Sindrom Neoplasia Endokrin Multipel

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL (MEN)Sindrom neoplasia endokrin multipel (MEN) adalah sekelompok penyakit herediter yang menyebabkan lesi ploriferatif (hyperplasia, adenoma, dan karsinoma) di berbagai organ endokrin.

Dibagi dalam beberapa tipe yang memiliki karakteristik masing-masing yaitu MEN tipe 1 MEN tipe 2 MEN tipe 2A MEN tipe 2B

MEN tipe lain

1|Page


2|Page


NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 1 (MEN 1)DEFINISINeoplasma endokrin mltiple tipe 1 atau Wermer's sndrome menyebabkan kombinasi lebih dari 20 tumor endokrin dan non endokrin yang berbeda. Secara praktis MEN1 didefinisikan sebagai suatu kasus dimana terdapat 2 dari 3 tumor utama yang terlibat dengan MEN1 (parathyroid adenomas, entero-pancreatic endocrine tumors, and pituitary tumor). MEN1 diwariskan pada pola dominan autosomal.

EPIDEMIOLOGIMEN1 merupakan neoplasia endokrin multipel yang paling sering ditemukan dibandingkan MEN tipe lainnya, prevalensi MEN1 sekitar 2-20 per 100.000 pada populasi umum. Tiap anak yang lahir dari orang tua yang terkena sindrom ini memiliki kemungkinan 50% untuk mewarisi gen MEN1 tersebut. 3|Page

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL Organ yang paling sering terkena adalah paratiroid (95%), pancreas (>40%), dan hipofisis (pituitary) (>30%) 3P

PATOFISIOLOGISindrom ini disebabkan mutasi inaktivasi tumor-suppressor gene MEN1 yang terletak di kromosom 11q13 yang merupakan suatu gen penekan tumor, hilangnya fungsi MEN1 mendorong proliferasi sel dan tumorgenesis.

4|Page


5|Page


MANIFESTASI KLINISManifestasi klinis pada karier berhubungan dengan usia, mendekati nol dibawah usia 5 tahun, meningkat hingga 50% pada usia 20 tahun, dan dapat mencapai 95% pada usia 40 tahun.

6|Page

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL 1. Paratiroid hiperparatiroidisme primer yang terjadi akibat hyperplasia paratiroid multiglandular, merupakan gambaran MEN 1 yang paling konsisten (95-100%). Hiperkalsemia mungkin mulai berkembang selama usia remaja. 2. Pancreas tumor endokrin di pankreas merupakan penyebab utama kematian pada MEN 1, tumor ini biasanya agresif dan pasien datang sudah dalam keadaan metastatik atau multifokus. Tumor endokrin pancreas (enteropancreatic tumors) sering fungsional (mengeluarkan hormone). Manifestasi endokrin yang paling sering ditemukan antara lain sindrom Zollinger-Ellison (berkaitan dengan gastrinoma) dan hipoglikemia (berkaitan dengan insulinoma). Glukagonoma kadang-kadang muncul pada MEN1, menyebabkan sindrom hiperglikemia, ruam kulit (necrolytic migratory erythema), anoreksia, glossitis, anemia,depresi, diare, danj trombosis vena. The Verner-Morrison atau watery diarrhea, sindrom berupa diare berair, hipokalemia, dan asidosis metabolic. 3. Hipofisis Tumor hipofisis tersering pada asien MEN 1 adalah makroadenoma penghasil prolaktin. Sebagian pasien mengalami akromegali akibat tumor penghasil somastostatin. 4. Adrenal cortical tumors 5. Carcinoid tumors

SKREENING DAN DIAGNOSISScreening secara berkala untuk manifestasi tumor endokrin pada pembawa gen mutasi MEN1 kemungkinan dapat membantu dalam peningkatan terapi, tapi tidak seperti MEN2, hal ini belum terbukti. Screening terhadap tanda-tanda tumor dapat menjadi sulit dan mahal karena banyaknya kemungkinan tes yang dibutuhkan. Screening secara biokimia direkomendasikan untuk dilakukan setiap tahun, dengan pencitraan tumor yang dilakukan tiap 3-5 tahun.

7|Page


8|Page


TATALAKSANA1. Hiperparatiroidisme seseorang dengan serum kalsium level >3,0 mmol/L (12 md/dL), didapat bukti terjadinya nefrolitiasis kalsium atau disfungsi ginjal, tanda-tanda muskular atau neuropati, atau tampak adanya keterlibatan tulang (termasuk osteoenia) atau individu 1 cm dan sering dihubungkan dengan metastase local dan jauh Biasanya tumor mengenai kedua lobus dan sering mengalami kalsifikasi Tumor tersebut akan memproduksi kalsitonin dalam jumlah yang besar akan tetapi kalsitonin tidak akan mempengaruhi level kalsium pasien Hormone ini merupakan marker yang baik untuk menilai progresifitas penyakit serta respon terhadap terapi Tumor lain yang diproduksi oleh tumor tersebut antara lain : ACTH, MSH, somatostatin dan E-endorfin Sekresi substansi-substansi vasoaktif ini akan menyebabkan diare berat

Medulla adrenal Feokromositoma Ditemukan pada hampir 50% pasien MEN 2A, dan setengahnya terjadi secara bilateral Ada beberapa hal yang menjadi pembeda antara feokromositoma dengan bentuk lain MEN 2A, yaitu : 1. Insidensi lebih tinggi pada pasien dengan FMTC dibandingkan dengan pada penyakit sporadic. 7 : 1

15 | P a g e

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL 2. Cenderung mempengaruhi kedua kelenjar adrenal dan kelenjar di lokasi ektopik 3. Dapat terjadi bertahun-tahun setelah seseorang menderita MTC 4. Sering ditemukan pada pasien lebih tua 5. Cenderung terjadi setelah dilakukan pengangkatan tumor pertama Produksi epinefrin cenderung melebihi produksi norepinefrin Feokromositoma berasal dari sel kromafin Gejala paling sering adalah : hipertensi paroksismal, sakit kepala episodic, palpitasi, berkeringat dan kulit yang memutih

Paratiroid Hiperparatiroidisme Terjadi pada 15-20% MEN 2A, tetapi tidak terjadi pada MEN 2B Puncak insidensi adalah pada decade ketiga sampai keempat kehidupan Gejala yang ditemui sama seperti gejala umum hiperparatiroid

Table 232. Clinical Manifestations of MEN 2. Manifestation MEN 2A Medullary carcinoma of thyroid Pheochromocytoma Hyperparathyroidism MEN 2B Medullary carcinoma of thyroid Pheochromocytoma Marfanoid habitus Mucosal neuromas Ganglioneuromatosis of bowel 100 50 75 100 > 40 80100 40 25 (%)

16 | P a g e


DIAGNOSIS BANDING Polyglandular Autoimmune (PGA) Merupakan sindrom disfungsi imun yang mengenai 2 atau lebih kelenjar endokrin dan nonendokrin PGA dibagi 2 tipe : 1. Tipe 1 Dimulai saat usia anak-anak, ditandai oleh kandidiasis mukokutan, hipoparatiroid, insufisiensi adrenal 2. Tipe 2 /Schmidt terjadi pada dewasa dengan gambaran insufisiensi adrenal, tiroiditis, DM tipe 1 von Hippel-Lindau disease (VHL) Adalah gangguan dominan autosom yang ditandai oleh hemangioblastoma retina dan serebral, kanker sel ginjal, tumor sel islet, feokromositoma serta kista renal, pancreas dan epididimis. dihubungkan dengan feokromositoma

Carney Complex Adalah gangguan dominan autosom yang ditandai oleh tumor pada jantung, endokrin, kutan dan neural

McCune-Albright Syndrome Ditandai oleh dysplasia fibrosa tulang Tumor dan hyperplasia nodular pada kelenjar endokrin dan sindrom hipersekresi.

17 | P a g e


Neurofibromatosis Type 1 (von Recklinghausen's disease) Adalah gangguan genetic dominan autosom yang ditandai oleh manifestasi pada kulit yang bervariasi meliputi spot, neurofibroma subkutan, hamartoma iris dan bintik inguinal dan aksila

PROGNOSISPrognosis tidak selalu jelek di setiap pasien, bahkan saat metastasis sudah terjadi.

NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE 2B (MEN 2B)Neoplasia endokrin multiple tipe 2 sebenarnya adalah dua kelompok penyakit berbeda yang disatukan oleh adanya mutasi aktivasi protoonkogen RET. Pada men 2B, organ yang umum terkena adalah tiroid dan medulla adrenal. Spektrum penyakit tiroid dan medulla adrenal serupa dengan yang ditemukan pada MEN 2A. namun, tidak seperti MEN 2A, pasien dengan MEN 2B Tidak mengalami hiperparatiroidisme primer Mengalami manifestasi ekstraendokrin: ganglioneuroma di mukosa (saluran cerna, bibir dan lidah) dan habitus marfanoid. Karakteristik habitus marfanoid: tinggi, kurus, body, dengan tangan dan kaki panjang, perkembangan otot yang buruk, dorsal kyphosis, pectus excavatum.

MANIFESTASI KLINIS18 | P a g e

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL Component Multiple mucosal neuromas Medullary thyroid carcinoma Marfanoid habitus Pheochromocytomas Ganglioneuromatosis of bowel Frekuensi 100% 100% 70% 50% >40%

Konsisten komponen dari tipe 2B memperlihatkan MUCOSAL NEUROMAS. Karakteristik yang diperlihatkan dari neuromas termasuk: 1. Paling sering ditemukan di oral cavity (lidah, bibir, buccal mukosa). Tetapi mereka juga melibatkan kelopak mata, konjungtiva dan kornea. Mereka juga dapat ditemukan di GI tract. 2. Lesi oral di awal kehidupan, sering dalam awal decade atau bahkan pada kelahiran. 3. Lesi terdiri dari hypertrophi serabut saraf.

Pasien dengan MEN 2B

19 | P a g e


PATOFISIOLOGIMost common mutations of the RET proto-oncogene associated with MEN 2 syndrome

20 | P a g e


DIAGNOSISScreening genetic untuk MEN 2A, MEN 2B, atau familial MCT rutin dilakukan menggunakan tes PCR yang didesain untuk mengidentifikasi mutasi spesifik pada RET coding sequence. Diketahui mutasi pada RET terjadi >95% pada semua MEN tipe 2. Tes biokimia telah digantikan oleh screening secara genetic, namun tetap berguna untuk mengidentifikasi sisa penyakit setelah thyroidectomy. Skema skrening pada MEN 2B

21 | P a g e


TATALAKSANATerapi dari MCT termasuk thyroidectomy total dengan diseksi pada sedikit central lymph node. Pemberian multicentric nature dari penyakit, subtotal thyroidectomy pada penyakit berulang. Basal atau stimulasi calcitonin levels digunakan pada setting postoperative untuk evaluasi sisa dari penyakit. Timing yang tepat dari operasi pada pasien dengan penyakit subclinical (ie, positive dengan tes genetic tapi tanpa clinical atau abnormalitas laborratorium) adalah kontraversial, tetapi banyak klinisi setuju bahwa MEN 2B atau MCT agresif secara klinis, pasien harus melakukan operasi secepatnya ketika ditemukan adanya defek genetic. Secara khas, pembedahan sebelum usia 6 bulan pada MEN 2B . foci dari MCT mikroskopik adalah biasa, dan metastasis penyakit terdapat pada tahun pertama kehidupan pasien dengan MEN 2B. pasien harus selalu discreen untuk melihat pheochromocytoma sebelum menjalani eksplorasi leher. Pembedahan untuk penyakit metastasis adalah meringankan dan menargetkan pada pengurangan beban tumor dibanding pengobatan. Teknik lokalisasi (eg, MRI atau selective venous sampling untuk calcitonin) dapat menolong dalam identifikasi foci dari jaringan malignant. Radiasi dan kemoterapi penggunaannya terbatas. Terapi pheochromocytomas pada MEN 2 mirip dengan untuk

pheochromocytomas sporadic. Alpha and beta-adrenergic blockade digunakan untuk control tekanan darah dan gejala hyperadrenergic dan memperbaiki volume intravascular normal dalam persiapan untuk reseksi pembedahan dari tumor. Pemberian cenderung untuk bilaterality dari pheochromocytomas pada penyakit ini. Bagaimanapun, karena insiden dari bilaterality dibawah 100% dan karena tumor itu jarang malignant, strategi yang paling sering dalam pembesaran adrenal unilateral akan menunjukkan adrenalectomy unilateral pada pembedahan awal dengan perhatian teliti pada follow-up untuk tampakan dari penyakit di kelenjar adrenal kontralateral. Pendekatan waspada, memilki keuntungan minimizing morbidity dari pheocrhomocytomas berulang.

22 | P a g e


Table management MEN 2

23 | P a g e


NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL TIPE LAINSINDROM McCUNE-ALBRIGHTDEFINISI Sindrom ini merupakan suatu kelainan yang terdiri atas trias yaitu dysplasia fibrosa polikistik, lesi pigmentasi kulit coklat terang, (titik caf-au-lait), dan endokrinopati (biasanya pubertas prekoksius).

PATOFISIOLOGI Ini diakibatkan oleh terjadinya mutasi pada subunit alpha dari protein GS. seperti yang kita ketahui protein GS berikatan dengan reseptor permukaan sel untuk mengaktifasi adenilat siklase yang pada akhirnya menimbulkan respon seluler. Mutasi pada sindrom McCune-Albright terjadi mutasi pada Arg201 pada subunit GS, mutasi ini mengakibatkan perpanjangan aktifitas dari GS dan tidak memungkinkan aktifasi dari adenilat siklase. Peningkatan level dari siklik adenosin monofosfat mengakibatkan proliferasi seluler dan sekresi hormon MANIFESTASI KLINIS Abnormalitas endokrin multiple akan muncul. Pubertas prekoksius lebih sering terjadi pada perempuan dibandingkan dengan laki-laki dan independent gonadotropin. Hipertiroid dikibatkan oleh nodul tiroid autonomic. Akromegali diakibatkan adenoma pituitari yang memproduksi hormon pertumbuhan, dan biasanya juga prolactin. Hiperfungsi adrenokortikal diakibatkan oleh adenoma adrenal tidak tergantung ACTH. Jaringan fibrosa displatik akan menghasilkan factor humoral yang akan mengakibatkan rakitis hipofosfatemik, dengan konsentrasi kalsium normal, kelparan fosfat, level 1,25dihidroksivitamin D3. PROGNOSIS Sindrom ini merupakan suatu mosaic genetic . jika terjadi mutasi pada gen GS pada masa awal perkembangan janin maka sel itu akan berproliferasi dan berdiferensiasi, dan terpopulasi pada tulang normal, kulit, dan jaringan endokrin. Namun apabila proliferasi sel diakibatkan oleh peningkatan siklik adenosisn monofosfat akan mengakibatkan sel 24 | P a g e

SINDROM NEOPLASIA ENDOKRIN MULTIPEL abnormal menjadi dominant dan akan menimbulkan penyakit. Mutasi gen dari sindrom ini tidak diturunkan . namun, akan mengakibatkan kematian apabila terjadi mutasi pada sel embrio.

25 | P a g e


Secara umum setiap tipe memiliki karakteristik penyakit yang menonjol dapat digambarkan sebagai berikut

26 | P a g e


DAFTAR PUSTAKABrandi et all. 2001. Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2. downloaded from www.jcem.endojournal.org Gardner, David G., Dolores Shoback. 2007. Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. McGraw Hill. United States of America. Harrison, Principle Of Internal Medicine, 17 th edition, McGraw Hill. United States of America. 2008 Kumar, Cotran, Robbins. 2007. Buku Ajar Patologi edisi 7. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Kronenberg, Henry M.2000. Goldman: Cecil Textbook of Medicine, 21st edition. W.B.Saunders Le, Tao; Chin-Hong,Peter;Bandendistel, Thomas.2008. First Aid For The Internal Medicine Boards. New York: Mc Graw Hill Marx, Stephen J. 2005. Molecular genetics of Multiple endocrine neoplasia Types 1 and 2. downloaded from www.nature.com/reviews/cancer Marx & Strataxis. 2005. Multiple Endocrine Neoplasia Introduction. Downloaded from http://web.ebscohost.com/ehost/pdf?vid=1&hid=104&sid=050671b8-973449db-8cc2-9e5a9dd93403%40sessionmgr114 Peczkowska, Mariola and Januszewicz, Andrzej. In Review journal Multiple endocrine neoplasia type 2. 2005. Department of Hypertension, National Institute of Cardiology, Warsaw, Poland www.uthsc.edu/endocrinology/documents/10b_Williams-Cleaves_MEN.pdf. Dec 2009.

27 | P a g e

Sindrom Neoplasia Endokrin Multipel

Documents