Transport Ipid

PERTEMUAN KETIGA dan KEEMPAT Aspek biokimia yang berpengaruh dalam reproduksi kesehatan ibu, janin, bayi dan anak5. 4.

Metabolisme Karbohidrat: Glukoneogenesis, uronik acid pathway, metabolisme-fruktosa-galaktosa-gula amino, pengaturan metabolisme karbohidrat, pengaturan kadar glukosa darah) Metabolisme Lemak : transport lipid dlm plasma, biosintesis lipid, metabolisme jaringan lemak dan pengaturan mobilisasi lemak dan jaringan lemak, lemak sbg sumber energi untuk proses hidup, fungsi lemak tak jenuh, metabolisme, lipoprotein plasma, peranan hati dlm metabolisme lipid, proses ketogenesis dan terjadinya ketosis, metabolisme kolesterol

METABOLISME KARBOHIDRATMANFAAT PELAJARAN INI BAGI ANDA :Memahami manfaat penggunaan asam laktat sebagai sumber energi dan keadaan kelebihan laktat atau ASIDOSIS LAKTAT pada pasien yang mengalami gangguan metabolic karena berbagai sebab misal pada gangguan penyediaan oksigen (pada kasus anesthesia & keracunan), gangguan ketiadaan enzimenzim neoglikolisis (glukoneogenesis), ketiadaan enzim fruktosa bifosfatase dalam hati bayi, minuman beralkohol, dan penggunaan obat phenformin oleh penderita Diabetes mellitus.

Materi Biokimia : Triman Jr.Drs.MPd.& Katrina, SKM

1

GLUKONEOGENESISGLUKONEOGENESIS : Perubahan asam laktat menjadi glukosa. Asam Laktat (dan piruvat) terbentuk dari oksidasi yang tidak sempurna dari glukosa. Salah satu cara menghilangkan asam laktat adalah dengan

mengoksidasinya menjadi CO2 dan H2O. Proses oksidasi asam laktat terjadi dalam jaringan otot lurik, jantung, dan otak. Asam laktat merupakan senyawa yang dapat berubah menjadi asam piruvat dan sebaliknya. Perubahan itu terjadi dalam peristiwa GLIKOLISIS (Peristiwa pemecahan gula yang terjadi di sitoplasma sel) Reaksi-reaksinya sebagai berikut : COO 2 HO C H CH2 L-laktat Ini adalah reaksi dari

C2 H12O2 Glukos a

+

2 H+

Pembentukan laktat ini menghasilkan ATP.2 H+ akan menaikkan ADP menjadi ATP

pemecahan

glukosa

tanpa

menggunakan O2. Pemecahan glukosa menjadi asam laktat dan H+ digunakan sebagai pengganti pembakaran sempurna glukosa menjadi CO2 dan H2O.

Terbentuknya asam laktat ini menghasilkan ATP tanpa menggunakan O2. Hal ini dapat terjadi karena adanya enzim LAKTAT DEHIDROGENASE yang mengubah menjadi asam PIRUVAT secara bolak balik. Peristiwa pemecahan glukosa menjadi asam laktat dan piruvat dalam keadaan tanpa Oksigen dan menghasilkan ATP ini merupakan jalur cepat penghasil energi untuk keperluan kontraksi otot pada keadaan kerja berat. Peristiwa demikian disebut Glikolisis Jalur EMBDEN MEYERHOF. Reaksi perubahan piruvat menjadi asam laktat dan sebaliknya dapat dilihat sebagai berikut :

COO-

COO C + NAD + H + =O H CH3 Piruva t dehidrogenase adalah suatu

2 HO

Laktat DEHIDROGENASE C H + NAD+

CH2

L-laktat Catatan : Laktat oksidoreduktase

Asam laktat yang terbentuk dari glikolisis yang terjadi di sitoplasma sel sebagian akan dibawa oleh darah menuju jaringan lain untuk dioksidasi. Sebagian besar sisanya akan diubah kembali menjadi gugusan glukosa atau bila persediaan glukosa masih cukup maka akan diubah menjadi lemak. Perubahan glukosa menjadi asam Laktat melalui jalur EMBDENMEYERHOF bersifat IRREVERSIBEL (TAK DAPAT BOLAK-

BALIK). Oleh karena itu harus ada jalur lain untuk mengubah kembali LAKTAT menjadi glukosa.

Dalam jalur Embden-Meyerhof 2 ATP diperlukan untuk mengubah glukosa menjadi dua triofosfat : (1) GLUKOSA + 2 ATP ~~~ 2 TRIOFOSFAT + 2 ADP

Perubahan selanjutnya dari triofasfat menjadi laktat menghasilkan 4 ATP. Sedangkan jumlah hasil ATP untuk tiap perubahan glukosa menjadi laktat adalah 2 ATP. (2) 2 TRIOFOSFAT + 4 ADP + 2 Pi ~~~~ 2 LAKTAT + 4 ATP

Jumlah : GLUKOSA + 2 ATP + 2 Pi ~~~~~ 2 LAKTAT + 2 ATP

Reaksi glikolisis keseluruhan bersifat Irreversibel, berarti glukosa tidak dapat dibentuk dari laktat. Berarti harus ada cara yang memerlukan energi tinggi lebih banyak (FOSFAT) untuk membentuk glukosa dari laktat, yaitu berupa modifikasi dari jalur Embden-Meyerhof. Sebagian besar laktat yang terbentuk dalam serat otot kerangka putih kembali membentuk GLIKOGEN (Glikogen disimpan dalam hati). Perlu diketahui serat otot kerangka putih tergolong OTOT LURIK (STRIATED MUSCLE). Ingat pula bahwa otot lurik memiliki 3 macam serat, yaitu PUTIH, MERAH, dan INTERMEDIATE. Perubahan asam laktat yang terjadi dalam HATI dan GINJAL menjadi glukosa kembali dikenal sebagai SIKLUS CORI (Siklus Asam Laktat). Karena 4 ATP dihasilkan pada perubahan 2 triofosfat menjadi 2 laktat, maka diperlukan 4 ATP untuk proses kebalikannya. Apa Mungkin ?

Jawabnya : Ya, bilamana rasio ATP/ADP dalam otot tersebut tinggi. Untuk itu diperlukan enzim KINASE. Perhatikan reaksi berikut :

4 ATP 2 LAKTAT

4 ADP FRUKTOSA 1,6-BIFOSFAT FRUKTOSA BIFOSTASE H2O Pi FRUKTOSA 6FOSFAT GLUKOSA 6FOSFAT GLIKOGEN

ALUR GLUKONEOGENESIS PADA SERAT OTOT KERANGKA PUTIH

TAHAP-TAHAP GLUKONEOGENESIS :

ASAM AMINO GLIKOGENIKBeberapa tahap

GLUKOSA

GLIKOGEN

PIRUVAT

FOSFOENOL PIRUVAT

3-FOSFOGLIESERAT

GLUKOSA 6FOSFAT

ASAM LAKTAT

ZAT ANTARA SIKLUS KREB

MONOSAKARIDA/ DISAKARIDA LAIN

POLISAKARIDA

PENGATURAN KADAR GLUKOSA DARAH

Peristiwa glukoneogenesis berperan penting dalam penyediaan energi bagi kebutuhan tubuh, khususnya sistem saraf dan peredaran darah (eritrosit). Kegagalan glukoneogenesis berakibat FATAL, yaitu terjadinya

DISFUNGSI OTAK yang berakibat KOMA dan kematian. Hal ini terjadi bilamana kadar glukosa darah berada di bawah nilai kritis. NILAI NORMAL LABORATORIS DARI GLUKOSA DALAM DARAH IALAH : 65 110 ml/dL atau 3.6 6.1 mmol/L. Setelah penyerapan makanan kadar glukosa darah pada manusia berkisar antara 4.5 5.5 mmol/L. Jika orang tersebut makan karbohidrat kadarnya akan naik menjadi sekitar 6.5 7.2 mmol/L. Saat puasa kadar glukosa darah turun berkisar 3.3 3.9 mmol/L. Pengaturan kadar glukosa darah dilakukan melalui mekanisme METABOLIK dan HORMONAL. Pengaturan tersebut termasuk bagian dari HOMEOSTATIK. Aktivitas metabolik yang mengatur kadar glukosa darah dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain : (1) Mutu dan Jumlah Glikolisis dan glukoneogenesis, (2) Aktivitas enzim-enzim, seperti GLUKOKINASE dan HEKSOKINASE. Hormon penting yang memainkan peranan sentral dalam pengaturan kadar glukosa darah adalah INSULIN.

Insulin dihasilkan dari sel-sel B dari Pulau-pulau Langerhans Pankreas dan disekresikan langsung ke dalam darah sebagai reaksi langsung bila keadaan HIPERGLIKEMIA. Proses pelepasan insulin dari sel B pulau Langerhans Pankreas dijelaskan sebagi berikut : Glukosa dengan bebas dapat memasuki sel-sel B Langerhans karena adanya Transporter GLUT 2. Glukosa kemudian difosforilasi oleh enzim GLUKOKINASE yang kadarnya tinggi. Konsentrasi glukosa darah mempengaruhi kecepatan pembentukan ATP dari proses glikolisis, glukoneogenesis, siklus Kreb dan Electron Transport System di mitokondria. Peningkatan produksi ATP akan menghambat pompa kalium ( K+ pump) sehingga membran sel-sel B mengalami depolarisasi sehingga ion-ion Kalsium ( Ca2+ ) masuk ke dalam membran dan mendorong terjadinya eksositosis INSULIN. Selanjutnya insulin dibawa darah dan mengubah glukosa yang kadarnya tinggi menjadi GLIKOGEN. Obat-obat untuk penderita Diabetes mellitus, seperti SULFONILUREA berkhasiat menekan (menghambat) pompa kalium, sehingga penderita DM tipe II yang tidak tergantung insulin dari luar dapat menghasilkan insulinnya sendiri. Senyawaan lain yang mendorong pelepasan insulik dari sel-sel B Langerhans adalah asam amino, asam lemak bebas, badan keton, glukagon, dan preparat obat tolbutamid. Insulin memiliki efek langsung terhadap aktivitas enzim glikogen sintetase. Enzim yang kerjanya berlawanan dengan insulin adalah GLUKAGON. Glukoagon dihasilkan oleh sel-sel A Langerhans Pankreas. Sekresi hormon ini distimulasi oleh keadaan HIPOGLIKEMIA. Bila glukoagon

yang dibawa darah sampai di hepar maka akan mengaktifkan kerja enzim FOSFORILASE sehingga mendorong terjadinya GLUKONEOGENESIS. Keadaan hiperglikemia juga direspon oleh ginjal dengan mengadakan pengaturan melalui penyaringan oleh GLOMERULUS secara terus menerus. Kemampuan filtrasi glukosa oleh ginjal adalah 350 mg/menit. Bila kadar glukosa darah terus meningkat maka filtrat glomerulus dapat mengandung glukosa yang kemudia dibuang bersama urin. Keadaan semacam ini disebut GLIKOSURIA. Keadaan glikosuria dapat digunakan sebagai indikasi adanya Diabetes mellitus. Keadaan yang berhubungan dengan kadar gula dan enzim tertentu dapat menyebabkan HIPOGLIKEMIA. Contoh penyebab hipoglikemia defisiensi FRUKTOSA 1,6 BIFOSFAT, gangguan Oksidasi asam lemak, dan selama KEHAMILAN dan NEONATUS (bayi lahir prematur atau dengan berat badan rendah). Glukosa merupakan precursor GULA SUSU (LAKTOSA) dalam kelenjar payudara dan secara aktif diambil oleh janin ibu yang mengandung.

JALUR ASAM URAT ADENOSIN H2O NH4+Fosforilasi inosin dengan enzim nukleosida purin fosforilase, adenin & guanin melepas ribosa 1-fosfat dan basa nitrogen sehingga terbentuk hipoxantin ALOPURINOL

GUANOSIN H2O NH4+ O2 + H2OXANTIN OKSIDASE

HIPOXANTIN

XANTIN O2 + H2O

OBATXANTIN OKSIDASE

O2 + H2O ANION URAT ASAM URATXANTIN OKSIDASE

Mempelajari jalur asam urat disarankan memahami dahulu komposisi asam inti dan peristiwa pelepasan (pembongkaran) Nitrogen yang ada dalam protein. Manusia mengubah nukleosida PURIN yaitu adenosin dan guanosin melalui senyawa-senyawa dengan reaksi yang beraneka menjadi produk akhir berupa ASAM URAT yang diekskresikan bersama urin. Penjelasan singkatnya sebagai berikut : Adenosin mengalami DEAMINASI dengan bantuan enzim

ADENOSIN DEAMINASE menjadi INOSIN.

Inosin difosforilasi

oleh enzim nuklesida purin fosforilase menjadi HIPOXANTIN dan sambil melepaskan RIBOSA 1-FOSFAT dan Basa Nitrogen.

Selanjutnya hipoxantin dan guanin membentuk xantin dengan katalisis enzim xantin oksidase. Xantin selanjutnya menjadi ASAM URAT. ASAM URAT terbentuk dari katabolisma basa NITROGEN PURIN yaitu ADENIN dan GUANIN. Ingat masih ada basa nitrogen lain yaitu PIRIMIDIN (Timin, Sitosin, dan Urasil) Asam Urat dikeluarkan melalui atau bersama urin. Jumlah netto asam urat manusia adalah 400-600 mg dalam 24 jam. Adanya kandungan asam urat di atas normal (normal wanita 2.5 sampai 7.5 mg/dL atau setara 0.15 sampai 0.45 mmol/L, sedang lakilaki 3 sampai 9 mg/dL atau setara 0.18 sampai 0.54 mmol/L) mengindikasikan adanya penyakit encok biasa (Penyakit Asam Urat. Istilah klinis HIPERURISEMIA). Kemungkinan timbulnya penyakit tersebut ada dua sebab : (1) adanya peningkatan laju pembentukan asam urat, dan (2) kerusakan sistem katabolisma tubuh. Peningkatan kadar asam urat dalam darah akan dideposit pada sendi-sendi. Ini yang menyebabkan persendian mengalami sakit (kesemutan, linu, atau mati rasa dan sulit digerakkan karena persendian mengalami arthritis). Obat yang cocok adalah obat yang dapat menghalangi pembentukan ini xantin, yaitu obat jenis purin ALOPURINAL. Obat menghambat biosintesis

KHUSUSNYA pada reaksi perubahan hipoxantin menjadi xantin oleh enzim XANTIN OKSIDASE. Struktur molekul obat ini mirip dengan struktur Enzim xantin oksidase sehingga dapat menyainginya dan menghambat produksi asam urat.

transport lipid dlm plasma, biosintesis lipid, metabolisme jaringan lemak dan pengaturan mobilisasi lemak dan jaringan lemak, lemak sbg sumber energi untuk proses hidup, fungsi lemak tak jenuh, metabolisme, lipoprotein plasma, peranan hati dlm metabolisme lipid, proses xetogenesis dan terjadinya ketosis, metabolisme kolesterol

METABOLISMA LIPID

JENIS-JENIS UTAMA LIPID

GOLONGANI II III

NAMAASAM LEMAK ALKOHOL LEMAK NETRAL

URAIANASAM KARBOKSILAT ALIFATIK BERNTAI PANJANG ALKOHOL ALIFATIK BERANTAI PANJANGA. GLISEROL

IV V VI VII VIII IX X

FOSFOGLIESERIDA SPINGOLIPID TERPENA STEROIDA LIPID TERKONJUGASI PROSTAGLANDIN HIDROKARBON

: MONOASILGLISEROL, DI-ASILGLISEROL, & TRI-ASIL GLISEROL (STEARAT, LAURAT, OLEAT, & PALMITAT) B. ETER GILESEROL C. MALAM : ESTER DARI ASAM LEMAK DENGAN SEMBARANG ALKOHOL SELAIN GLISEROL TURUNAN ASAM FOSFATIDA (BERKAITAN DNG MEMBRAN) BERKAITAN DENGAN SISTEM SYARAF SENYAWA TAK JENUH (MINYAK ESENSIAL, ZAT AROMATIK, VITAMIN A, PIGMEN RETINA, DAN KHLOROFIL KOLESTEOL DAN HORMON STEROIDA A. LIPOPROTEIN (LARUT AIR) B. PROTEOLIPIDA (TAK LARUT AIR, TETAPI LARUT LEMAK) C. LIPOPOLISAKARIDA ASAM LEMAK TAK JENUH YANG BERAKTIVITAS BIOLOGIS TINGGI HIDROKARBON JENUH DAN TAK JENUH TERDAPAT DI ALAM

ASAM LEMAK YANG ADA DI ALAM GOLONGAN1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. ASAM LEMAK JENUH

PERHATIKAN ! ASAM LEMAK ALAMI ATOM KARBON BERJUMLAH GENAP

CONTOHKAPRILAT KAPRAT LAURAT MIRISTAT PALMITAT STEARAT ARAKIDAT

JUMLAH KARBON8 10 12 14 16 18 20 16 18 18 18 20

SUMBERLemak mentega, minyak kelapa. Minyak kelapa. Minyak kelapa. Minyak sayuran. Lemak/minyak hewan & sayuran Lemak/minyak hewan & sayuran Minyak kacang Lemak mentega. Semua lemak dan minyak. Minyak sayuran. Minyak sayuran. Minyak ikan.

ASAM LEMAK TAK JENUH

PALMITOLEAT OLEAT LINOLEAT LINOLENAT ARAKIDONAT

PENGANGKUTAN LIPID DALAM DARAH

Lipid diangkut oleh plasma darah dalam bentuk LIPOPROTEIN. Kelompok lipoprotein yang diangkut plasma ada 4 yaitu : (1) TRIASILGLISEROL, (2) FOSFOLIPID, (3) KOLESTEROL, dan (4) ESTER KOLESTERIL. Selain lipoprotein dalam plasma juga diangkut ASAM LEMAK BEBAS. (Catatan: Asam lemak bebas adalah asam lemak yang tidak TEESTERIFIKASI). Dalam praktek medik laboratorik, melalui sentrifugasi diperoleh 4 macam lipoprotein, yaitu :1.

KILOMIKRON: berasal dari penyerapan triasilgliserol dalam usus. Kilomikron terbanyak mengandung triasilgliserol.

2.

PRE- -LIPOPROTEIN

atau

VERY

LOW

DENSITY

LIPOPROTEIN (VLDL) : berasal dari hati yang berperan mengeluarkan triasilgliserol. Penyusun VLDL terbanyak adalah triasilgliserol.3.

-LIPOPROTEIN atau LOW DENSITY LIPOPROTEIN (LDL) : merupakan katabolisma akhir dari VLDL. LDL terbanyak tersusun atas kolesterol.

4.

-LIPOPROTEIN atau HIGH DENSITY LIPOPROTEIN (HDL) : merupakan lipoprotein yang bertanggungjawab dalam metabolisme VLDL, kilomikron, dan kolesterol. HDL terbanyak tersusun atas fosfolipid.

LIPOPROTEIN tersusun dari senyawa LIPID AMFIPATIK.

ASAM

LEMAK

BEBAS

(FREE

FATTY

ACID

=

FFA)

DIMETABOLISASI DENGAN CEPAT. TRIASILGLISEROL DIANGKUT DARI USUS DALAM BENTUK KILOMIKRON, DAN DARI HATI DALAM BENTUK VLDL. KILOMIKRON dan VLDL dikatabolisasi dengan cepat. Triasilgliserol pada kilomikron dan VLDL dihidrolisis oleh enzim LIPOPROTEIN LIPASE Kerja enzim tersebut yaitu menghidrolisis substrat triasilgliserol sekaligus membentuk lipoprotein lainnya.

CoA-SHAsilKoA Sintetase

O H3C-(CH2)n-C-S-CoA

H3C-(CH2)n-COOASAM LEMAK

ATP

AMP

PPi

ASIL KOENZIM A H2O

PIROFAOSFATASE anorganik

2Pi

OKSIDASI ASAM LEMAK SECARA RINGKAS1. Pembentukan ASIL KOENZIM A. Asam lemak bebas yang terdapat dalam sel berasal dari penyerapan asam lemak yang terdapat dalam cairan ekstra seluler (dalam usus halus), atau hidrolisis Trigliserida yang ada dalam sel (bagian sitosol sel).

Asam lemak yang biasa dipakai sebagai sumber energi adalah asam lemak berantai panjang dengan jumlah atom Karbon (C) 16 atau 18. Adapula pemakaian asam lemak rantai pendek. Perubahan asam lemak menjadi asil koA di dalam sitosol sel hepar, terjadi pada 3 tempat yaitu : MEMBRAN PEROKSISOM,

RETIKULUM ENDOPLASMA, dan MEMBRAN LUAR MITOKONDRIA. Mengapa sel hati ? Karena sel hati memiliki ASIL KO.A SINTETASE. Peroksisom mengubah gugus asil sebagai bahan bakar untuk pembentukan hidrogen peroksida (H2O2). Dalam retikulum endoplasma, asil KoA akan dibentuk menjadi komponen struktural berupa trigliserida yang akan disimpan. Sedangkan dalam mitokondria, gugus asil akan digunakan untuk bahan bakar dalam fosforilasi oksidatif. (Ingat Siklus Kreb dalam aktivitasnya memerlukan Asetil KoA kemudian produknya akan masuk ke ETS). Gugus asil KoA sebenarnya tidak dapat berpindah dari bagian sitosol sel memasuki bagian matriks mitokondria. Oleh karenanya harus ada cara lain untuk melintasi membran mitokondria. Untuk itu Asil KoA menembus membran dalam mitokondria dengan bergabung pada KARNITIN untuk membentuk O-ASIL KARNITIN. Gugus asil dipindahkan dari Koenzim A ke Karnitinpada permukaan membran luar mitokondria, dan OAsilKarnitin yang terbentuk dipindahkan ke permukaan membran dalam mitokondria untuk ditukar dengan karnitin bebas. Penukaran dilakukan dengan menggunakan mekanisme ANTIPORT. Gugus asil kemudian dipindahkan dari karnitin ke Koenzim A dalam mitokondria sehingga menghasilkan asil KoA yang dapat dipakai sebagai substrat oleh enzim asil Koenzim A dehidrogenase yang berada di permukaan membran dalam mitokondria. Rumus molekul karnitin dan O-asil Karnitin: COO CH2 HO-C-H CH2 H3C-N-CH3 CH3 KARNITIN COO CH2 C-H CH2 H3C-N-CH3 CH3O-ASIL KARNITIN

C

O O

OKSIDASI -ASAM LEMAK Dalam oksidasi -asam lemak, dua atom Carbon dari molekul Asil KoA dipecah sekaligus pada ujung karboksil. Pemecahan dilakukan oleh enzim dehidrogenase diantara atom karbon () dan atom karbon ( ) sehingga proses ini disebut Oksidasi .Dua atom karbon yang dipecah akan membentuk ASETIL KoA. Sehingga dari satu asam lemak melalui oksidase akan diperoleh banyak asetil Ko.A. Karena asetil KoA dapat digunakan sebagai bahan dalam produksi energi (Siklus Kreb dan berlanjut pada ETS) maka Oksidase akan menghasilkan lebih banyak ATP dibanding oksidasi lainnya. Ada 4 tahap oksidasi asam lemak : 1. Oksidasi dari -CH2-CH2- menjadi -CH=CH- dengan bantuan enzim dehidrogenase dan FAD:O H

H

O

R-CH2-CH2-CH2-C-S CoA + FAD R-CH2-C=C-C-S CoA + FADH2

Asil KoA Lemak Penambahan HOH kepada -CH=CH- :

Trans Enoil KoA2.

H OH R-CH2-C=C-C-S CoA + HOH R-CH2-C-CH2-C-S CoA

H

OOH O

H

O

Trans Enoil KoA

-Hidroksiasil KoA

3.

Oksidasi dari -CH- menjadi -C- ;

OH R-CH2-C-CH2-C-S CoA + NAD R-CH2-C-CH2-C-S CoA + NADH + H H O O O -KETOASIL KoA

4.

Penghapusan Asetil KoA :

O

O

R-CH2-C-CH2-C-S CoA + KoA SH R-CH2-C-S CoA + CH3-C-S CoA O O ASIL KoA yang DIPERPENDEK

Gambar perubahan dan pengakutan asam lemak sebagai berikut:SITOPLASMA SEL ASAM LEMAK MEMBRAN DALAM MITOKONDRIA MATRIKS MITOKONDRIA

Asil koenzim AKARNITIN PALMITOIL TRANSFERASE LUAR

KARNITIN

KARNITIN

Asil koenzim AKARNITIN PALMITOIL TRANSFERASE DALAM

ANTIPORT KARNITINASILKARNITIN O-ASILKARNITIN O-ASILKARNITIN

KoA-SH

KoA-SH

Defisiensi Karnitin terutama terjadi pada bayi yang baru lahir (Neonatus) karena kurangnya biosintesis atau kebocoran ginjal. Akibatnya adalah Hipoglikemia, dan kelemahan otot. Terapinya adalah suplementasi karnitin per oral.

PEMBENTUKAN, PENGGUNAAN, DAN EKSKRESI BADAN KETON DARI ASAM LEMAK BEBAS HEPARASIL KoA

DARAHASAM LEMAK BEBAS (FFA)

JARINGAN EKSTRAHEPATIKASIL KoA

GLUKOSAGLUKOSA

BADAN URIN KETON

ASETIL KoA

BADAN KETON

Badan Keton

ASETIL KoA

SIKLUS KREB

PARU BADAN KETON

SIKLUS KREB

OKSIDASI ASAM LEMAK JENUHO R-CH2-CH2-C-S-KoA (Asetil Ko.Enzim A) Protein FAD R HASILKoA DEHIDROGENASE

Protein FADFLAVOPROTEIN PEMINDAH ELEKTRON

Kompleks Protein

FAD, Fe-SFLAVOPROTEIN BESI-SULFIDA

Q

UBIQUINON

C = C H C S - KoA O (trans-enoil Koenzim A)

OKSIDASI ASAM LEMAK TAK JENUHOksidasi asam lemak tak jenuh memiliki kemiripan dengan Oksidasi dan Oksidasi asam lemak jenuh namun dilengkapi dengan ISOMERASI ikatan rangkap dan HIDARASI ENOIL KoA. Contohcontoh lihat dalam Robert K. Murray dkk (Biokimia Harper)

KETOGENESISKetogenesis adalah pembentukan keton dari proses glukoneogenesis yang berlangsung dalam hepar. Keton merupakan senyawaan asam bilamana diproduksi berlebihan menyebabkan KETOASIDOSIS atau KETOSIS. Kelainan ini banyak ditemukan pada penderita DM. Seperti telah dijelaskan pada uraian terdahulu, asam lemak dioksidasi dan dibelah menjadi ASETIL KOENZIM A, dan diikuti oleh oksidasi gugus asetil melalui DAUR ASAM SITRAT (KREBS CYCLE) pada sel yang sama. Proses seperti ini banyak berlangsung dalam otot (baik otot lurik maupun otot jantung) yang berguna untuk penyediaan energi. Namun demikian di dalam hati dan ginjal, oksidasi asam lemak hanya sampai pada pembentukan ASETOASETAT dengan proses sebagai berikut: Asetil KoA bergabung dengan Asetoasetil KoA dan dikatalisasi enzim hidroksimetil glutaril KoA sintetase membentuk 3hidroksi-3-metilglutaril KoA dengan melepas satu molekul Koenzim A, selanjutnya dibelah lagi oleh enzim hidroksi di atas menjadi Asetoasetat dengan melepas satu molekul asetil KoA. Asetoasetat ( 3OKSOBUTIRAT atau D-3-HIDROKSIBUTIRAT) kemudian diangkut

melalui peredaran, dan mengoksidasinya lebih lanjut pada jaringan lain (OTOT dan OTAK). COO

COOCH2

CH2 C=O CH33-OKSOBUTIRAT

H-C-OH CH3D-3 HIROKSOBUTIRAT

JALUR ASAM LEMAK DARI HATI HINGGA KE OTOT/OTAKOksidasi

HATI

ASAM LEMAK

asam lemak Siklus Kreb

ASETIL KoA ASETIL KoA

ASETO ASETAT

3-HIDROKSI BUTIRAT

DARAH OTOT/ CO2 & H2O

OTAK

ASETO ASETAT

3-HIDROKSI BUTIRAT

Kelihatannya

jalur

oksidasi

asam

lemak

di

atas

tidak

menguntungkan dibanding bila prosesnya dilakukan pada jaringan itu sendiri (hati). Namun bagi sel-sel syaraf ataupun otot, asetoasetat atau 3-hidroksibutirat dengan rangka Karbon yang pendek justru lebih efektif digunakan sebagai bahan bakar, menggantikan glukosa Hidroksi metal yang biasanya dipakai sebagai bahan bakar untuk produksi energi. sintetaseAsetoasetil KoA glutaril KoA

3-hidroksi-3metil-glutaril KoA

Asetil KoA

O C-S-KoA CH2 C-CH3 O

O C-S- C-S-KoA KoA CH2 CH2 HO-C-CH3 CH2 COO-

O

AsetoAsetat

O

C-CH3 CH2 COO-

Hidroksi metal glutaril KoA sintetase Asetil KoA

KoA-SH

O C-S-KoA CH2 Asetoasetat atau keton bodies yang diproduksi secara terus menerus akan di-DEKARBOKSILASI sehingga terbentuk ASETON dan HIDROKSIBUTIRAT. Kedua senyawaan inilah yang dikenal sebagai KETON BODIES. Produksi yang meningkat dari asetoasetat atau keton bodies dalam darah menyebabkan penyakit KETONEMIA, sedangkan proses pembentukan keton (KETOGENESIS) yang cepat sehingga jumlahnya berlebihan akan dibuang bersama urin. Kadar senyawa keton yang tinggi dalam urin dikenal sebagai KETONURIA, sedangkan penderitanya dikenal mengalami gejala KETOSIS. Gejala ketosis sering disertai dengan gejala ASIDOSIS, karena bersama oksibutirat juga terbentuk H+ yang menyebabkan pH darah sangat asam. Beberapa penyebab gejala ketonemia atau ketosis: (1) Keadaan Kelaparan atau STARVATION, (2) Penderita Diabetes mellitus, dan (3) Diet Abnormal. Karena tubuh kekurangan glukosa maka asam lemak akan digunakan secara besar-besaran sehingga produksi aseton tinggi terjadilah Ketosis tersebut. Oleh karenanya diet pada penderita DM harus dikendalikan ketat. Ciri ketosis adalah bau mulut seperti aseton, terutama penderita DM tipe II (berat).

METABOLISME KOLESTEROL

Kolesterol merupakan senyawa steroid yang paling dikenal karena berkaitan dengan ATEROSKLEROSIS. Namun demikian, kolesterol secara biokimiawi mempunyai peran penting sebagai PRECURSOR sejumlah senyawa steroid lain yang sama pentingnya seperti : asam empedu, hormon korteks adrenal, hormon seks, vitamin D, glikosida kardiak, dan pada tumbuhan dikenal sitosterol dan beberapa alkaloid. Kolesterol menjadi komponen struktural penting yang membentuk membrane sel dan lapisan eksternal lipoprotein plasma. Lipoprotein menmgangkut kolesterol bebas dalam darah. Ester kolesteril yang banyak terdapat dalam jaringan tubuh merupakan bentuk simpanan kolesterol. Dalam jaringan tubuh LDL berperan sebagai perantara dalam pengambilan kolesterol dan ester kolesteril. Kolesterol bebas dikeluarkan dari jaringan oleh HDL untuk diangkut ke dalam hati dan diubah menjadi asam empedu. Kolesterol pula yang menjadi unsur utama pembentukan BATU EMPEDU. Aterosklerosis karena kolesterol ini dipahami karena makin banyaknya kasus gejala ini, bahkan menyebabkan fatal bagi penederitanya. Aterosklerosis dapat terjadi pada pembuluh SEROBROVASKULER, VASKULER PERIFER, dan KORONER pada jantung. Aterosklerosis koroner banyak berkaitan dengan rasio kolesterol dari LDL : HDL yang tinggi pada plasma darah. Apapun yang menyebabkan peningkatan kadar lipoprotein yang kaya ester kolesterol (apakah sisa dari kilomikron, IDL, maupun LDL) dapat dipastikan akan memperbesar kemungkinan terjadinya aterosklerosis. Sebenarnya proses pengambilan LDL adalah sesuatu yang normal untuk memberikan kolesterol bagi jaringan

ekstrahepatik. Dalam jaringan ekstrahepatik ini kolesterol akan dihidrolisis oleh enzim lipase yang ada dalam LISOSOM sel. Kolesterol yang diperoleh dengan cara ini akan menekan pembentukan (sintesis) kolesterol baru dalam sel. Namun, bila pasokan LDL terus berlangsung melebihi kebutuhan (karena pola makan yang berlebihan atau keliru), sel akan mengeluarkan kelebihan kolesterolnya dan akan dibawa oleh HDL untuk dihancurkan dalam hati. Karena itu peningkatan jumlah kolesterol total dalam HDL dan pengurangan kolesterol dalam LDL berguna sebagai terapi penurunan resiko aterosklerosis. Kolesterol berasal dari makanan dan hasil biosintesis dalam sel yaitu bagian retikulum endoplasma dan sitosol sel.

BIOSINTESIS KOLESTEROL Biosintesis kolesterol terbagai dalam lima tahap :1. Sintesis MEVALONAT yang merupakan senyawa 6 karbon dari Asetil KoA 2. Sintesis unit ISOPRENOID dari mevalonat dengan melepas CO2 3. Sintesis SKUALENA dari 6 molekul isoprenoid 4. Sintesis senyawa induk LANOSTEROL dari proses siklisasi skualena 5. Sintesis KOLESTEROL dari lanosterol melalui beberapa tahapan, diantaranya pelepasan 3 gugus metil. Sintesis kolesterol dikendalikan oleh pengaturan Enzim HMG-KoA REDUKTASE (HMG= 3-hidroksi-3-metil-glutaril) Faktor-Faktor yang mempengaruhi keseimbangan Kolesterol: A. PENINGKATAN KOLESTEROL karena faktor : 1. Pengambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor LDL atau reseptor pemangsa HDL

2. Pengambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh proses yang tidak melalui reseptor 3. Pengambilan kolesterol bebas kolesterol oleh membran sel 4. Peningkatan sintesis kolesterol 5. Peningkatan hidrolisis ester kolesteril oleh enzim ester kolesteril hidrolase B. PENURUNAN KOLESTEROL karena faktor : 1. Penurunan aliran keluar kolesterol dari membran sel ke lipoprotein oleh HDL karena adanya enzim LESITINCOLESTEROL ASIL TRANSFERASE (LCAT) 2. Aktivitas proses esterifikasi kolesterol oleh enzim ASILKoACOLESTEROL-ASIL-TRANSFERASE (ACAT) 3. Penggunaan kolesterol untuk sistesis steroida lainnya, misal hormon tertentu dan asam empedu dalam hati. NILAI NORMAL LABORATORIS dari KOLESTEROL: 150220mg/dL, LDL < 180 mg/dL, HDL > 40 mg/dL, VLDL < 40 mg/dL, ester kolesteril 65-75% dari total kolesterol. Untuk mmol/L kalikan 0.026 dari lipoprotein kaya