABOLISME INSULINReseptor InsulinReseptor insulin dijumpai di berbagai jenis sel dalam tubuh, termasuk sel yang tidak meningkatkan ambilan glukosanya meskipun dengan adanya insulin. Reseptor tersebut, yang memiliki berat molekul sekitar 340.000, adalah suatu tetramer yang terdiri dari dua subunit glikoprotein. Kesemuanya disintesis pada suatu mRNA dan kemudian mengalami pemisahan secara proteolisis kemudian berikatan satu sama lain dengan ikatan disulfida. Gen untuk reseptor insulin memiliki 22 ekson dan terletak di kromosom 19. Subunit mengikat insulin dan terletak ekstrasel, sementara subunit melintasi membran. Ujung intrasel subunit memiliki aktivitas tirosin kinase. Subunit dan mengalami glikosilasi, dengan residu gula meluas ke dalam cairan interstisium.Pengikatan insulin mencetuskan aktivitas tirosin kinase subunit , menyebabkan otofosforilasi subunit pada residu tirosin. Otofosforilasi, yang penting bagi efek biologik insulin, memicu fosforilasi sebagian protein sitoplasma dan defosforilasi pada protein lainnya, umumnya pada residu serin dan treonin. Telah ditemukan empat protein substrat reseptor insulin (IRS) di sel : IRS-1, IRS-2, IRS-3, dan IRS-4. Masing-masing mungkin merupakan sebagian kecil faktor dalam kaitannya dengan kerja insulin. Sebagai, contoh, tikus yang gen reseptor insulinnya dirusak memperlihatkan retardasi pertumbuhan yang parah in-utero, mengalami kelainan SSP dan kulit, dan mati saat lahir akibat kegagalan pernafasan. Namun tikus yang mengalami perusakan IRS-1 hanya mengalami retardasi pertumbuhan tingkat sedang in-utero, dapat bertahan hidup dan resisten insulin tetapi selain itu tetap normal. Dengan demikian, jalur intrasel yang tidak melibatkan IRS-1 tampak ikut serta dalam kerja insulin.Sewaktu berikatan dengan reseptornya, insulin menggumpal dalam bercakbercak dan dimasukkan ke dalam sel melalui proses endositosis yang diperantarai reseptor. Akhirnya kompleks insulin-reseptor masuk ke dalam lisosom, tempat reseptor diperkirakan terurai atau didaur ulang. Waktu paruh reseptor insulin adalah sekitar 7 jam. Jumlah atau afinitas reseptor insulin, atau keduanya, dipengaruhi oleh insulin dan hormon lain, olahraga, makanan, dan faktor lain. Pajanan ke insulin dalam jumlah yang meningkat akan menurunkan konsentrasi (down-regulation) reseptor, dan pajanan ke insulin dalam jumlah menurun akan meningkatkan afinitas reseptor. Jumlah reseptor per sel meningkat pada kelaparan dan menurun pada obesitas dan akromegali. Afinitas reseptor meningkat pada insufisiensi adrenal dan menurun oleh kelebihan glukokortikoid.Efek Metabolisme dari InsulinGangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala diabetes melitus. Pada diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin), disertai oleh faktor lingkungan ( environment ). Sedangkan pada diabetes tipe 1 (DMT1), gangguan tersebut murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.Gangguan metabolisme glukosa yang terjadi, diawali oleh kelainan pada dinamika sekresi insulin berupa gangguan pada fase 1 sekresi insulin yang tidak sesuai kebutuhan (inadekuat). Defisiensi insulin ini secara langsung menimbulkan dampak buruk terhadap homeostasis glukosa darah. Yang pertama terjadi adalah hiperglikemia akut pascaprandial (HAP) yakni peningkatan kadar glukosa darah segera (10-30 menit) setelah beban glukosa (makan atau minum). Kelainan berupa disfungsi sel beta dan resistensi insulin merupakan faktor etiologi yang bersifat bawaan (genetik). Secara klinis, perjalanan penyakit ini bersifat progressif dan cenderung melibatkan pula gangguan metabolisme lemak ataupun protein. Peningkatan kadar glukosa darah oleh karena utilisasi yang tidak berlangsung sempurna pada gilirannya secara klinis sering memunculkan abnormalitas dari kadar lipid darah. Untuk mendapatkan kadar glukosa yang normal dalam darah diperlukan obat-obatan yang dapat merangsang sel beta untuk peningkatan sekresi insulin ( insulin secretagogue ) atau bila diperlukan secara substitusi insulin, disamping obat-obatan yang berkhasiat menurunkan resistensi insulin ( insulin sensitizer ). Tidak adekuatnya fase 1, yang kemudian diikuti peningkatan kinerja fase 2 sekresi insulin, pada tahap awal belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar glukosa darah. Secara klinis, barulah pada tahap dekompensasi, dapat terdeteksi keadaan yang dinamakan Toleransi Glukosa Terganggu yang disebut juga sebagai prediabetic state. Pada tahap ini mekanisme kompensasi sudah mulai tidak adekuat lagi, tubuh mengalami defisiensi yang mungkin secara relatif, terjadi peningkatan kadar glukosa darah postprandial. Pada toleransi glukosa terganggu (TGT) didapatkan kadar glukosa darah postprandial, atau setelah diberi beban larutan 75 g glukosa dengan Test Toleransi Glukosa Oral ( TTGO ), berkisar diantara 140-200 mg/dl. Juga dinamakan sebagai prediabetes, bila kadar glukosa darah puasa antara 100 126 mg/dl, yang disebut juga sebagai Glukosa Darah Puasa Terganggu ( GDPT ). Keadaan hiperglikemia yang terjadi, baik secara kronis pada tahap diabetes, atau hiperglikemia akut postprandial yang terjadi ber-ulangkali setiap hari sejak tahap TGT, memberi dampak buruk terhadap jaringan yang secara jangka panjang menimbulkan komplikasi kronis dari diabetes.Tingginya kadar glukosa darah (glucotoxicity) yang diikuti pula oleh dislipidemia (lipotoxicity) bertanggung jawab terhadap kerusakan jaringan baik secara langsung melalui stres oksidatif, dan proses glikosilasi yang meluas. Resistensi insulin mulai menonjol peranannya semenjak perubahan atau konversi fase TGT menjadi DMT2. Dikatakan bahwa pada saat tersebut faktor resistensi insulin mulai dominan sebagai penyebab hiperglikemia maupun berbagai kerusakan jaringan. Ini terlihat dari kenyataan bahwa pada tahap awal DMT2, meskipun dengan kadar insulin serum yang cukup tinggi, namun hiperglikemia masih dapat terjadi. Kerusakan jaringan yang terjadi, terutama mikrovaskular, meningkat secara tajam pada tahap diabetes, sedangkan gangguan makrovaskular telah muncul semenjak prediabetes. Semakin tingginya tingkat resistensi insulin dapat terlihat pula dari peningkatan kadar glukosa darah puasa maupun postprandial. Sejalan dengan itu, pada hepar semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, menyebabkan semakin tinggi pula tingkat produksi glukosa dari hepar. (Ganong, W.F., 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Ed.22. Jakarta: EGC)LO. 2.4 PENGARUH INSULINPeranan insulin Efek pada karbohidratInsulin memilik 4 efek yang menurunkan kadar glukosa darah dan menigkatkan penyimpanan karbohidrat: Insulin mempermudah masuknya glukosa ke dalam sel. Beberapa jaringan yang tidak bergantung pada insulin untuk meyerap glukosa yaitu otak,otot yang aktif dan hati Insulin merangsang glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa baik di otot maupun dihati Insulin menghambat glikogenolisis, penguraian glikogen menjadi glukosa. Dengan menghambat penguraian glikogen, insulin meningkatkan penyimpanan karbohidrat dan menurunkan penguraian glukosa dalam hati Insulin menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat glukoneogenesis, perubahan asam amino menjadi glukosa di hati. Insulin menurunkan konsentrasi glukosa

Embed Size (px)
Recommended