Translate Jurnal Tht

KELAYAKAN DAN EFISIENSI KEMO-RADIOTERAPI YANG DILAKUKAN SECARA BERSAMAAN PADA PASIEN DENGAN KARSINOMA NASOFARING

Abstrak:Tujuan: Untuk mengevaluasi kelayakan dan efisiensi kemo-radioterapi yang dilakukan secara bersamaan (CCRT) pada pasien dengan karsinoma nasofaring (NPC) pasien. Pasien dan Metode: Kami meninjau data dari 33 pasien NPC non-metastatik yang telah diobati dengan CCRT antara Januari 2004 dan Desember 2006. Rata-rata usia pasien 41 tahun dan perbandingan laki-laki / perempuan adalah 3:1. Menurut data TNM sistem klasifikasi 2002, T3-T4 tumor ganas lokal dan N2-N3 masing-masing nilai pertengahannya adalah 67% dan 46%. Semua pasien telah dibedakan jenis karsinomanya dan mendapatkan radioterapi konvensional 2D (RT) dengan dosis total 70-74 Gyand cisplatin intravena mingguan bersamaan (40 mg / m2). Hasil: efek toksisitas akut telah ditindaklanjuti. Kelas 3-4 mucositis dan reaksi pada kulit terlihat pada 6 pasien (18%). Gangguan radioterapi selama seminggu terjadi pada 1 pasien karena dysphagia kelas 3. Semua pasien telah direncanakan radioterapi. Empat pasien (12%) menolak untuk menyelesaikan kemoterapi bersamaan (CT) dan 5 pasien lainnya (15%) tidak menerima siklus perencanaan kemoterapi bersamaan karena toksisitas ginjal dan / atau hematologi. Setelah tindak lanjut rata-rata selama 58 bulan, 6 pasien (18%) mengembangkan loco-regional kambuh terkait dengan metastasis jauh di 4 kasus (12%), dan 6 pasien (18%) mengembangkan metastasis jauh saja. Lima tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan dan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit masing-masing 70 dan 63%. Analisis univariat untuk faktor prognostik juga dilakukan. Angka kelangsungan hidup Secara keseluruhan dipengaruhi pada Tahap T4, Tahap N3, usia> 40 tahun, dan siklus CT 5. Pasien yang menerima lebih dari 5 siklus cisplatin juga telah secara signifikan memiliki angka kesembuhan lebih baik dan bebas metastasis. Kesimpulan: Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa CCRT untuk loco regional NPC efektif dan efeisien, dengan efek toksik yang masih dapat ditoleransi. Pada analisis univariat, usia> 40 tahun, Tahap T4, Tahap N3, dan siklus CT 5 memiliki hasil yang secara signifikan lemah.

Kata kunci: kemo-radioterapi; karsinoma nasofaring; kelayakan; efisiensi; toksisitas.

LATAR BELAKANG Karsinoma nasofaring (NPC) berbeda dari keganasan pada kepala dan leher yang lainnya secara epidemiologi, patologi, presentasi dan respon klinis untuk pengobatan [1, 2]. Neoplasma ini terkenal memiliki distribusi etnis dan geografis dengan prevalensi tinggi pada populasi Asia dan Afrika Utara Tenggara. Hal ini relatif sering terjadi di Tunisia dengan tingkat insiden 3,4 / 100.000 penduduk pada laki-laki dan 1,6 / 100.000 penduduk pada wanita [3]. Karsinoma nasofaring memiliki radiosensitif yang tinggi. Meskipun pada tahap awal Karsinoma nasofaring sangat mudah disembuhkan, angka kesembuhan dengan radioterapi saja untuk Karsinoma nasofaring loco-regionally rendah [4-6]. Karena Karsinoma nasofaring adalah tumor kemosensitif, cemoterapi dikombinasikan dengan radioterapi dengan berbagai cara harus menjadi metode untuk meningkatkan tingkat ketahanan hidup [7-17]. Sejak awal 1990-an, lebih dari 15 uji klinis acak dan 4 meta-analisis telah diterbitkan pada penggunaan induksi, cemoterapi bersamaan dan cemoterapi tambahan dalam pengobatan Karsinoma nasofaring loco-regional yang ganas [6-22]. Temuan utama dari studi ini adalah manfaat kelangsungan hidup yang terkait dengan penggunaan dari kemo-radioterapi yang dilakukan bersamaan dengan atau tanpa cemoterapi tambahan (ACT). Kemudian kemo-radioterapi yang dilakukan bersamaan dengan atau tanpa ACT telah menjadi modalitas pengobatan standar untuk pasien dengan Karsinoma nasofaring ganas, meskipun tingkat toksisitas akut secera signifikan cukup tinggi terutama ketika cemoterapi tambahan diresepkan. Tujuan dari penelitian retrospektif ini adalah untuk mengevaluasi kelayakan dan efisiensi kemo-radioterapi yang dilakukan secara bersamaan pada Karsinoma nasofaring loco-regional yang ganas.

PASIEN DAN METODE:Karakterisktik pasien : 33 pasien dengan konfirmasi histologi didiagnosis karsinoma nasofaringeal tanpa metastase yang diterapi dengan kemoradiasi di institut Salah azaiz antara januari 2004 desember 2006. Umur pasien dipresentasikan dengan rentang dari 11 tahun 66 tahun ( median 41). Dari 33 pasien, 25 adalah laki laki dan 8 perempuan. Pemeriksaan awal meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, endoskopi dan biopsi, pemeriksaan darah lengkap, tes fungsi hati dan ginjal, rongent thoraks, USG abdomen, CT-scan nasofaring dan leher dan skintigrafi tulang. Stadium klinis pasien berdasarkan sistem TNM tahun 2002. T3-T4 stadium lanjut dan N2-N3 masing masing 67 % dan 46%. Seluruh pasien termasuk dalam undifferentiated (WHO type III) variant of NPC.Rencana penatalaksanaan: seluruh pasien diterapi dengan kombinasi kemoterapi dan radioterapi secara radikal. Mereka mendapatkan radioterapi 2DD konvensional menggunakan unit telecobalt dengan bidang paralel bilateral pada tumor utama dan leher bagian atas, dan bidang single anterior pada leher bagian bawah. Setelah 42-44 gy, the primary tumor was boostedusing bilaterally opposed reduced portals and posterior cervical lymphatic chain were treated with appropriate electron (6-9 MeV). Total dosis yang direncanakan adalah 70-74 Gy pada tumor utama dan kelenjar limfe dengan dosis 2 gy per hari, 5 hari dalam seminggu. Pasien mendapatkan cisplatin IV 40mg/m2 perminggu selama 7 minggu durasi radioterapi eksternal. Setiap minggu sebelum kemoterapi dilakukan pemeriksaan darah lengkap dan biokimia. Dosis cisplatin diberikan berdasarkan toleransi pasien.Evaluasi pasien dan follow up: toksisitas akut radioterapi didokumentasikan berdasarkan the radiation therapy oncology group guidlines dan toksisitas kemoterapi berdasarkan kriteria WHO. Setiap kunjungan follow up, dilakukan pemeriksaan fisik lengkap ( termasuk endoskopi jika diperlukan). CT-scan atau MRI kepala dan leher post terapi dilakukan untuk seluruh pasien 3 bulan setelah terapi.

Median 41 years Range (11-66 years)

Sex Male Female 25 8 76 24

Pathology WHO type III 33 100

T stage (TNM 2002) T0 T1 T2 T3 T4 1 2 8 15 7 3 6 24 46 21

N stage (TNM 2002) N0 N1 N2 N3 6 12 11 4 18 36 34 12

Table 1. Patient characteristics Characteristics No. of patients Percentage (%)

Age

Statistical methods: Study endpoints include acute toxicities, overall survival (OS), disease-free survival (DFS), loco-regional relapse-free survival (LRRFS) and metastasis relapse-free survival (MRFS). All survivals were calculated from the date of histologically confirmed diagnosis to the date of the observed endpoints or to the date of the last follow-up. Survival endpoints were analyzed using the Kaplan-Meier method. Univariateanalyse was performed for evaluation of the prognostic factors. The Log-rank test was used to compare the curves and p-values < 0.05 were considered to be statistically significant.

RESULTS Toxicity and Compliance: The acute toxicities were all reversible and acceptable. The major side effects were mucositis (97%), skin reaction (94%), nausea and vomiting (76%), dysphagia (51%), and leukopenia (45%). Most of these side effects were Grade 1-2. Severemucositis and skin reaction (Grade 3-4) were seen in 6 patients (18%). RT interruption for a week occurred in 1 case because of a Grade 3 dysphagia. Renal function impairment was found in 4 cases (12%). All the 33 patients included in this study finished their planned RT. The median number of cycle of cisplatin administrated was 5 cycles (range, 2-7 cycles). Four-teen patients (42%) received more than 5 cycles of cisplatin. Fourpatients (12%) refused to complete the concurrent CT, while 5 other patients (15%) did not receive the planned cycles of CT because of renal and/or hematologic toxicities (Tables 2 and 3).Prognostic factors: On univariate analysis, the age >40 years, Stage T4, Stage N3, and cycles of CT 5 had a statistically

Events and survival: After a median follow-up of 58 months (range, 3-94 months), 6 patients (18%) developed loco-regional relapse associated with distant metastasis in 4 cases (12%), and 6 patients (18%) developed distant metastases alone. Five-year overall survival (OS), disease-free survival (DFS), loco-regional relapse-free survival (LRRFS) and metastasis relapse-free survival (MRFS) rates were 70, 63, 80, and 68%, respectively (Fig. 1). significant pejorative impact on OS(Table 4 and Fig.2). On the other hand, Stage T4 had a statistically significant influence on LRRFS, Stage N3had a statistically significant influence on MRFS and patients who received more than 5 cycles of cisplatin had significantly better DFSand MRFS than those who received less than or equal to 5 cycles of CT.

DISKUSINPC sangat kemosensitif dan radiosensitif, dan pengendalian penyakit yang sangat baik dapat dicapai dengan menggunakan gabungan modalitas kemoradiasi bahkan pada pasien dengan penyakit lokal lanjutan [25]. Penelitian dari The American Intergroup 0099, menggunakan kedua cisplatin bersamaan dan RT diikuti oleh ACT dengan cisplatin dan fluorouracil (FU) adalah uji coba secara acak pertama yang menunjukkan manfaat kelangsungan hidup dengan CCRT. Hasil ini ditetapkan menjadi standar pengobatan di Amerika Serikat sebagai standar perawatan untuk lokal lanjut NPC [7] . Setelah itu, bahkan di negara-negara Asia di mana NPC lazim digunakan, keberhasilan pengobatan CCRT dengan atau tanpa ACT dikonfirmasi dalam banyak studi klinis. Sejak itu, kami menyimpulkan bahwa CCRT dengan atau tanpa ACT juga berlaku untuk pasien di daerah endemis dan harus dengan standar praktek pada penyakit lokal lanjutan [8-10]. Besarnya manfaat CCRT telah dilaporkan sebelumnya diMeta-analisis Kemoterapi di Nasopharyngeal Carcinoma (NPC MAC-) studi [19]. Analisis ini menunjukkan bahwa CT menyebabkan manfaat yang berarti dalam untuk kedua kelompok. Kombinasi modalitas pengobatan menggunakan bersamaan CT berbasis cisplatin adalah satu-satunya strategi yang didukung oleh beberapa penelitian secara acak besar untuk meningkatkan kelangsungan hidup. Sejak publikasi meta-analisis ini, banyak uji klinis [13-17, dan 22] dan meta-analisis [20, 21] telah jelas menunjukkan bahwa CT diberikan bersamaan dengan RT menunjukkan hasil yang memuaskan. Peran neoadjuvantCT (NACT), dan ACT di OS, dan dampaknya terhadap kontrol lokoregional dan metastasis jauh masih tetap kontroversial.Saat ini, penggunaan CT bersamaan selama RT harus dipertimbangkan standar perawatannya. Mingguan (30-40 mg / m2) serta 3-minggu (100 mg / m2) rejimen berbasis cisplatin diterima sebagai penggunaan standar. Efek toksik yang cukup dengan jadwal 3-minggu seperti diungkapkan oleh studi Intergroup [7] di mana hanya 63% dari pasien telah menerima tiga 3-minggu 100mg bersamaan / m2 cisplatin. Pada tahap III uji coba secara acak dari Hong Kong, dosis rendah cisplatin (40 mg / m2) diberikan dalam siklus mingguan selama seluruh proses RT telah ditunjukkan untuk meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS), terutama di T3 ke T4 subkelompok ( Untuk lengan CCRT, 5 tahun OS dan PFS harga yang 70,3 dan 60,2%, masing-masing). Dalam hal toksisitas dan kepatuhan terhadap CT, toksisitas sistemik dan lokal yang umumnya diterima, 60% dari pasien menyelesaikan minimal 5 siklus cisplatin bersamaan, dan hanya 44% menyelesaikan dengan 6 siklus cisplatin bersamaan selama RT [10]. Kim dan teman-teman telah meninjau kembali pengalaman mereka baik rejimen mingguan dan 3-minggu. Mereka telah menemukan penjadwalan mingguan praktis dan layak untuk CCRT di NPC, yang mengakibatkan gangguan penurunan dalam pengobatan radiasi dan kompromi minimal tanpa peristiwa akut kontrol lokal beracun [27]. Ada kecenderungan daerah pusat endemik untuk memilih rejimen mingguan karena profil toksisitas yang lebih baik dan khasiat yang sebanding. Untuk alasan ini, dalam penelitian kami mengadopsi protokol cisplatin mingguan bersamaan (40 mg / m2), semua pasien memiliki kepatuhan yang relatif baik, dan 58% dari pasien menyelesaikan minimal 5 siklus cisplatin bersamaan. Tidak ada toksisitas yang fatal yang berkaitan dengan pengobatan yang ditemukan. Meskipun tingginya insiden kelas 1 atau 2 mucositis, muntah, dan leukopenia, protokol CCRT ini lebih ditoleransi, dengan kelas yang lebih ringan 3 sampai 4 toksisitas daripada banyak uji cobasebelumnya.Menariknya, 2 laporan retrospektif mengungkapkan bahwa dosis cisplatin selama CCRT memiliki dampak prognostik yang signifikan. Mereka menemukan bahwa jumlah siklus yang bersamaan dari CT berbasis cisplatin secara bermakna dikaitkan dengan OS di subkelompok tahap III, tapi tidak dalam tahap IV. Sebuah penjelasan yang mungkin untuk ini, yang mungkin saja fakta dari CCRT bahwa pada pasien dengan penyakit yang berisiko tinggi, CCRT kemungkinan tidak akan cukup untuk meningkatkan prognostik mereka secara signifikan. Dengan demikian, ini akan menjamin eksplorasi lebih lanjut dari NACT atau ACT sebagai modalitas pengobatan tambahan pasien pada bagian ini. Dalam penelitian kami, pasien yang menerima lebih dari 5 siklus cisplatin selama CRT memiliki prognosis yang lebih baik daripada mereka yang tidak. Hal ini konsisten dengan temuan penelitian sebelumnya. Dibatasi oleh fakta, bahwa ini adalah analisis retrospektif, hubungan kausal antara siklus cisplatin dan perbaikan OS tidak didefinisikan secara jelas. Namun, sampai tersedianya studi konfirmasi lebih lanjut, hasil ini setidaknya memungkinkan kita untuk menyarankan pasien yang sesuai untuk CT selama CCRT dapat mempengaruhi prognosis.Meskipun pasien yang dilibatkan dalam penelitian retrospektif kami tidak menerima ACT berikut CCRT, diperoleh tingkat OS 5 tahun 70%, tingkat DFS 5 tahun 63%. Hasil ini sejalan dengan data yang diterbitkan dan menyoroti kebutuhan tahap lanjut percobaan III untuk menilai peran ACT berikut CCRT. Baru-baru ini, Chen dan al telah menerbitkan temuan acak percobaan fase III yaitu CCRT dan ACT dibandingkan dengan CCRT saja yang melibatkan lebih dari 500 pasien dengan stadium non-metastatik III-IV NPC. Pada median follow-up selama 38 bulan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam perkiraan kegagalan tingkat kelangsungan hidup bebas 2 tahun di CCRT dan ACT versus CCRT saja. Dalam hal toksisitas, 42% dari 205 pasien di kelas ACT berpengalaman memiliki toksisitas derajat 3-4 selama ACT, dengan 17% dari pasien telah mengalami toksisitas hematologi signifikan. Sebuah penelitian meta-analisis terbaru menunjukkan temuan yang sama. Salah satu cara yang mungkin untuk memilih pasien terbaik yang cocok untuk pendekatan adjuvant, mungkin dengan menilai tingkat plasma EBV DNA. Deteksi dini pasca-CCRT dari tingkat EBV DNA yang tinggi dapat menjadi indikasi untuk mengelolah ACT. Chan dan al sedang melakukan uji klinis dengan penggunaan pasca-RT EBV DNA untuk memilih pasien berisiko tinggi untuk secara acak menerima ACT versus observasi. Penelitian ini sedang berlangsung dan hasil diharapkan dalam 2 tahun mendatang.Lin dan al menunjukkan bahwa CCRT tidak memadai untuk pasien berisiko tinggi (ukuran nodal > 6 cm , metastasis bengkak supraklavikular , 1992 AJCC tahap T4N2 , dan beberapa metastasis bengkak leher dengan bengkak > 4 cm ) sama dengan 5 tahun OS dibandingkan dengan RT sendiri ( 55,8 % vs 46,3 % , p = 0,176 ) [ 33 ] . Salah satu strategi untuk lebih meningkatkan efektivitas CT untuk pasien NPC berisiko tinggi adalah dengan menggunakan pengobatan yang lebih agresif dengan NACT dengan tambahan CCRT . Induksi CT umumnya lebih ditoleransi daripada ACT dan mungkin memberikan penghilangan awal lama mikro - metastasis . Selain itu , NAC dapat mengecilkan tumor utama untuk memberikan batas yang lebih luas untuk iradiasi. Beberapa tahap II studi klinis, menggunakan intensif NACT diikuti oleh CCRT , telah menunjukkan profil toksisitas yang mendorong kemajuan dan pengendalian penyakit [ 34 , 35 ]. Liang dan al telah mengumumkan yang pertama meta - analysisto mengevaluasi efikasi dan toksisitas dari NACT diikuti oleh CCRT dibandingkan dengan CCRT dengan atau tanpa AC untuk loco - regional lanjutan NPC. Mereka menemukan bahwa NACT diikuti oleh CCRT ditoleransi dengan baik tapi tidak bisa secara signifikan meningkatkan prognosis dalam hal kelangsungan hidup secara keseluruhan , kegagalan hidup bebas loco - regional atau lama metastasis dan kegagalan kelangsungan hidup bebas [ 36 ]. Kemungkinan, ini berkaitan dengan fakta bahwa NACT memperlambat waktu RT .Sementara hasil dari banyak uji klinis acak telah mengkonfirmasi kemanjuran dari CCRT lebih RT sendiri untuk loco - regional lanjutan NPC , muncul pertanyaan apakah CCRT memiliki dampak pada hasil penyakit tahap awal . Chen dan rekan menerbitkan fase acak mereka tahap III studi lanjutan tahap II pasien NPC . Pasien diacak pada salah satu RT konvensional saja ( n = 114 ) atau CCRT ( n = 116 ) dengan cisplatin mingguan bersamaan pada 30 mg / m2 . Pada rata-rata tindakan lanjutan pada 60 bulan , penambahan CT secara statistik meningkatkan 5 tahun tingkat OS ( 94,5 vs 85,8 % , p = 0,007 ) , PFS ( 88 vs 79 % , p = 0,017 , dan SRPM ( 95 vs 84 % , p = 0,007 ). Anehnya , tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam tingkat LRRFS 5 tahun ( 93 vs 91,1 % , p = 0,29 ) [ 37 ] . Intensitas - termodulasi radioterapi ( IMRT ) secara luas digunakan sebagai alternatif untuk RT konvensional pada pasien NPC dengan penyakit stadium I - II , namun perannya dalam hubungan dengan CT masih belum diketahui. Thamet al mengevaluasi hasil pengobatan dari 107 pasien dengan stadium IIB NPC setelah IMRT dengan atau tanpa CT. Mereka menemukan bahwa IMRT tanpa CT bersamaan memberikan hasil pengobatan yang baik dengan racun yang dapat diterima tanpa ada perbedaan yang signifikan pada pasien yang diobati dengan CT [ 38 ] . Karena tidak ada ditampilkan data yang diharapkan pada dampak CCRT dalam tahap II pasien NPC diobati dengan IMRT, didefinisikan kesimpulan CCRT di IMRT - untuk pasien NPC stadium awal tidak dapat dijelaskan. Praktek CCRT pada penyakit tahap II dapat diterima asalkan keseimbangan diambil dengan toksisitas jangka pendek dan panjang terkait CT bersamaan. Dalam anothertrial , 868 pasien NPC non - metastatik diobati dengan IMRT dianalisis secara retrospektif . Dengan tindak lanjut rata-rata dari 50 bulan, 5 tahun diperkirakan penyakit kelangsungan hidup tertentu ( DSS ) ,kekambuhan lokal kelangsungan hidup bebas ( LRFS ) , kekambuhan regional kelangsungan hidup bebas ( RRFS ) dan lama metastasis - kelangsungan hidup bebas ( DMFS ) yang masing masing 84,7 % , 91,8 % , 96,4 % dan 84,6 %. Profil toksisitas sangat rendah. Kemoterapi bersamaan gagal memperbaiki tingkat kelangsungan hidup untuk pasien dengan penyakit loco-regional akut dan berat.

KESIMPULAN

Penelitian ini mengkonfirmasi penggunaan cisplatin bersamaan dengan RT untuk KNF local ditemukan toleransi yang cukup efesien dan memberikan bukti lebih lanjut tentang pentingnya prognostik dosis CT selama fase bersamaan dengan RT.