Top Banner
FORMULIR TELAAH JURNAL UJI KLINIS Judul Penulis Publikasi Penelaah Tanggal telaah I. DESKRIPSI JURNAL Komponen Deskripsi Jurnal 1. Tujuan utama penelitian 2. Tujuan tambahan penelitian 3. Hasil utama penelitian 4. Hasil tambahan penelitian 5. Kesimpulan penelitian Uraian Deskripsi Jurnal
61

tugas EBM uji klinis.doc

Oct 21, 2015

Download

Documents

Galih Yogo

ebm umm malang
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: tugas EBM uji klinis.doc

FORMULIR TELAAH JURNAL UJI KLINIS

Judul

Penulis

Publikasi

Penelaah

Tanggal

telaah

I. DESKRIPSI JURNAL

Komponen Deskripsi Jurnal

1. Tujuan utama penelitian

2. Tujuan tambahan penelitian

3. Hasil utama penelitian

4. Hasil tambahan penelitian

5. Kesimpulan penelitian

Uraian Deskripsi Jurnal

Page 2: tugas EBM uji klinis.doc

II. TELAAH JURNAL

A. Validitas Seleksi

Komponen Validitas Seleksi

1. Kriteria Seleksi

2. Metode alokasi subjek

3. Concealment

4. Angka Drop Out

5. Jenis analisis : Intention to treat atau perprotocol analysis

Uraian Deskripsi Jurnal

Kesimpulan Validitas Seleksi

B. Validitas Pengontrolan Perancu

Komponen Validitas Pengontrolan Perancu

1. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara restriksi

2. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara randomisasi

3. Analisis terhadap komparabilitas baseline data

4. Pengontrolan perancu pada saat analisis (bila diperlukan)

Uraian Validitas Pengontrolan Perancu

Kesimpulan Validitas Pengontrolan Perancu

Page 3: tugas EBM uji klinis.doc

C. Validitas Informasi

Komponen Validitas Informasi

1. Blinding (penyamaran)

2. Komponen pengukuran variabel penelitian (kualifikasi pengukur,

kualifikasi alat ukur, kualifikasi cara pengukuran, kualifikasi tempat

pengukuran).

Uraian Validitas Informasi

Kesimpulan Validitas Informasi

D. Validitas Analisis

Komponen Validitas Analisis

1. Analisis terhadap baseline data

2. Analisis dan interpretasi terhadap hasil utama dan hasil tambahan

3. Bila dilakukan analisis interim, jelas stopping rule-nya

4. Dilakukan analisis lanjutan bisa baseline data tidak sama

Uraian Validitas Analisis

Page 4: tugas EBM uji klinis.doc

Kesimpulan Validitas Analisis

E. Validitas Interna Kausal

Komponen Validitas Interna Kausal

1. Temporality

2. Spesifikasi

3. Kekuatan hubungan

4. Dosis respons

5. Konsistensi internal

6. Konsistensi eksternal

7. Biological plausibility

Uraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

Page 5: tugas EBM uji klinis.doc

F. Validitas Eksterna

Komponen Validitas Eksterna

1. Validitas eksterna 1

Besar sampel

Participation rate

2. Validitas eksterna 2

Validitas eksterna 1

Logika akademis untuk generalisasi penelitian

Uraian Validitas Eksterna

Kesimpulan Validitas Eksterna

G. Importancy

Komponen Importancy

1. Perbandingan effek size yang diperoleh dengan effek size yang

diharapkan oleh pembaca

2. Bila outcome kategorik : nilai relative risk (RR), relative risk

reduction (RRR), absolute risk reduction (ARR), number needed to

treat (NNT), dan cost analysis

Uraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

Page 6: tugas EBM uji klinis.doc

H. Applicability

Komponen Importancy1. Transportability2. Kemampuan pelayanan, ekonomi¸ dan sosial budayaUraian Validitas Interna Kausal

Kesimpulan Validitas Interna Kausal

III. KESIMPULAN DAN SARAN

Kesimpulan

Saran

Page 7: tugas EBM uji klinis.doc

CONTOH

TELAAH JURNAL UJI KLINIS

Judul Three days versus five days treatment with Amoxicillin for

non-severe pneumonia in young children: a multicentre

randomized controlled trial

Penulis ISCAP Study Group

Publikasi BMJ 2004;328;791

Penelaah M. Sopiyudin Dahlan

Tanggal

telaah

30 uni 2009

I. DESKRIPSI JURNAL

A. Komponen Deskripsi Jurnal

1. Tujuan utama penelitian

2. Tujuan tambahan penelitian

3. Hasil utama penelitian

4. Hasil tambahan penelitian

5. Kesimpulan penelitian

B. Uraian Deskripsi Jurnal

1. Tujuan Utama Penelitian

Tujuan utama penelitian ini adalah untuk membandingkan

kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin tiga hari

dengan pengobatan lima hari pada pasien anak dengan pneumonia

ringan.1

2. Tujuan Tambahan Penelitian

Tujuan tambahan pada penelitian ini dapat kita identifikasi dari

paragraph pada bagian pendahuluan.2 Selain itu, terdapat juga tujuan

tambahan yang tidak dinyatakan dalam bagian pendahuluan akan

tetapi dapat kita temukan pada bagian hasil. Berikut ini adalah

identifikasi tujuan tambahan baik yang tertulis secara eksplisit pada

bagian pendahuluan maupun yang ditemukan pada bagian hasil.

Page 8: tugas EBM uji klinis.doc

Untuk mengetahui perbandingan proporsi kesembuhan antara

pengobatan tiga hari dan lima hari berdasarkan strata ada tidaknya

keluhan mengi.

Untuk mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan

kegagalan terapi.

Untuk mengetahui perbandingan kekambuhan pada hari ke-6

sampai dengan hari ke- 14.

Untuk mengetahui proporsi respiratory syncytial virus pada saat

enrolnment.

Untuk mengetahui proporsi strain resistant S. pneumoniae dan H.

influenzae pada nasofaring saat enrolment terhadap antibiotik

Kotrimoksazol, Kloramfenikol, Oxacillin, dan Eritromisin.

Untuk mengetahui proporsi strain resistant S. pneumoniae dan H.

influenzae pada nasofaring saat Hari ke-14 terhadap antibiotik

Kotrimoksazol, Kloramfenikol, Oxacillin, dan Eritromisin.

Untuk mengetahui biaya pengohatan kegagalan klinis dan kambuh.

Untuk mengetahui keamanan pengobatan

3. Hasil Utama Penelitian

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari masing-

nnasing sebesar 89,5% dan 89,9% dengan perbedaan absolut sebesar

0,4% (IK95% antara -2,1 sampai dengan 3%).3

4. Hasil Tambahan Penelitian

Pada penclilian ini ada beberapa hasil tambahan.

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari pada

kelompok tanpa keluhan mengi adalah masing-masing sebcsar

89,1% dan 90% dengan perbedaan absolut sebesar 0,7% (1K95%

antara -2,1% sampai dengun 3,4%).4

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari pada

subjek dengan keluhan mengi adalah nlasing-masing sebesar 90,7%

dan 89,8% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9% (IK95% antara

-5,9% sampai dengan 7,8%).5

Terdapat faktor yang berhubungan dengan kegagalan klinis. Ketiga

Faktor tersebut adalah respitatory syncytial virus dengan adjusted

Page 9: tugas EBM uji klinis.doc

odds ratio 1,95 (IK95% 1,0-3,8), frekuensi pernapasan >10

kali/menit (2,89 IK95% 1,83 -4,55), dan ketidakpatuhan pada

pengobatan hari ke-5 (11,57 IK95% 7,4-18,0).6

Tidak ada perbedaan proporsi kekambuhan setelah hari ke-5

sampai hari ke-15 antara kelompok terapi tiga hari dengan

kelompok terapi lima hari dengan angka kekambuhan masing-

masing sebesar 5,3% dan 4,4% dengan perbedaan absolut sebesar

0,9% (1K 95%:1%-3%).7

Proporsi respiratory syncytial virus pada saat enrolment adalah

sebesar 23,4%.8

Proporsi strain resistant S. pneumoniae saat enrolment pada

kelompok tiga hari dan lima hari adalah 66,6% vs 66,1% terhadap

Kotrimoksazol, 5% vs 3,3% terhadap Kloramfenikol, 16,4% vs

15,5% terhadap Oxacillin, dan 3,6% vs 2,2% terhadap Eritromisin.9

Proporsi strain resistant H. Influenzae pada saat enrolment pada

kelompok tiga hari dan lima hari adalah 54,4% vs 61,0% terhadap

Kotrimoksazol, 25% vs 24,4% terhadap Kloramfenikol, 30% vs

28% terhadap Eritromisin dan 19,6% vs 16,9% terhadap Ampisilin.

Proporsi strain resistant S. pneumoniae pada hari ke-14 pada

kelompok tiga hari dan lima hari adalah 66,7% vs 78,2% terhadap

Kotrimoksazol, 5,5% vs 4,2% terhadap Kloramfenikol, 10,6% vs

12,1% terhadap Oxacillin, dan 1,2% vs 2,8% terhadap Eritromisin.

Proporsi strain resistant H. influenzae pada hari ke-14 pada

kelompok tiga hari dan lima hari adalah 57,4%, vs 60,4% terhadap

Kotrimoksazol, 21,4% vs 22,2% terhadap Kloramfenikol, 31% vs

28,7% terhadap Eritromisin, dan 23,3% vs 22,2% terhadap

Ampisilin.

Biaya pengobatan untuk kelompok yang berhasil adalah sebesar 11

dan 19 rupees. Biaya pengobatan untuk mereka yang gagal terapi

atau kambuh adalah sebesar 272,79 rupees (SB 514.2) untuk

masing-masing kelompok. Biaya pengobatan untuk 1000 kasus

pneumonia ringan adalah $1100 dan $1250.10

Page 10: tugas EBM uji klinis.doc

Tidak ada perbedaan efek samping antara pengobatan tiga hari

dengan pengobatan lima hari.11

5. Kesimpulan Penelitian

Pengobatan pneumonia ringan dengan Amoxicillin sclama tiga hari

sama efektifnya dengan pengobatan selama lima hari.12

II. TELAAH JURNAL

Validitas Seleksi

A. Komponen Validitas Seleksi

1. Kriteria scleksl

2. Metode alokasi subjek

3. Concealment

4. Angka drop out

5. Jenis analisis: intention to treat atau perprotocol analysis

B. Uraian Validitas Seleksi

1. Kriteria Seleksi

Populasi penelitian ini adalah pasien anak (2-59 bulan) dengan

pneumonia tidak berat. Pneumonia tidak berat ditegakkan dengan

kriteria batuk, pernapasan cepat, dan kesulitan bernapas. Definisi

frekuensi pernapasan adalah ≥ 50 kali/menit untuk usia 2-11 bulan,

atau ≥ 40 kali/menit untuk usia 12 -59 bulan.13 Menurut penelaah,

sebaiknya kriteria pneumonia adalah terbukti positif terinfeksi bakteri

dengan metode kultur bakteri. Pada laporan penelitian ini, tidak jelas

berapa persen subjek yang memang terbukti terinfeksi bakteri.

Berdasarkan Tabel 3, penelaah memperkirakan bahwa persentase

subjek yang terbukti positif terinfeksi bakteri H. influenzae dan S.

pneumoniae adalah kurang dari 50% subjek. Subjek lainnya mungkin

terinfeksi bakteri jenis lain atau terinfeksi nonbakteri.

Di lain sisi, penelitian ini tampaknya merupakan penelitian

fragmatis, yaitu penelitian yang ingin menyerupai praktik dokter

sehari-hari. Pada kenyataannya, diagnosis pneumonia sering kali,

ditegakkan hanya dengan kriteria klinis. Dalam konteks ini, kriteria

pneumonia dengan kriteria sebagaimana digunakan oleh peneliti

masih dapat diterima. Sebagai jalan tengahnya, peneliti dapat

Page 11: tugas EBM uji klinis.doc

melakukan analisis stratifikasi berdasarkan subjek yang terbukti

terinfeksi bakteri dan subjek yang tidak terinfeksi bakteri. Akan tetapi,

peneliti rupanya tidak melakukan analisis stratifikasi ini.

2. Metode Alokasi Subjek

Pada penelitian ini, alokasi subjek dilakukan secara randomisasi blok

dengan jumlah blok yang bervariasi.14 Jumlah blok yang bervariasi

dimaksudkan untuk menghindari upaya “unblinding”.

3. Concealment

Concealment adalah prosedur untuk menyembunyikan tabel hasil

randomisasi. Pada penelitian ini, concealment dilakukan dengan cara

memberikan nomor secara serial pada sediaan obat penelitian. Dengan

pemberian nomor serial ini, hasil randomisasi disembunyikan kepada

peneliti.

4. Angka Drop Out

Pada penelitian ini direkrut 2188 subjek dari Agustus 2000 sampai

dengan Desember 2002. Sebanyak 1095 subjek masuk ke dalam terapi

tiga hari dan sebanyak 1093 subjek masuk ke dalam terapi lima hari.

Proporsi gagal di-follow up pada kedua kelompok adalah sebanyak

3,7% pada hari ke-3, 5,4% pada hari ke-5, dan 6,8% pada hari ke-14.15

Tidak ada perbedaan proporsi gagal follow up antara kelompok tiga

hari dan kelompok lima hari baik pada hari ke-3, ke-5, maupun ke- 14.

Page 12: tugas EBM uji klinis.doc

5. Jenis Analisis

Pada penelitian ini dilakukan analisis intention to treat (ITT) dan

analisis perprotokol. Kedua analisis ini baik digunakan sehingga kita

dapat membandingkan perbedaan hasil antara analisis ITT dengan

analisis perprotokol. Selain itu, dengan analisis ITT, semua subjek

yang telah masuk ke dalam penelitian (telah melalui tahap alokasi

random) akan dianalisis, baik yang mengikuti prosedur penelitian

maupun yang tidak mengikuti prosedur penelitian Dengan demikian,

dengan analisis ITT, seolah-olah tidak ada subjek, yang keluar dari

penelitian.

Page 13: tugas EBM uji klinis.doc

C. Kesimpulan Validitas Seleksi

Penelitian ini mempunyai validitas seleksi yang baik dari aspek alokasi

random, drop out, concealment, dan jenis analisis. Validitas seleksi sedikit

meragukan pada komponen kriteria subjek penelitian karena tidak semua

subjek terbukti terinfeksi bakteri. Walaupun demikian, karena penelitian

ini merupakan penilitian yang bersifat pragmatis, maka kekurangan

validitas seleksi dari aspek kriteria subjek masih dapat diterima. Peneliti

sebaiknya melakukan analisis stratifikasi berdasarkan konfirmasi infeksi

bakteri (ya atau tidak).

Validitas Pengontrolan Perancu

A. Komponen Validitas Pengontrolan Pcrancu

1. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara restriksi

2. Pengontrolan perancu pada tahap desain dengan cara randomisasi

3. Analisis terhadap komparabilitas baseline data

4. Pengontrolan perancu pada saat analisis (bila diperlukan)

B. Uraian Validitas Pengontrolan Perancu

1. Pengontrolan Perancu pada Tahap Desain: Restriksi dan Randomisasi

Pada penelitian ini, terdapat beberapa perancu yang dikontrol dengan

cara restriksi. Variabel tersebut adalah tanda-tanda pneumonia berat

(sianosis, kejang, tidak dapat minum, tidak dapat bangun, malnutrisi

berat, dan stridor), kondisi lainnya yang memerlukan terapi antibiotik,

terdapat penyakit jantung bawaan yang didiagnosis secara klinis,

kelainan sistemis yang kronis, riwayat mengi berulang atau asma,

mengalami perawatan dalam dua minggu terakhir, memperoleh

antibiotik dalam dua hari sebelumnya, mengalami measles dalam satu

bulan sebelumnya, riwayat alergi penisilin, dan yang sudah mengikuti

penelitian.16 Metode lainnya yang digunakan oleh peneliti untuk

mengontrol variabel perancu adalah dengan teknik alokasi random.

Metode yang digunakan adalah randomisasi blok dengan jumlah blok

yang bervariasi.l7

2. Komparabilitas Baseline Data dan Kepatuhan

Page 14: tugas EBM uji klinis.doc

Baseline data disajikan oleh peneliti pada Tabel 1. Menurut peneliti,

tidak ada perbedaan karakteristik baseline data antara dua kelompok

pengobatan.18 Penelaah sependapat dengan pendapat peneliti. Tidak

ada perbedaan antara kedua kelompok berdasarkan usia, tinggi badan,

berat badan, lama sakit, suhu, frekuensi napas, jenis kelamin, status

gizi, demam, batuk, kesulitan bernapas, muntah, diare, mengi, dan

adanya respiratory syncytial virus (RSV).19

Berdasarkan kepatuhan minum obat, tidak didapatkan perbedaan

kepatuhan antara kedua kelompok pengobatan. Angka kepatuhan pada

kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari pada hari ke-3 dan ke-5

Page 15: tugas EBM uji klinis.doc

masing-masing sebesar 94,2% vs 93,9% dan 85,6% vs 84,9%.20 Bila

dihitung dengan jumlah tablet yang diminum, rata-rata dosis yang

diminum adalah 5,56 (SD 1,6) dari total 6 dosis yang harus diminum

untuk kelompok tiga hari dan 8,9 (SD 0,9) dari total, 10 dosis yang

harus diminum untuk kelompok lima hari.21

3. Pengontrolan Perancu pada Saat Analisis

Pada penelitian ini, pengontrolan variabel perancu pada tahap analisis

tidak diperlukan. Hal ini karena baseline data antara kedua kelompok

sudah setara.

Validitas Informasi

A. Komponen Validitas Informasi

1. Blinding (penyamaran)

2. Komponen pengukuran variabel penelitian (kualifikasi pengukur,

kualifikasi alat ukur, kualifikasi cara pengukuran, kualifikasi tempat

pengukuran)

B. Uraian Validitas Informasi

1. Blinding (Penyamaran)

Pada penelitian ini dilakukan double blind (penyamararn ganda).

Untuk lebih menjamin proses blinding, peneliti melakukan

randomisasi blok dengan jumlah blok yang bervariasi.

2. Komponen Pengukuran Variabel Penelitian

Pada penelitian ini, prosedur penelitian dan komponen pengukuran

untuk semua variabel utama penelitian (gagal terapi, keberhasilan

terapi, kambuh, cost analysis, kepatuhan pengobatan, dan prosedur

laboratorium) telah dijelaskan secara rinci.

Kegagalan terapi didefinisikan sebagai berkembangnya indrawing

dada, kejang, mengantuk, ketidakmampuan untuk minum, frekuensi

pernapasan pada hari ke-3 atau sesudahnya lebih besar dari titik

potong spesifik berdasarkan kelompok umur, atau saturasi oksigen

dengan pemeriksaan oksimetri pada hari ke-3 kurang dari 90%. Subjek

yang tidak memenuhi kriteria gagal terapi pada hari ke-3 dan, ke-5

dinyatakan sebagai sembuh secara klinis. Subjek yang loss to follow

Page 16: tugas EBM uji klinis.doc

pu atau keluar dari penelitian kapan pun sesudah rekruitmen dianggap

sebagai gagal terapi pada analisis intention to treat.22

Kambuh didefinisikan sebagai munculnya kembali tanda-tanda

penyakit pneumonia atau penyakit berat setelah hari ke-5 di antara

mereka yang telah sembuh secara klinis.23

Kepatuhan pada pengobatan dinilai dengan menghitung jumlah pit

pada saat follow up. Definisi tidak patuh adalah apabila obat yang

diminum kurang dari tujuh dosis pada hari ke-3 dan kurang dari lima

dosis antara hari ke-3 dan ke-5.24

Pengumpulan data mengenai biaya diambil dari subjek yang

mengalami kegagalan pengobatan atau kambuh. Dari mereka

dikumpulkan data mengenai apa saja penanganan medis yang mereka

peroleh. Untuk menghitung biaya, peneliti mengumpulkan data

beberapa rumah sakit swasta yang menangani pasien menengah ke

bawah di tujuh kota kemudian merandom tiga rumah sakit untuk

setiap kota. Data biaya diambil dari rumah sakit ini dengan

memperhitungkan biaya obat, pemeriksaan, perawatan, konsultasi, dan

pengeluaran dari saku keluarga pasien.25

Keberadaan respiratory syncytial virus (RVS) pada aspirat nasofaring

dinilai saat pendaftaran dengan cara Becton Dickinson Directogen

RSV kit. Apusan nasofaring diambil pada saat pendaftaran dan 14 hari

untuk mengisolasi S. pneumoniae dan H. influenzae. Apusan

diletakkan pada plat agar yang mengandung 5% darah domba dengan

Gentamicin untuk S. pneumoniae dan modifikasi agar cokelat dengan

Bacitracin (300 µg/ml) untuk H. influenzae. Resistensi terhadap

antibiotik diuji dengan metode difusi seperti yang direkomendasikan

oleh Komite Nasional untuk Standar Laboratorium Klinis.26

Beberapa hal yang dilakukan oleh peneliti untuk mempertahankan

validitas informasi adalah sebagai berikut.

1. Semua staf yang tergabung dalam penelitian harus mengikuti

pelatihan yang terstandardisasi.27

2. Sensitivitas alat untuk mendeteksi virus adalah 83%.28

Page 17: tugas EBM uji klinis.doc

3. Kunjungan dilakukan dalam 24 jam pada peserta yang tidak

datang untuk follow up. 29

C. Kesimpulan Validitas Informasi

Penelitian ini mempunyai validitas informasi yang baik.

Validitas Analisis

A. Komponen Validitas Analisis

1. Analisis terhadap baseline data

2. Analisis dan interpretasi terhadap hasil utama dan hasil tambahan

3. Bila dilakukan analisis interim, jelas stopping rule-nya

4. Dilakukan analisis lanjutan bila basaline data tidak sama

B. Uraian Validitas Analisis

1. Analisis terhadap Baseline Data Dilakukan secara Klinis

Pada penelitian ini, peneliti melaporkan baseline data pada Tabel 1.

Peneliti membandingkan baseiine data secara klinis, tidak dengan

menguji secara statistik. Peneliti menyimpulkan bahwa tidak ada

perbedaan baseline data antara kelompok pengobatan. Metode untuk

membandingkan baseline data dan interpretasi yang dilakukan peneliti

terhadap baseline data sudah tepat.

2. Analisis dan Interpretasi terhadap Hasil Utama dan Hasil Tambahan

Sesuai dengan Seharusnya

Analisis untuk Keluaran Utama

Keluaran utama penelitian terdapat pada Tabel 2. Data yang

terdapat pada tabel tersebut dapat dimodifikasi menjadi tabel

berikut

Tabel 1. Perbandingan kesembuhan pada hari ke lima antara pengobatan

Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari berdasarkan

analisis intention to treat (ITT)

Page 18: tugas EBM uji klinis.doc

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari

masing-masing sebesar 89,5% dan 89,9% dengan perbedaan

absolut sebesar 0,4% (IK95% antara -2,1% sampai dengan 3%).

Penelitian menguji hasil ini dengan uji Chi-Square30 dengan

interpretasi sebagai berikut : “tidak ada perbedaan proporsi

kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan pengobatan lima

hari.” Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena

baik variabel pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel

kategorik. Interpretasi hasil juga tepat karena pada interval

kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan

lebih besar dari 0,05.

Peneliti melakukan analisis intention to treat (ITT). Hasil yang

disajikan peneliti sudah sesuai dengan prinsip ITT, yaitu semua

subjek akan dianalisis berdasarkan kelompok hasil randomisasinya.

Subjek yang keluar dari penelitian karena sebab apapun akan

dimasukkan ke dalam kelompok gagal terapi. Pada kelompok

pengobatan tiga hari, pada hari ke-5 total terdapat 62 subjek yang

keluar dari penelitian dan 53 subjek yang gagal terapi. Dengan

demikian, total subjek yang "dianggap" gagal adalah subjek yang

keluar dari penelitian (62 subjek) ditambah dengan subjek yang

benar-benar gagal (53 subjek) yaitu berjumlah 115 subjek. Pada

kelompok pengobatan lima hari, pada hari ke-5 total terdapat 67

subjek yang keluar dari penelitian dan 43 subjek yang gagal terapi.

Dengan demikian, total subjek yang "dianggap" gagal adalah

subjek yang keluar dari penelitian (67 subjek) ditambah dengan

subjek yang benar-benar gagal (43 subjek) yaitu berjumlah 110

subjek. Pada analisis ITT, angka kegagalan untuk kelompok

Page 19: tugas EBM uji klinis.doc

pengobatan tiga hari dan lima hari masing-masing sebesar 10,5%

dan 10,1% sedangkan berdasarkan analisis perprotokol masing-

masing sebesar 5,1% dan 4,2%. Angka-angka ini sesuai dengan

hasil yang dilaporkan oleh peneliti.31

Tabel 2. Perbandingan kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin

tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari berdasarkan analisis

perprotokol

Analisis untuk Keluaran Tambahan

Proporsi kesembuhan hari ke-5 berdasarkan stratifikasi keluhan

mengi

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari

berdasarkan non-wheezing adalah masing-masing sebesar 89,1 %

dan 90,% dengan perbedaan absolut sebesar 0,7% (IK95% antara

-2,1% sampai dengan 3,4%). Peneliti menguji hasil ini dengan uji

Chi-Square32 dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan

proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan

pengobatan lima hari pada kelompok wheezing." Pemilihan analisis

dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel pengobatan

maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik. Interpretasi

hasil juga tepat karena pada interval kepercayaan terdapat angka 0

sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar dari 0,05.

Tabel 3. Perbandingan kesembuhan pada hari ke -5 antara pengobatan

Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada subjek tanpa

keluhan mengi

Page 20: tugas EBM uji klinis.doc

Proporsi kesembuhan pada pengobatan tiga hari dan lima hari

berdasarkan strata wheezing adalah masing-masing sebesar

90,7% dan 89,8% dengan perbedaan absolut sebesar 0,9%

(IK95% antara -5,9% sampai dengan 7.8%). Peneliti menguji

hasil ini dengan uji Chi-Square33 dengan interpretasi berikut;

"tidak ada perbedaan proporsi kesembuhan antara pengobatan

tiga hari dengan pengobatan lima hari pada kelompok non

whezzing" Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah

tepat karena baik variabel pengobatan maupun kesembuhan

merupakan variabel kategorik, Interpretasi hasil juga tepat karena

interval kepercayaan terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat

diperkirakan lebih besar dari 0,05

Tabel 4. Perbandingan kesembuhan pada hari ke-5 antara pengobatan Amoxicillin

tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima hari pada subjek dengan keluhan

mengi

Faktor faktor yang berhubungan dengan kegagalan terapi

Untuk mengetahui faktor-faktor yang berhubungan dengan

kegagalan terapi, peneliti melakukan dua tahap analisis yaitu

analisis univariat dan analisis multivariat. Pada analisis univariat,

Page 21: tugas EBM uji klinis.doc

peneliti menggunakan analisis Chi-Square, menghitung odds rasio

dan interval kepercayaannya. Pada analisis multivariat, peneliti

menggunakan analisis regresi logistik.34 Hasil analisis univariat

disajikan oleh peneliti pada Tabel 4. Tabel tersebut dapat

dimodifkasi menjadi tabel sebagai berikut.

Tabel 5. Hubungan univariat antara beberapa variabel baseline dengan

kesembuhan

Analisis kemudian dilanjutkan dengan analisis multivariat. Dengan

analisis multivariat, dikeetahui terdapat tiga faktor yang

berhubungan dengan kegagalan klinis. Ketiga faktor tersebut

Page 22: tugas EBM uji klinis.doc

adalah respiratory syncytial virus dengan adjusted odds rasio 1,95

(IK95% 1,0-3,8), frekuensi pernapasan > 10 kali/menit (2,89

IK95% 1,83 -4,55), dan ketidakpatuhan pada pengobatan hari ke-5

(11,57 IK95% 7,4-18;0). Pemilihan uji Chi-Square pada analisis

univariat sudah tepat karena semua variabel bebas adalah variabel

kategorik dan variabel tergantung adalah variabel kategorik.

Karena penelitian ini merupakan penelitian Kohort, maka

parameter kekuatan hubungan yang sesuai adalah relative risk (RR)

dan analisis multivariat yang sesuai adalah analisis GLM pada

program Stata. Pada penelitian ini, digunakan odds rasio (OR)

sebagai parameter kakuatan hubungan dan regresi logistik sebagai

analisis multlvufat, Pemtlihan OR dan regresi logistik pada

penelitian ini masih dapat dlterima karena insidens kegagalan terapi

adalah kecil (10%), pola insidens yang kecil, hasil perhitungan OR

akan sama dengan perhitungan RR dan hasil perhitungan regresi

logistic akan sama dengan regresi GLM pada program Stata.

Proporsi relaps antara hari ke-6 dengan hari ke-14

Tidak ada perbedaan proporsi kekambuhan setelah hari ke-5

sampai hari ke-15 antara kelompok terapi tiga hari dengan

kelompok terapi lima hari dengan angka kekambuhan masing-

masing sebesar 5,3% dan 4,4% dengan perbedaan absolut sebesar

0,9% (IK 95%: -1% - 3%). Peneliti menguji hasil ini dengan uji

Chi-Squure35 dengan interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan

proporsi kesembuhan antara pengobatan tiga hari dengan

pengobatan lima hari pada kelompok non-wheezing." Pemilihan

analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat karena baik variabel

pengobatan maupun kesembuhan merupakan variabel kategorik.

Interpretasi hasil juga tepat karena pada interval kepercayaan

terdapat angka 0 sehingga nilai p dapat diperkirakan lebih besar

dari 0,05.

Tabel 6. Perbandingan kekambuhan antara pengobatan Amoxicillin tiga hari

dengan pengobatan Amoxicillin lima hari

Page 23: tugas EBM uji klinis.doc

Proporsi RSV pada saat enrollment

Proporsi respiratory syncytial virus pada saat enrollment adalah

sebesar 23,4%. Pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari,

proporsi RSV adalah masing-masing sebesar 23% dan 23,9%.

Peneliti tidak membandingkan perbedaan proporsi dengan uji

statistik. Keputusan peneliti tersebut sudah sesuai karena baseline

data pada uji klinis tidak diuji dengan statistik akan tetapi cukup

dinilai secara klinis saja.

Resistensi S. pneumoniae dan H. influenzae terhadap beberapa

antibiotik pada saat enrollment dan hari ke-14

Proporsi strain resistant S. pneumoniae pada saat enrollment pada

kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 66,6% vs

66,1% terhadap Kotrimoksazol, 5% vs 3,3% terhadap

Kloramfenikol, 16,4% vs 15,5% terhadap Oxacillin, dan 3,6% vs

2,2% terhadap Eritromisin.36 Proporsi strain resistant H. influenzae

pada saat enrollment pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima

hari adalah 54,4% vs 61,0% terhadap Kotrimoksazol, 25% vs

24,4% terhadap Kloramfenikol, 30% vs 28% terhadap Eritromisin,

dan 19,6% vs 16,9% terhadap Ampisilin.

Peneliti menguji hasil ini dengan uji Chi-Square dengan

interpretasi berikut: "tidak ada perbedaan pola resistensi antara

kedua kelompok pengobatan pada saat enrollment." Pemilihan

analisis dengan uji statistik tidak tepat karena data resistensi

tersebut adalah baseline data. Baseline data pada uji klinis

seharusnya tidak diuiji secara statistik akan tetapi cukup secara

klinis.

Page 24: tugas EBM uji klinis.doc

Tabel 7. Resistensi S. pneumonia dan H. influenza pada beberapa antibiotic pada

kelompok pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima

hari pada saat enrollment.

Proporsi strain resistant S. pneunoniae pada hari ke-14 pada

kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari adalah 66,7% vs

78,2% terhadap Kotrimoksazol, 5,5% vs 4,2% terhadap

Kloramfenikol, 10,6% vs 12,1% terhadap Oxacillin, dan 1,2% vs

2,8% terhadap Eritromisin. Proporsi strain resistant H. influenzae

pada hari ke- 14 pada kelompok pengobatan tiga hari dan lima hari

adalah 57,4% vs 60,4% terhadap Kotrimoksazol, 21,4% vs 22,2%

terhadap Kloramfenikol, 31 % vs 28,7% terhadap Eritromisin, dan

23,3% vs 22,2% terhadap Ampisilin. Peneliti menguji hasil ini

dengan uji Chi-Square37 dengan interpretasi berikut: "tidak ada

perbedaan pola resistensi pada hari ke-14 antara kelompok

pengobatan” Pemilihan analisis dengan uji Chi-Square sudah tepat

karena baik variabel pengobatan maupun resistensi merupakan

variabel kategorik.

Tabel 8. Resistensi S. pneumonia dan H. influenza pada beberapa antibiotik pada

kelompok pengobatan Amoxicillin tiga hari dengan pengobatan Amoxicillin lima

hari pada saat pada hari ke-14.

Page 25: tugas EBM uji klinis.doc

Analisis biaya

Biaya pengobatan untuk kelompok yang berhasil adalah sebesar 11

dan 19 rupees. Biaya pengobatan untuk mereka yang gagal terapi

atau kambuh adalah sebesar 272,79 rupees (SB 514.2) untuk

masing-masing kelompok. Biaya pengobatan untuk 1000 kasus

pneumonia ringan adalah $1100 dan $1250. Peneliti menggunakan

uji-t tidak berpasangan untuk membandingkan biaya antara kedua

pengobatan.38 Akan tetapi, pada hasil penelitian tidak dilaporkan

hasil uji-t tidak berpasangan. Kita juga tidak dapat melakukan

pengujian uji-t tidak berpasangan karena tidak cukup informasi

untuk melakukan pengujian. Syarat minimal untuk melakukan

pengujian uji-t tidak berpasangan adalah data jumlah subjek untuk

tiap kelompok, rerata untuk tiap kelompok, serta standar deviasi

untuk tiap kelompok. Pada penelitian ini, data yang tidak ada

adalah data standar deviasi.

Adverse event

Pada penelitian ini, adverse event (AE) dianalisis secara deksripti£

Peneliti menyimpulkan bahwa tidak ada adverse event yang serius

(serious adverse event-SAE) dan tidak ada perbedaan antara kedua

pengobatan. Analisis yang dilakukan peneliti sudah tepat.

Interpretasi bahwa tidak ada perbedaan AE antara kedua kelompok

pengobatan juga tepat. Interpretasi peneliti bahwa pada penelitian

tidak ada SAE kurang tepat karena segala sesuatu yang

mengakibatkan subjek memerlukan perawatan termasuk ke dalam

Page 26: tugas EBM uji klinis.doc

SAE. Pada penelitian ini terdapat 41 subjek yang memerlukan

perawatan di rumah sakit, sebanyak 18 subjek dari kelompok

pengobatan tiga hari dan 23 subjek darl kelompok lima hari.39

3. Pada Analisis Interim, Jelas Stopping Rule-nya

Pada penelitian ini direncanakan analisis interim pada saat subjek

mencapai sepertiganya dengan menggunakan stopping rule menurut

O'Brien Flemming (OBF). Batas kemaknaan pada saat analisis interim

adalah sebesar 0,005 dan batas kemaknaan pada analisis akhlr adalah

0>047.40 Pemilihan analisis dan rencana analisis interim yang

dilakukan oleh peneliti sudah sesuai dengan stopping rule menurut

OBF.

4. Dilakukan Analisis Lanjutan bila Baseline Data Tidak Sama

Pada penelitian ini, analisis lanjutan tidak diperlukan. Hal ini karena

karena baseline data antara kedua kelompok sudah setara.

C. Kesimpulan Validitas Analisis

Validitas analisis penelitian ini cukup baik. Beberapa kekurangan analisis

dan interpretasi pada hasil tambahan (tidak dilaporkan uji-t pada keluaran

biaya, pengujian secata statistik pada baseline data resistensi, dan

interpretasi SAE) bersifat minor sehingga tidak mengganggu validitas

analisis secara keseluruhan.

Validitas Interna Kausal

A. Komponen Validitas Interna Kausal

1. Temporality

2. Spesifikasi

3. Kekuatan hubungan

4. Dosis respons

5. Konsistensi internal

6. Konsistensi eksternal

7. Biological plausibility

B. Uraian Validitas Interna Kausal

1. Temporality

Pada penelitian uji klinis, temporality, sudah pasti terpenuhi.

Page 27: tugas EBM uji klinis.doc

2. Spesifikasi

Pada penelitian uji klinis, spesifikasi terpenuhi apabila baseline data

antara kelompok penelitian setara sehingga perbedaan hasil pengobatan

bisa dijelaskan oleh karena perbedaan pengobatan yang diberikan. Pada

penelitian ini, spesifikasi terpenuhi karena baseline data antara kelompok

pengobatan tiga hari setara dengan kelompok pengobatan lima hari.

3. Kekuatan Hubungan

Pada penelitian uji klinis non-inferiority, kriteria kekuatan hubungan

harus dibandingkan dengan effek size yang diharapkan. Effek size pada uji

klinis non-inferiority adalah perbedaan proporsi maksimal yang masih

dianggap sama. Pada uji klinis non-inferiority, peneliti mau

membuktikan hubungan yang lemah atau effek size yang lebih kecil

daripada effek size maksimal. Pada penelitian ini, effek size maksimal

adalah sebesar 5% artinya pengobatan tiga hari dikatakan sama

efektifnya dengan pengobatan lima hari jika perbedaan

kagagalan/kesembuhan pengobatan tidak lebih dari 5%.41 Perbedaan

kesembuhan yang didapatkan penelitian adalah 0,4% berarti lebih rendah

daripada 5%. Dengan demikian, kekuatan hubungan (yang lemah)

terpenuhi.

4. Dosis Respons

Apabila pengobatan tiga hari dan lima hari dianggap sebagai dosis

respons, maka penelitian ini membuktikan tidak adanya dosis respons.

Karena penelitian ini merupakan penelitian uji klinis non-inferiority,

maka tidak adanya dosis respons sesuai dengan hipotesis penelitian.

5. Konsistensi Internal

Konsistensi internal terpenuhi apabila hasil pada strata tertentu sama

dengan hasil pada keseluruhan. Pada penelitian ini, analisis stratifikasi

dilakukan oleh peneliti berdasarkan kelompok mengi. Peneliti

membuktkan bahwa hasil yang diperoleh pada kelompok mengi, pada

kelompok tidak mengi, dan pada keseluruhan adalah sama.42 Dengan

demikian, konsistensi internal terpenuhi. Walaupun demikian, terdapat

analisis stratifikasi yang penting untuk dilakukan akan tetapi peneliti

Page 28: tugas EBM uji klinis.doc

tidak melakukannya. Analisis tersebut adalah analisis stratifikasi

berdasarkan konfirmasi ada tidaknya infeksi bakteri.

6. Konsistensi Eksternal

Kriteria konsistensi eksternal terpenuhi apabila hasil penelitian sama

dengan hasil penelitian lainnya. Angka kesembuhan yang diperoleh pada

penelitian ini sama dengan hasil penelitian sebelumnya yang

dilaksanakan di tempat lain (Pakistan).43 Untuk faktor-faktor yang

berhubungan dengan kegagalan terapi, terdapat perbedaan hasil antara

hasil penelitian ini dengan hasill yang diperoleh di Pakistan. Pada

penelitian di Pakistan, variabel umur bukan merupakan variabel yang

berhubungan dengan kegagalan terapi.44

7. Biological Plausibility

Biological plausibility untuk keluaran utama (kesembuhan pada hari

ke-5)

Menurut peneliti, sangat rasional bila Amoxicillin dengan pengobatan

yang lebih singkat (tiga hari) terbukti bermanfaat untuk pneumonia. Hal

ini karena sekitar 50% kasus terbukti terinfeksi S. pneumoniae dan H

influenzae.45 Sementara Amoxicillin adalah antibiotik yang efektif untuk

kedua bakteri tersebut. Pengobatan Amoxicillin dalam jangka pendek

telah terbukti efektif untuk infeksi lainnya yang disebabkan kedua bakteri

ini dlan juga bakteri lainnya Infeksi tersebut antara lain tonsilofaringitis,

infeksi saluran kemih, dan infeksi pada anak lainnya yang sering terjadi.46

Biological plausibility untuk faktor faktor yang berhubungan dengan

kegagalan terapi

Pada penelitian ini, variabel umur adalah salah satu variabel yang

berhubungan dengan kegagalan pengobatan. Hal ini berbeda dengan

temuan di Pakistan yang menemukan bahwa umur tidak berhubungan

dengan kegagalan pengobatan. Menurut peneliti, perbedaan temuan ini

mungkin disebabkan proporsi yang sedikit dari anak usia < 12 bulan

yang serta viriasi antara beberapa tempat penelitian.47

Page 29: tugas EBM uji klinis.doc

C. Kesimpulan Validitas Interna Kausal

Aspek validitas interna kasual untuk keluaran utama (kesembuhan pada

hari ke-5) terpenuhi oleh penelitian ini. Aspek tersebut adalah

temporality, spesifikasi, kekuatan hubungan, dosis respons, konsistensi

internal, konsistensi eksternal, dan biological plausibility. Untuk

keluaran tambahan, validitas interna kausal tidak begitu mendapat

pembahasan yang cukup. Hal ini wajar karena untuk laporan pada jurnal,

peneliti mesti lebih memprioritaskan pembahasan pada keluaran utama.

Validitas Eksterna

A. Komponen Validitas Eksterna

1. Validitas eksterna 1

Besar sampel

Participation rate

2. Validitas eksterna 2

Validitas eksterna 1

Logika akademis untuk generalisasi penelitian

B. Uraian Validitas Eksterna

1. Validitas Eksterna 1

Suatu penelitian uji klinis mempunyai validitas eksterna 1 yang baik

apabila besar sampel yang direkrut terpenuhi dan participation rate

tinggi. Pada penelitian ini, dengan kesalahan tipe I sebesar 5% dan

kesalahan tipe II sebesar 80%, prediksi kegagalan terapi pada

kelompok lima hari sebesar 12% dan effek size minimal sebesar 5%,

diperlukan subjek sebanyak 950/kelompok.48 Apakah perhitungan

tersebut benar?

Berdasarkan tujuannya, penelitian tersebut membandingkan proporsi

antara dua kelompok. Dengan demikian, rumus besar sampel yang

digunakan adalah:

Dari teks di atas, kita memperoleh informasi bahwa:

Page 30: tugas EBM uji klinis.doc

Kesalahan tipe I=5%, dengan demikian zα=1,96

Power penellitian = 90%, sehingga kesalahan tipe II = 100%-power

= 100%-80% = 10%, dengan demikian, zβ=1,28

P2 = proporsi kegagalan terapi pada pengobatan lima hari = 12%

Q2 = 100%-P2 = 100%-12% = 88%

P1-P2 = perbedaan proporsi maksimal yang dianggap bermakna =

5%

P1 = P2+15% = 12%+5% = 17%

Q1 = 100%-P1 = 100%-17% = 83%

P = (P1+P2)/2 = (17%+12%)/2 = 14,5%

Q = 100%-P = 100%-14,5% = 85,5%

Dengan rangkaian informasi terselOut, kita dapat melakukan

perhitungan besar sampel:

= 1040

Dengan demikian, kita dapat melakukan konfirmasi bahwa besar

sampel yang dihitung oleh penulis jurnal adalah tidak tepat.

Seharusnya, jumlah subjek untuk setiap kelompok adalah 1040

bukan 950 subjek. Walaupun demikian, ternyata subjek yang

direkrut pada penelitian ini adalah masing-masing sebanyak 1095

dan 1093, lebih banyak dari subjek minimal yang diperlukan. Secara

statistik, besar sampel minimal terpenuhi. Akan tetapi, secara etis,

seharusnya peneliti menjelaskan mengapa besar sampel yang

direkrut lebih banyak daripada besar sampel yang diperlukan.

Participation rate pada penelitian ini adalah seolah-olah 100%

karena analisis yang digunakan adalah analisis ITT.

Page 31: tugas EBM uji klinis.doc

Berdasarkan pertimbangan besar sarnpel minimal terpenuhi dan

participation rate 100%, maka hasil yang diperoleh pada penelitian

ini dapat digeneralisasikan pada pcpulasi terjangkau. Populasi

terjangkau penelitian ini adalah anak dengan pneumonia yang

berobat di rumah sakit di tujuh rumzh sotkit rujukan di India.49

2. Validitas Eksterna 2

Karena secara logis hasil penelitian dapat digeneralisasi pada

populasi target, maka hasil penelitian ini dapat digeneralisasikan

pada populasi targetnya. Populasi target pada penelitian ini adalah

anak dengan pneumonia tidak berat di India.

C. Kesimpulan Validitas Eksterna

Penelitian ini mempunyai validitas eksterna 1 dan validitas eksterna 2 yang

baik. Peneliti mempunyai keyakinan bahwa hasil penelitian dapat

digeneralisasikan kepada populasi yang lebih luas karena hasil penelitiannya

sejalan dengan penelitian lainnya yang dilakukan di tempat yang berbeda.

Peneliti merekomendasikan pengobatan tiga hari untuk anak dengan

pneumonia tidak berat karena sama efektifnya dengan pengobatan lima hari

serta membutuhkan biaya yang lebih murah.50 Walaupun demikian, terdapat

kelemahan penelitian yang ada kaitannya dengan generalisasi penelitian.

Penelitian ini adalah penelitian yang berbasiskan rumah sakit, penyebab

infeksi tidak semuanya diketahui, masa follow up dibatasi selama 15 hari, dan

subjek dengan riwayat asma tidak diikutsertakan di dalam penelitian.51

Importancy

A. Komponen Importancy

1. Perbandingan effek size yang diperoleh dengan effek size yang

diharapkan oleh pembaca.

2. Bila outcome kategorik: nilai relative risk (RR), relative risk reduction

(RRR), absolute risk reduction (ARR), number needed to treat (NNT),

dan cost analysis.

B. Uraian Importancy

1. Perbandingan effek size yang diperoleh dengan effek size yang

diharapkan oleh pembaca.

Page 32: tugas EBM uji klinis.doc

Peneliti menetapkan effek size maksimal sebesar 5%. Sebagai pembaca,

penelaah setuju dengan judgement peneliti. Dengan demikian, penelaah

sepakat dengan semua interpretasi dari keluaran utama yang

disampaikan oleh peneliti.

2. Bila outcome kategorik: nilai relative risk (RR), relative risk reduction

(RRR), absolute risk reduction (ARR), number needed to treat (NNT),

dan cost analysis.

Dengan menggunakan tabel keluaran utama, kita dapat menghitung

nilai relative risk (RR), relative risk reduction (RRR), absolute risk

reduction (ARR), dan number needed to treat (NNT).

Berdasarkan nilai NNT, kita mengetahui bahwa diperlukan 229

pengobatan Amoxicillin selama tiga hari untuk memperoleh satu

perbedaan kesembuhan dengan pengobatan lima hari.52 Nilai NNT ini

"sangat besar" sehingga pengobatan tiga hari bisa dianggap sama

dengan pengobatan lima hari.

Bila dihitung dari aspek biaya, berdasarkan perhitungan peneliti, untuk

mengobati 1000 subjek dengan pengobatan tiga hari dan lima hari,

masing-masing memerlukan $1100 dan $1250. Bila dikonversi ke

dalam rupiah, biaya pengobatan masing-masing sebesar Rp 11.000.000

dan Rp12.500.000. Selisih biaya adalah sebesar Rp1.500.000 untuk

setiap 1000 pasien, atau berbeda Rp1.500/pasien. Perbedaan sebesar

Page 33: tugas EBM uji klinis.doc

Rp1.500 ini relatif, besar kecilnya tergantung " pada pasien yang

sedang dihadapi dan tergantung pada wilayah kerja seorang dokter. Bila

dokter tersebut bekerja di suatu wilayah yang memerlukan

penghematan obat-obatan, maka hasil penelitian ini memberikan

argumentasi yang cukup kuat bagi dokter tersebut untuk memberikan

pengobatan selama tiga hari kepada pasien pneumonia tidak berat.

C. Kesimpulan Importancy

Penelitian ini memenuhi aspek importancy.

Applicability

A. Komponen Applicability

1. Transportability

2. Kemampuan pelayanan, ekonomi, dan sosial budaya

B. Uraian Applicability

1. Transportability

Apakah hasil penelitian yang dilakukan di India ini dapat digeneralisasi

untuk pasien yang kita hadapi di Indonesia (transportability)? Tentu

saja secara logis, hasil tersebut dapat digeneralisasi pada pasien di

Indonesia dengan dua pertimbangan utama.

a. Pasien anak dengan pneumonia tidak berat.

b. Pola kuman pada wilayah tempat anak tersebut tinggal diketahui

masih sensitif terhadap Amoxicillin.

c. Gambaran keseluruhan tampilan klinis pasien.

2. Kemampuan pelayanan, ekonomi, dun sosial budaya

Karena Amoxicillin adalah obat yang tersedia dimana-mana, dengan

biaya yang terjangkau, maka hasil utama penelitian ini sangat

mampulaksana. Syarat utamanya terletak pada Judgement mengenai

transportability hasil penelitian kepada populasi atau pasien yang kita

hadapi di Indonesia.

C. Kesimpulan Applicability

Hasil penelitian utama mampulaksana untuk dikerjakan di Indonesia

dengan syarat aspek transportability terpenuhi.

Page 34: tugas EBM uji klinis.doc

III. KESIMPULAN DAN SARAN

A. Kesimpulan

Penelitian ini mempunyai validitas interna non-kausal (validitas seleksi,

informasi, pengontrolan perancu, dan analisis), validitas interna kausal,

dan validitas eksterna yang baik. Penelitian ini juga memenuhi kriteria

importancy dan applicability. Aspek applicability sangat tergantung pada

judgement kita mengenai transportability dari hasil penelitian kepada

populasi atau pasien yang sedang kita hadapi.

B. Saran

Saran untuk klinisi dan pembuatan kebijakan

Karena penelitian ini valid, important, dan applicable, maka penelitian ini

dapat menjadi dasar untuk terapi tiga hari dengan Amoxicillin pada

pneumonia tidak berat. Perlu dicatat bahwa aspek applicability sangat

tergantung pada judgement kita mengenai transportability dari hasil

penelitian kepada populasi atau pasien yang sedang kita hadapi. Dua

pertimbangan utama yang perlu diperhatikan adalah mengenai derajat

penyakit pasien serta pola resistensi bakteri pada wilayah asal pasien. Bila

kedua syarat terpenuhi, terdapat alasan yang cukup kuat untuk membuat

kebijakan pengobatan Amoxicillin tiga hari untuk kasus pneumonia tidak

berat sehingga dapat melakukan penghematan biaya pengobatan.

Pada penelitian ini diketahui bahwa faktor-faktor yang berhubungan

dengan kegagalan terapi adalah respiratory syncytial virus, excess

respiratory rate >10 kali/menit, dan ketidakpatuhan pada pengobatan hari

ke-5. Oleh karena itu, evaluasi dan edukasi terhadap pasien dengan excess

respiratory rate > 10 kali/menit harus lebih tegas, edukasi tentang

kepatuhan minum obat harus lebih jelas, dan bagi senter yang

memungkinkan pemeriksaan RSV, dapat dipertimbangkan pemeriksaan

RSV.

Saran untuk penelitian

1. Penelitian sejenis perlu dilakukan di Indonesia untuk mengonfirmasi

apakah hasil penelitian di India dan Pakistan tersebut sesuai dengan

keadaan di Indonesia.

Page 35: tugas EBM uji klinis.doc

2. Karena pada penelitian ini tidak dilakukan analisis berdasarkan

konfirmasi infeksi bakteri, pasien dengan riwayat asma tidak

diikutsertakan, dan penelitian berbasis rumah sakit rujukan, maka

penelitian yang dilakukan di Indonesia sebaiknya memperbaiki

metodologi dari aspek analisis, setting penelitian pada komunitas, dan

kriteria subjek mengikutsertakan subjek dengan riwayat asma.

DAFTAR PUSTAKA

Altman, D.G. 1999. Practical Statistics for Medical Rest-arch. Boca Raton:

Chapman and Hall.

Chow, S.C. dan J.P. Liu. 2004. Design and Analysis of Clinical Research:

Concept and Methodology. Edisi 2. New Jersey: Wiley-Interscience.

Dahlan, M.S. 2008. Evidence Based Medicine Seri 1: Statistik untuk Kedokteran

dan Kesehatan: Deskriptif, Bivariat, dan Multivariat. Edisi 3. Jakarta: Salemba

Medika.

Dahlan, M.S. Evidence Based Medicine Seri 2: Bestir Scmpel dan Caro-

Pengambilan Sampel untuk Penelitian Kedokteran dan Kesehatan. Edisi 2.

Jakarta: Salemba Medika.

Elwood, J.M. 1999. Critical Appraisal of Epidemiological Studies and Clinical

Trials. Edisi 2. New York: Oxford University Press.

Friedman, L.M., C.L. Furberg, dan D.L. Mendes. 1998. Fundamentals of Clinical

Trials. Edisi 3. New York: Springer.

Moher, D., K.F. Schulz, dan D. Altman. 2001. "The CONSORT Statement:

Revised Recommendations for Improving the Quality of Parallel-group

Randomized Trials” JAMA 285:1987-1991.

Sastroasmoro, S., dan S. Ismael. 2008. Dasar-dasar Metodologi Penelitian Klinis.

Edisi 3. Jakarta: Sagung Seto.

Schulz, K.FY dan D.A. Grimes. 2006. The Lancet Handbook of Essential

Concepts in Clinical Research. Edinburgh: Elsevier.

Page 36: tugas EBM uji klinis.doc

DAFTAR KUTIPAN DARI ARTIKEL1 Our primary objective was to compare the proportions of children recovering

after three days' treatment and five days' treatment. (halaman 2, objective,

paragraf 1)2Secondary objectives were to compare the proportions who relapsed within the

next 6-14 days, the proportions who had resistant strains of S. pneumoniae or H.

influenzae in nasopharyngeal cultures at enrolment and at 14 day follow up, and

the direct medical costs of treating clinical failures and relapses, and to assess the

proportion of participants whose nasopharyngeal aspirates was positive for

respiratory syncytial virus at enrolment. (halaman 2, objective, paragraf 1)3The clinical cure rates with three days and five days of treatment were 89.5%

and 89.9%, respectively (absolute difference 0.4 (95% confidence interval -2.1 to

3.0)). (halaman 3, Primary and secondary clinical outcomes)4Lihat tabel 2, halaman 3 5 Lihat tabel 2, halaman 36 Clinical failure was associated with isolation of respiratory syncytial virus

(adjusted odds ratio 1.95 (95% confidence interval 1.0 to 3.8)), excess respiratory

rate of > 10 breaths/minute (2.89 (1.83 to 4.55)), and non-adherence with

treatment at day 5(11.57 (7.4 to 18.0)). (halaman 3, Risk factors associated with

clinical failure)7 Lihat tabel 2, halaman 3 8 Lihat tabel 1, halaman 3 9 Lihat tabel 3, halaman 410 Average direct medical costs of successful treatment with Amoxicillin for three

days and five days were 11 and 19 rupees, respectively. Cost data were available

for most cases of treatment failure (n = 183, 82.03%) and relapse (n = 84,

79.2%). The mean direct medical cost of treating those who had not responded to

treatment or had relapsed was 272.79 rupees (SD 514.2) in both treatment

groups. From our study data, we calculate that the average direct medical costs

of treating 1000 cases of non-severe pneumonia with three days or fives days of

Amoxicillin would be 54 930 rupees (£790, $1100) and 62 430 rupees (£900,

$1250), respectively. (halaman 3-4, cost analysis)

Page 37: tugas EBM uji klinis.doc

11 Adverse reactions were similar in both treatment arms. There were no deaths,

purpura, or serious adverse effects of Amoxicillin. There were 41 hospitalisations,

with similar numbers in the three day and five day treatments (18 and 23,

respectively). There were three cases of severe vomiting, 20 cases of diarrhoea

with some dehydration, four cases of rash without itch, once case of rash with

itch, and eight cases of wheezing in a child without wheeze at enrolment.

(halaman 4, adverse effect)12 Treatment with oral Amoxicillin for three days was as effective as for five days

in children with non-severe pneumonia.(halaman 1, abstract, conclusicn)13 We defined non-severe pneumonia as a respiratory rate of ≥ 50 breaths per

minute (for ages 2-11 months) or ≥ 40 per minute (for age 12-59 months).

(halaman 1, participant and method, paragraf 1)14 Block randomisation, with variable sized blocks, was done for each

participating site to avoid unblinding. (halaman 2, sample size and

randomisation, paragraf 3)15 We recruited 2188 patients from August2000 to December2002 and randomised

1095 to three days of Amoxicillin treatment and 1093 to five days of treatment

(figure). Loss to follow up was 5.4% by day 5, and 6.8% by day 14. (halaman 2,

result)16 We excluded children who had signs of severe pneumonia or disease (cyanosis,

convulsions, inability to drink, difficult to wake, severe malnutrition, stridor),

other conditions requiring antibiotic treatment, clinically recognized congenital

heart disease, chronic systemic disorders, a history of repeated wheezing or

asthma, been hospitalised in the previous two weeks, taken antibiotics -in the

previous two days, measles within the previous month, or a history of penicillin

allergy and those already enrolled in the study. (halaman 1, participant and

method, paragraf 1)17 Block randomisation, with variable sized blocks, was done for each

participating site to avoid unblinding. (halaman 2, sample size and

randomization, paragraf 3)18 There were no substantial differences in the baseline churacteristics of the

treatment groups. (halaman 2, result)19 Lihat tabel 1, halaman 3

Page 38: tugas EBM uji klinis.doc

20 Lihat tabel 1, halaman 321 The mean doses taken from the green and blue envelopes were 8.9 (SD 0.9) out

of nine doses and 5.56 (SD 1.6) out of six doses, respectively, and were similar in

both thegroups. (halaman 2, adherence to treatment)22 Treatment failure was defined as development of chest indrawing,convulsions,

drowsiness, or inability to drink at any time; respiratory rate above age spesific

cut off points on day 3 or later; or oxygen saturation by pulse oxirnetry < 90% on

day 3. Participants who did not fail on assessment at day 3 or day 5 were

considered clinically cured. Loss to follow up or withdrawal from the study at any

time after recruitment was considered as treatment failure in our intention to

treatment analysis. (halaman 2, outcomes, paragraf 2)23 Relapse was defined as recurrence of signs of pneumonia or severe disease

after day 5 among those who had been clinically cured at that time. (halaman 2,

outcomes, paragraf 2)24 Treatment adherence was assessed by pill count on follow up days. Non-

adherence was defined as intake of less than seven doses by day 3 and of less than

five doses between days 3 and 5. (halaman 2, outcomes, paragraf 3)25 Cost data collection-Participants who did not respond to treatment or who

relapsed were followed to collect data on the medical resources they used. To

calculate the costs of these resources, we listed the private sector hospitals that

cater to lower middle class in each city of Lucknow, Vellore, Mumbai, New Delhi,

Nagpur, Chandigarh, and Trivandrum and, by random draw, selected three

hospitals in each city and obtained the prices of resources from them. We

averaged the unit prices of all medical resources over the participating sites and

used these averages in the analysis. The total estimated cost was the aggregated

cost of drugs, investigations, hospitalisation, procedures and consultations, and

out of pocket expenditures. (halaman 2, outcomes, paragraf 5)26 Laboratory procedures-Presence of respiratory syncytial virus in

nasopharyngeal aspirate was assessed at enrolment by means of a Becton

Dickinson Directogen RSV kit. Nasopharyngeal swabs were taken at enrolment

and at 14 days follow up to isolate S. pneumoniae and H. influenzae. Swabs were

plated on 5% sheep blood agar with gentamicin for S. pneumoniae and modified

chocolate agar with bacitracin (300 ugl ml) for H. influenzae. Antibiotic

Page 39: tugas EBM uji klinis.doc

susceptibility was tested by disc diffusion method as recommended by the

National Committee for Clinical Laboratory Standards. (halaman 2, outcomes,

paragraf 4)27 The coordinating centre ensured quality assurance and provided standardised

training for staff treating and assessing participants. (halaman 2, participant and

method, paragraf 3)28 Viral detection technique is also of prime importance; the detection kit used in

our study had a sensitivity of 83%. (halaman 5, risk factor for treatment failure,

paragraf 2)29 Home visits were done within 24 hours for those who fe:iled to report on the

appointed days. (halaman 2, outcomes, paragraf 1)30 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence

interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete

follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other

characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We

used the x2 tes for categorical variables and Student's t test for continuous

variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)31 In our intention to treat analysis, clinical cure rates were 89.5% (980/1095) and

89.9% (983/1093) in the three day treatment and five day treatment groups,

respectively (table 2), similar among wheezers and non-wheezers. In the per

protocol analysis, the clinical cure rates were 94.9% (980/1033) and 95.8%

(983/1026). There was also no difference between groups in the rate of relapse

among those considered cured on day 5 (table 2). (halaman 3, primary and

secondary clinical outcome)32 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence

interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete

follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other

characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We

used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous

variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)33 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence

interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete

follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other

Page 40: tugas EBM uji klinis.doc

characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We

used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous

variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)34 We calculated crude odds ratios and 95% confidence intervals. We constructed

a multivariate model to assess determinants of treatment fai!ure by forward

stepwise logistic regression; the final model included covariates that were

statistically significant. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)35 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95 % confidence

interval). We also performed per protocol analysis for participants with complete

follow up and adherence to treatment. We compared baseline and other

characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We

used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous

variables. (halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)36 Lihat tabel 3, halaman 437 We calculated the difference in clinical cure rate (and 95% confidence

interval), We also performed per protocol analysis for participants with complete

follvw up and adherence to treatment. We compared baseline and other

characteristics and therapeutic failures between the two treatment groups. We

used the x2 test for categorical variables and Student's t test for continuous

variables, (halaman 2, statistical analysis, paragretf 1)38 We analysed costs from the payer's perspective. We multiplied the units of each

resource used by its average cost lo calculate the total expenditure on that

component of treatment. Univariate analysis was done to compare direct medical

costs in the two treatment groups. We used Student's t test to compare costs.

(halaman 2, statistical analysis, paragraf 1)39 Adverse reactions were similar in both treatment arms. There were no deaths,

purpura, or serious adverse effects of Amoxicillin. There were 41 hospitalisations,

with similar numbers in the three day and five day treatments (18 and 23,

respectively). There were three cases of severe vomiting, 20 cases of diarrhoea

with some dehydration, four cases of rash without itch, once case of rash with

itch, and eight cases of wheezing in a child without wheeze at enrolment.

(halaman 4, adverse reaction)

Page 41: tugas EBM uji klinis.doc

40 We planned one interim analysis after a third of participants had been

recruited. Using the O' Brien-Fleming approach, we carried out interim analysis

at an alpha level of 0.005 and the final analysis at 0.047. (halaman 2, sample size

and randomization, paragraf 2)41 Assuming a treatment failure rate of 12% with five day treatment, we would

consider the two treatments to be equivalent if the failure rate with the shorter

course of treatment was not more than 17% (that is, a difference of 5% or less).

(halaman 2, sample size and randomization, paragraf 1)42 In our intention to treat analysis, clinical cure rates were 89.5% (980/1095) and

89.9% (983/1093) in the three day treatment and five day treatment groups,

respectively (table 2), similar among wheezers and non-wheezers. (halaman 3,

primary and secondary clinical outcome)43 In addition, equivalence of three and five day treatment with Amoxicillin for

non-severe pneumonia has also been reported in a study from Pakistan. (halaman

4, discussion, paragraf 2)44 Unlike in the Pakistan study, we did not find any difference of outcomes in

children aged < 12 months compared with older children. (halaman 4, risk

factors for treatment failure, paragraf 1)45S. pneumoniae and H. influenzae are the commonest bacterial agents of

pneumonia in children. As in other studies, our carrier rate for either bacteria at

enrolment was less than 50%. (halaman 5, risk factors for treatment failure,

paragraf 3)46 Amoxicillin is a bactericidal drug and is effective against S. pneumoniue and

H.influenzae. Short courses of Amoxicillin have been used to treat infections

caused by these and other organisms causing tonsillo-pharyngitis, urinary tract

infections, and other common childhood infections. Hence, it is rational to expect

that Amoxicillin would work in shorter duration. In addition, equivalence of three

and five day treatment with Amoxicillin for non-severe pneumonia has also been

reported in a study from Pakistan (hulaman 4, disscussion, paragraf 2)47Possible explanations may be the lower proportion of infants recruited by us and

variation between our study sites. Since almost half of the children's mothers or

carers did not agree with a doctor's assessment of cure in our study, parents may

Page 42: tugas EBM uji klinis.doc

need appropriate counselling or else may seek treatment elsewhere. (halama n 4,

risk factors for treatment failure, parugraf 1)48 We calculated sample size to test the equivalence hypothesis. Assuming a

treatment failure rate of 12% with five day treatment, we would consider the two

treatments to be equivalent if the failure rate with the shorter course of treatment

was not more than 17% (that is, a difference of 5% or less) We used one sided

testing, with power set at 90%. The required number of patients was 950 in each

group. (halaman 2, sample size and randomisation, paragraf I &2)49 This double blind, placebo controlled, randomised trial was conductedin the

outpatient departments of seven referral hospitals in India. (halaman 1,

participant and method, paragraf 1)50We recommend the three day course of Amoxicillin for treating community

acquired non-severe pneumonia in children, as this is equally as effcctive as a five

day course but is cheaper with increased adherence and possibly decreased

emergence of antimicrobial resistance. Our findings have local as well as global

implications, because our study has also confirmed findings from a recently

published data From elsewhere. (halaman 5, conclusion)51 Its limitations are that is was a hospital based study, causes of infection were

not investigated, follow up was limited to only 15 days, and ek ildren with history

of asthma were excluded. (halaman 4, strength and limitation of study)52 We found that treatment with oral Amoxicillin for either three days or five days

was equally effective for non- severe pneumonia. Among children with complete

follow up who adhered to treatment, cure rate was about 95%. From the numbers

needed to treat, we calculate that 250 cases of non-severe pneumonia would need

to be treated with five days of Amoxicillin raher than three days for one additional

cure. (halaman 4, disscusiion paragraf 1)