Terato Gen

ASPEK FARMASETIKA IBU HAMIL

Dra. Iis Wahyuningsih, MSi, Apt

2

◊ Progesteron meningkat –motilin menurun-absorpsi obat meningkat◊ aliran darah ke plasenta meningkat◊ curah jantung meningkat ad 30%, volume darah naik ad 50%- Vd meningkat◊ berat badan meningkat-menaikkan distribusi obat larut lemak◊ albumin menurun-obat bebas meningkat

Perubahan farmakokinetika ibu hamil

3

Faktor yg mempengaruhi permeabilitas membran plasenta

• Ketebalan plasenta• Enzim plasenta• Kecepatan aliran darah ke plasenta• Umur plasenta• Ikatan obat dg protein serum• Koefisien partisi obat• Karakteristik pH• Gradien konsentrasi obat pd ibu –plasenta• Berat molekul obat

Mekanisme transpor : difusi pasif, terfasilitasi, transpor aktif atau kombinasi

4

Embriogenesis

• Perkembangan embrio-bayi- kompleks• Faktor yg berpengaruh : ∆ genetik (30%) ∆ mutasi genetik (3%) ∆ fisiologi & faktor tak terklasifikasi

(69%)∆ faktor lingkungan

5

EMBRIOGENESIS

Hari/minggu Fase Perkembangan

0-17 hari18-56 hari8-38 minggu

PreembrionikEmbrionikjanin

ProliferasiOrganogenesisPematangan fungsi

6

Patogenesis : obat dpt sbg teratogen pd waktu ttt slm embriogenesis

Hari gestasi

Diferensiasi & efekteratogenik

< 15 Blm ada diferensiasi, hanya proliferasi sel

15-25 Diferensiasi CNS

20-30 Prekursor shetton aksial & mushulaturbeed timbul

24-40 Diferensiasi mata, jantung & kaki

7

lanjutan

Hari gestasi

Diferensiasi & efekteratogenik

42 Mulai pembentukan palate

60 Diferensiasi berlanjut, beberapa organ hampir komplit

70 Fusi palate

90 Diferensiasi komplit, terjadi pematangan fungsi

8

Contoh Pola patogenesis talidomid

Hari pemakaian

Penyimpangan embriogenesis

21-22 Tdk ada telinga luar, paralisis syaraf kranial

24-27 Maksimal phocomelia(flipper limbs)

28-29 Reduksi berat pd pembentukan kaki

34-36 Hipoplastik thumbsand anorectal sterosis

9

Pelajaran tragedi talidomid

• Obat yg tdk berbahaya bg ibu dpt merupakan yg merusak fetus

• Sukar men-test teratogenesis manusia pd binatang

• Malformasi yg terjadi memerlukan waktu utk terjadinya teratogen

• Sukar mendpt teratogen dg sedikit kejadian malformasi

• Sulit mendapat kejadian retrospektif

10

Mulai 1962-keharusan melakukan uji teratogen obat terhadap binatang, walaupun binatang bukan model ideal krn :

• Different genetic make up• Proses reproduksi yg berbeda• Alur metabolisme yg berbeda• Sensivitas yg berbeda• Perbedaan kebutuhan tubuh

Efek teratogenik tjd bila obat diberikan pada:

• dosis yg tepat

• Tahap spesifik dr embriogenesis

• spesific spesies strain

•Cara pemberian ttt & binatang yg cukup sensitif

11

12

13

14

15

Kategori keamanan obat ibu hamil (FDA)

A Data klinik dipercaya obat tidak ada resiko

B Penelitian pada hewan ada resiko, pada manusia tidak

C Ada resiko, tapi bukan malformasi

D Resiko pada malformasi janin

X Kontraindikasi pada kehamilan

16

• Therapeutic Good Administration Australia (TGA, 2005) mengkategorikan obat menurut beberapa kelompok. Pengakategorian tersebut antara lain adalah sebagai berikut :

Kategori A : Obat-obat yang telah konsumsi oleh sejumlah besar wanita hamil dan wanita usia subur tanpa adanya bukti peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.

Beberapa obat dalam kategori A adalah : • Antasid (Obat Maag) • Digoksin (obat jantung) • Preparat besi oral (dengan atau tanpa asam folat) (Obat anemia defisiensi besi) • Parasetamol (Antinyeri) • Dimenhidrinat, Difenhidramin, Metoklopramid (antimuntah) • Betametason, Kortison Deksametason, Hidrokortison, Metilprednisolon, Prednisolon, Prednison Triamsinolon (Kortikosteroid)

• Amoksisilin, Ampisilin (Antibiotik, gol Penisilin) • Eritromisin (Antibiotik, gol Makrolida) • Kodein, Dekstrometorpan (Antitusif) • Ammonium Klorida, Bromheksin (Ekspektoran) • Efedrin, salbutamol, terbutalin, teofilin derivatif (Obat Asma) • Klorfeniramin, difenhidramin, difenilamin (Antihistamin)

17

• Kategori B1 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.Tidak ada bukti yang menunjukkan peningkatan frekuensi gangguan janin pada efek penelitian dengan binatang coba. Beberapa obat dalam kategori B1 adalah : • Simetidin, Famotidin, Ranitidin, Sukralfat (Obat Maag) • Sefaklor, Sefotaksim, Seftriakson (Antibiotik, gol Sefalosforin)

18

• Kategori B2: Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin.Penelitian pada binatang jumlahnya sangat sedikit, tetapi dari hasil penelitian yang ada, tidak menunjukkan peningkatan frekuensi gangguan janin binatang coba. Beberapa obat dalam kategori B2 adalah : • Domperidon, Hiosin, Hiosin Hidrobromida (Antimuntah)

19

• Kategori B3 : Obat-obat yang telah dikonsumsi oleh sejumlah kecil wanita hamil atau wanita usia subur, tanpa peningkatan frekuensi cacat lahir atau efek membahayakan baik langsung maupun tidak langsung pada janin. Penelitian pada hewan menunjukkan bukti peningkatan angka kejadian gangguan janin hewan coba. Pada manusia, gangguan janin akibat obat kategori ini masih belum dapat ditentukan. Beberapa obat dalam kategori B3 adalah : • Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol (Obat Maag) • Loperamid (Obat Diare)• Griseofulvin, Itrakonazol, Ketokonazol (Antijamur) • Siprofloksasin, Ofloksasin (Antibiotik, gol Kuinolon) • Asiklovir, Indinavir, Ritonavir, Valasiklivir (Antivirus)

20

• Kategori C : Obat-obat, karena efek farmakologinya, menyebabkan atau dicurigai menyebabkan efek berbahaya pada janin atau bayi baru lahir tanpa menyebabkan cacat lahir. Efek tersebut mungkin reversibel (dapat kembali normal). Beberapa obat dalam kategori C adalah : • Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin, Verapamil (Antihipertensi, gol Penghambat Kanal Kalsium) • Dihidroergotamin, Ergotamin, Metisergid (Obat antimigrain) • Aspirin (Antinyeri) • Alprazolam, Bromazepam, Klordiazepoksid, Klobazam, Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Obat anticemas) • Klorpromazin (Antipsikosis) • Droperidol, Haloperidol (Antipsikosis) • Diklofenak, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Asam Mefenamat, Piroksikam (Antinyeri) • Kotrimoksazol (Antibiotik, gol Sulfonamid)

21

• Kategori D : Obat-obat yang menyebabkan, dicurigai menyebabkan, atau diperkirakan menyebabkan peningkatan angka kejadian cacat lahir atau kerusakan yang irreversibel (tidak bisa diperbaiki lagi). Obat-obat golongan ini mungkin juga mempunyai efek farmakologi yang merugikan. Beberapa obat dalam kategori D adalah : • Kaptopril (antihipertensi, gol ACE Inhibitor) • Losartan, Valsartan (antihipertensi, gol Angiotensin II Reseptor Antagonis) • Doksisiklin, Minosiklin, Tetrasiklin (antibiotika, gol Tetrasiklin) • Amikasin, Gentamisin, Kanamisin, Neomisin (antibiotika, gol aminoglikosid)

22

• Kategori X : Obat-obat yang berisiko tinggi menyebabkan kerusakan permanen pada janin. Obat-obat ini sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan atau keadaan dimana seorang wanita diperkirakan telah hamil. Salah satu obat dalam kategori X adalah : • Misoprostol (Obat Maag)

23

Teratogen pd Trisemester I

• Antineoplastik• Amfetamin• LSD• Klorpromazin• Barbiturat• Fenitoin• litium • ACE inhibitor-gangguan ginjal

24

Teratogen pd Trisemester II

• Aminoglikosida (streptomicin & kuinin) –tuli• Tetrasiklin- gigi berwarna & pertumbuhan

tulang terhambat• Novobiocin & sulfoamid-naiknya bilirubin

sewaktu bayi lahir• Kloramfenikol-gray baby sindrom• OAD: hipoglikemia • Obat hormonal : perubahan fisiologi pd fetus• Androgen & progesteron : maskulinasi pd

fetus perempuan• Vitamin A >>>- menaikkan tekanan

intrakanial

25

Teratogen pd saat sebelum melahirkan

• Depresan CNS-depresi pernafasan saat bayi lahir: barbiturat, narkotik, trankuilizer, antikonvulsan, general anastetik

• Perdarahan pd bayi : salisilat, indometasin, prometasin, diazepam, CPZ, GG

• AINS : perdarahan, kerusakan ginjal, penundaan proses kelahiran

26

Faktor yg mempengaruhi sensivitas fetus thd obat

• Fungsi enzim hepatik fetus minimal• Penambahan protein fetus linier dg

waktu gestasi, obat bebas lebih banyak dlm fetus

• Jaringan baru berkembang

27