Home > Documents > SIKLUS SEL - Unud...

SIKLUS SEL - Unud...

Date post: 27-Apr-2021
Category:
Author: others
View: 4 times
Download: 0 times
Share this document with a friend
Embed Size (px)
of 41 /41
SIKLUS SEL Oleh MULIANI 197808062003122001 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA 2016
Transcript
  • SIKLUS SEL

    Oleh MULIANI

    197808062003122001

    FAKULTAS KEDOKTERAN

    UNIVERSITAS UDAYANA

    2016

  • i

    UCAPAN TERIMA KASIH

    Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan

    Ida Sang Hyang Widhi Wasa/Tuhan Yang Maha Esa, karena atas asung wara

    nugraha-Nya/karunia-Nya, tulisan ini dapat diselesaikan.

    Pada kesempatan ini kami menyampaikan terima kasih kepada Bapak Dekan

    Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan dr. I G. A. Widianti, M. Biomed.,

    selaku Ketua Bagian Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang

    telah memberikan kesempatan untuk membuat tulisan ini.

    Penulis menyadari bahwa tulisan ini masih jauh dari kesempurnaan, maka

    kritik dan saran sangat diharapkan demi kesempurnaan tulisan ini.

    Denpasar, Juni 2016

    Penulis

  • ii

    DAFTAR ISI

    Halaman

    SAMPUL

    UCAPAN TERIMA KASIH ................................................................................. i

    DAFTAR ISI ......................................................................................................... ii

    DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ iii

    DAFTAR TABEL ................................................................................................. iv

    DAFTAR SINGKATAN ...................................................................................... v

    BAB I PENDAHULUAN ................................................................................ 1

    BAB II TINJAUAN PUSTAKA ....................................................................... 2

    2.1. Sejarah Siklus Sel ....................................................................................... 2 2.2. Fase-fase dalam Siklus Sel ......................................................................... 3 2.3. Regulasi Siklus Sel ..................................................................................... 7 2.4. Cyclin .......................................................................................................... 12 2.5. Cyclin Inhibitor ........................................................................................... 16 2.6. Mitosis ........................................................................................................ 17 2.7. Meiosis........................................................................................................ 23 2.8. Hubungan Siklus Sel dengan Kanker ......................................................... 28 BAB III SIMPULAN .......................................................................................... 33

    DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 35

  • iii

    DAFTAR GAMBAR

    Halaman

    2.1 Siklus Sel .................................................................................................... 6

    2.2 Interval dan Jumlah Chromosome Masing-masing Fase dalam

    Siklus Sel .................................................................................................... 6

    2.3 Lokasi Checkpoint pada Siklus Sel ............................................................ 8

    2.4 Jalur Signal yang Diinisiasi Oleh Kerusakan DNA.................................... 10

    2.5 Jalur Signal Menuju G1/S Checkpoint dan S Checkpoint .......................... 10

    2.6 Jalur Signal Menuju G2/M Checkpoint ...................................................... 11

    2.7 Respons Sel terhadap Kerusakan DNA ...................................................... 11

    2.8 Jenis-jenis Cyclin dan CDK pada Siklus Sel .............................................. 14

    2.9 Degradasi Cylin .......................................................................................... 15

    2.10 Aktivasi dan Inaktivasi Cyclin .................................................................... 16

    2.11 Inhibisi Aktivitas Kompleks Cyclin CDK .................................................. 17

    2.12 Phase Prophase Mitosis.............................................................................. 18

    2.13 Fase Prometaphase Mitosis ........................................................................ 19

    2.14 Fase Metaphase Mitosis ............................................................................. 20

    2.15 Fase Anaphase Mitosis .............................................................................. 20

    2.16 Fase Telophase Mitosis .............................................................................. 21

    2.17 Cytokinesis Mitosis ..................................................................................... 22

    2.18 Tahap-tahap Mitosis ................................................................................... 22

    2.19 Fase-fase dalam Meiosis ............................................................................. 26

    2.20 Skema Meiosis ............................................................................................ 27

    2.21 Nondisjunction pada Meiosis...................................................................... 27

    2.22 Respons terhadap Aktivasi dan Fosforilasi p53 ......................................... 30

    2.23 Peranan p53 dalam Siklus Sel .................................................................... 31

    2.24 Fosforilasi pRb ........................................................................................... 32

  • iv

    DAFTAR TABEL

    Halaman

    2.1 Tugas Setiap Fase dalam Siklus Sel ........................................................... 7

    2.2 Kompleks cyclin-CDK pada Vertebrata ..................................................... 14

  • v

    DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG

    53BP1 : p53 Binding Protein 1

    ATM : Ataxia Telangiectasia Mutated

    ATR : Rad3-Related

    BLM1 : Bloom`s Syndrome Helicase 1

    BRCA-1 : Breast Cancer Susceptibility Gene 1

    CDC : Cell Division Cycle

    Cdc2 : Cell divion cycle 2

    Cdc25 : Cell division cycle 25

    CDKs : Cyclin Dependent Kinases

    CHEK1 : Checkpoint Kinase 1

    CHEK2 : Checkpoint Kinase 2

    CHK2 : Checkpoint Kinase 2

    CKIs : CDK inhibitors

    DNA : Deoxyribonucleic Acid

    FANCD2 : Fanconi Anaemia subtype D2 protein

    G1 : Gap 1

    G2 : Gap 2

    GADD45 : Growth Arrest DNA Damage

    H2AX : Histon H2A variant

    M : Mitosis

    MDC1 : Mediator of DNA damage checkpoint protein 1

    MDM2 : Murine Double Minute

    MPF : Maturation Promoting Factor

    mRNA : messenger RNA

    MTOC : Microtubule-organizing center

    NBS1 : Nijmegan Breakage Syndrome Protein

    NOR : Nucleus Organizer Region

    P13Ks : Phosphatidylinositol 3-kinases

    p21 : protein 21

    p53 : protein 53

    PML : Promyelocytic Leukemia Protein

    pRb : protein Retinoblastoma

    Rad50 : Rad group of checkpoint protein

    RNA : Ribonucleic Acid

    S : Syntetic

    SMC1 : Saccharomyces cerevisiae 1 gene

    SQ : Cluster of serines and glutamine

    TLK1/2 : Tousled-like Kinase 1/2

    TopBP1 : DNA topoisomerase IIβ binding protein 1

    TQ : Cluster of threonines and glutamine

    http://en.wikipedia.org/wiki/Double_minute

  • 1

    BAB I

    PENDAHULUAN

    Manusia termasuk dalam mahluk hidup. Sebagai mahluk hidup, manusia

    tumbuh dan berkembang. Pertumbuhan dan perkembangan ini ternyata telah

    dimulai sejak pertama kali ovum dan sperma bertemu (fertilisasi).

    Hasil fertilisasi (zygot) dapat tumbuh dan berkembang antara lain karena

    adanya pembelahan sel sehingga sel bertambah banyak. Sel beregenerasi dengan

    cara menduplikasi isinya dan membelah sehingga menjadi 2 sel. Ini terjadi terus-

    menerus dan berulang-ulang sehingga merupakan suatu siklus. Siklus sel

    diperlukan agar organisme dapat berfungsi dengan baik, bahkan pada orang

    dewasa tetap diperlukan untuk menggantikan sel-sel yang mati.

    Selain ukuran sel harus bertambah, tugas utama siklus sel adalah menurunkan

    informasi genetik (DNA dan chromosom) dalam sel ke sel generasi yang

    berikutnya. Untuk itu, siklus sel harus dikoordinasi dengan baik.

    Bila terjadi kesalahan dalam siklus sel (DNA dan chromosom salah), maka

    dapat mengakibatkan penyakit, antara lain penyakit genetik. Salah satu penyakit

    yang termasuk dalam kelainan genetik adalah kanker. Pada kanker, sel

    berproliferasi terus karena adanya mutasi pada gen yang mengatur pertumbuhan

    dan apoptosis yang berpengaruh terhadap siklus sel, yaitu mitosis dan miosis.

    Kanker ini dapat menyebabkan kematian. Karena itu kanker perlu dicegah dan

    diobati. Untuk dapat mencegah dan mengobati kanker, maka perlu dipelajari dan

    dipahami lebih lanjut siklus sel dan pengaturannya.

  • 2

    BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1 Sejarah Siklus Sel

    Pada tahun 2001, ketiga pionir biologi sel, yaitu: Leland Hartwell, Paul Nurse

    dan Tim Hunt mendapatkan hadiah nobel dalam bidang Physiology of Medicine.

    Hadiah tersebut diberikan karena keberhasilan mereka dalam menemukan

    mekanisme regulasi siklus sel dengan menggunakan kombinasi genetik dan

    pendekatan biologi molekuler. Dibantu oleh peneliti-peneliti yang lain, mereka

    menemukan bahwa protein cyclin dan cyclin dependent kinase (CDKs) membawa

    sel dari suatu fase dalam siklus sel masuk ke fase berikutnya (Goodman, 2008).

    Sebelum tahun 1950, para ahli biologi dan patologi sel hanya mengenal 2

    fase dalam siklus sel yang dapat dilihat dengan mikroskop, yaitu: interphase dan

    mitosis. Dengan menggunakan kacang panjang, Vicia faba, Howard dan pelc pada

    tahun 1953 mengatakan bahwa interphase dapat dibagi menjadi 3 fase (Goodman,

    2008).

    Akhir tahun 1960, Hartwell mengenali adanya kekuatan genetik untuk

    memisahkan siklus sel. Melalui penelitiannya menggunakan sel-sel ragi, ia

    berhasil mengidentifikasi 100 gen-gen yang terlibat langsung dalam pengaturan

    siklus sel, yang disebut gen CDC (cell division cycle). Salah satunya adalah: Cdc

    28, yaitu suatu CDK yang mengontrol tahap pertama fase G1 siklus sel dan karena

    itu juga disebut start (Goodman, 2008).

  • 3

    Selain itu, Hartwell juga menemukan 3 lokasi checkpoint dari siklus sel.

    Sementara Paul Nurse juga melakukan percobaan yang serupa dengan Hartwell,

    hanya saja menggunakan jenis ragi yang berbeda. Pada pertengahan tahun 1970,

    Nurse mengidentifikasi gen Cdc2 yang berperanan dalam transisi fase G2 menuju

    M. Kemudian Nurse mengisolasi gen pada manusia dan menemukan CDK yang

    lalu disebut CDK1. Beliau menunjukkan bahwa aktivasi CDK1 tergantung pada

    fosforilasi yang reversibel. Setelah itu, beberapa CDK manusia yang berbeda

    ditemukan (Goodman, 2008).

    Aktivitas CDks dibentuk melalui ikatan dengan cyclin. Cyclin pertama

    ditemukan oleh Tim Hunt ketika mengikuti kursus physiology pada Marine

    Biological Laboratories di awal 1980. Beliau mengamati adanya suatu protein

    spesifik yang dihancurkan pada setiap pembelahan sel namun disintesis kembali

    di siklus yang berikutnya. Protein tersebut kemudian dikenal sebagai cyclin.

    Penemuannya dikonfirmasi oleh Joan Ruderman yang menemukan bahwa dalam

    embrio yang sedang membelah, terdapat banyak cyclin yang berinteraksi dengan

    molekul CDK di waktu yang berbeda dari siklus sel (Goodman, 2008).

    2.2 Fase-fase dalam Siklus Sel

    Siklus sel dapat digambarkan sebagai siklus hidup suatu sel (Manson et al,

    2006). Siklus ini terjadi pada seluruh jaringan yang memiliki pergantian sel

    (Junquiera et al, 1998). Siklus sel dibagi menjadi 2 peristiwa besar, yaitu: mitosis

    (pembelahan sel) dan interphase. Pada fase mitosis yang berlangsung lebih

    singkat daripada interphase, terjadi pembagian nucleus dan cytoplasma sel.

  • 4

    Akibatnya terbentuk 2 sel anak (Manson et al, 2006; Gartner and Hiatt, 2007).

    Sementara interphase merupakan interval antara pembelahan selama sel

    menjalankan fungsinya dan mempersiapkan mitosis (Manson et al, 2006). Karena

    itu, selain terjadi replikasi materi genetik, ukuran dan isi sel juga bertambah

    (Gartner and Hiatt, 2007).

    Interphase dibagi menjadi 3 fase, yaitu: fase G1 (presintesis), S (sintesis

    DNA) dan G2 (post duplikasi DNA) (Junqueira and Carneiro, 2003). Namun sel-

    sel yang tidak membelah terus menerus (sel neuron dan sel otot), aktivitas sel

    (sementara ataupun tetap) tidak melalui siklus ini dan tetap dalam fase istirahat,

    yaitu fase G0 (Junqueira and Carneiro 2003; Manson et al, 2006).

    Sel anak yang terbentuk selama mitosis kemudian akan memasuki fase G1.

    Untuk sel-sel yang cepat membelah (sel-sel embrionik), G1 berlangsung sangat

    cepat sedangkan untuk sel-sel lain (fibroblast, spermatogonia prepubertal), fase

    G1 berlangsung sangat lama sehingga diperkirakan berada dalam fase G0

    (Henrikson et al, 1997). Dalam fase G1 terjadi pembentukan makromolekul yang

    penting untuk dimulainya duplikasi DNA. Selain itu, sel juga mensintesis RNA,

    protein regulator yang penting untuk replikasi DNA dan enzym untuk membawa

    keluar aktivitas sintesis ini serta volume sel yang berkurang karena pembelahan

    sel ketika mitosis akan kembali normal. Nucleoli juga terbentuk kembali, mulai

    terjadi duplikasi centrioles. Proses duplikasi centrioles ini baru sempurna pada

    fase G2. Faktor-faktor yang memicu sel memasuki siklus sel, antara lain: beban

    mekanis (teregangnya otot polos), cidera pada jaringan (iskemia), dan kematian

    sel. Seluruh faktor-faktor tersebut mengakibatkan pelepasan ligand oleh sel-sel

  • 5

    signaling pada jaringan yang terlibat. Seringkali ligand ini adalah growth factor

    yang secara tidak langsung menginduksi protooncogen, yaitu suatu gen yang

    berperan dalam mengatur proliferasi sel (Gartner and Hiatt, 2007).

    Ligand yang menginduksi proliferasi berikatan dengan cell surface receptor

    protein dari sel target dan mengaktivasi salah satu jalur transduksi signal.

    Umumnya, signal terbanyak yang diterima pada permukaan sel adalah protein

    kinase sitoplasma. Protein ini mengaktivasi serangkaian faktor transkripsi yang

    mengendalikan ekspresi protooncogenes dan akhirnya menghasilkan pembelahan

    sel (Gartner and Hiatt, 2007).

    Selama fase S (fase sintesis) siklus sel, terjadi sintesis dan replikasi DNA dan

    centriole (Junqueira and Carneiro, 2003) serta duplikasi genome (Gartner and

    Hiatt, 2007). Semua yang diperlukan oleh nucleoprotein, termasuk histon

    didatangkan dan digabungkan ke dalam molekul DNA, membentuk materi

    chromatin. Sel sekarang memiliki komplemen DNA 2 x normal. Jumlah sel

    autosom dan germinal berbeda, dimana DNA pada sel autosom adalah diploid

    sedangkan sel germinal yang dihasilkan dari meiosis memiliki chromosome yang

    haploid (Gartner and Hiatt, 2007).

    Dalam fase G2, RNA dan protein yang penting untuk pembelahan sel akan

    disintesis, terjadi penyimpanan energi yang diperlukan untuk mitosis, sintesis

    tubulin untuk kumpulan dalam microtubule yang diperlukan untuk mitosis,

    replikasi DNA dianalisa dan kesalahan yang terjadi akan diperbaiki (Gartner and

    Hiatt, 2007).

  • 6

    Gambar 2.1 Siklus Sel (Gartner and Hiatt, 2007).

    Gambar 2.2 Interval dan Jumlah Chromosome Masing-masing Fase dalam Siklus

    Sel (Henrikson et al, 1997).

  • 7

    Tabel 2.1 Tugas Setiap Fase dalam Siklus Sel (Grisson and Song, 2007).

    2.3 Regulasi Siklus Sel

    Sel memiliki mekanisme kontrol, yaitu pada checkpoint. Tempat ini

    memeriksa kejadian-kejadian penting, seperti pertumbuhan sel, sintesis DNA, dan

    ketepatan segregasi chromosome sebelum sel meninggalkan suatu fase dalam

    siklus sel (Gartner and Hiatt, 2007). Terdapat 3 tempat untuk mengatur siklus sel

    (checkpoint), yaitu:

    1. Restriction point, yaitu pada akhir fase G1, ketika sel menyelesaikan suatu

    siklus pembelahan. Sel tidak dapat menyelesaikan fase ini bila tidak

    memiliki nutrisi yang cukup ataupun growth factor (Manson, et al, 2006).

    Bila ada kesalahan DNA, siklus sel akan tertahan pada fase G1 dan tidak

    dapat memasuki fase S. Hal ini akan memberikan waktu bagi sel untuk

    memperbaiki kerusakan DNA sebelum memasuki fase S. Tertahannya

    siklus pada fase ini dimediasi oleh aktivitas p53 (Junqueira and Carneiro,

    2003).

    2. Mitosis dimulai pada permulaan fase M. Sel tidak dapat melakukan titik

    ini bila ada kerusakan atau kesalahan DNA (Manson, et al, 2006).

  • 8

    3. Selesainya mitosis terdapat di akhir fase M. Sel akan tertahan di titik ini

    jika mitotic spindle gagal untuk berkumpul secara adekuat (Manson, et al,

    2006).

    Sementara, menurut Goodman (2008), terdapat 4 tempat terjadinya

    checkpoint, yaitu pada perbatasan fase G1/S, intra fase S, perbatasan fase G2/M

    dan dalam mitosis. Albert et al (2002) mengatakan checkpoint terjadi pada

    perbatasan G1/S, G2/M dan M.

    Gambar 2.3 Lokasi Checkpoint pada Siklus Sel (Albert et al, 2002).

    Kerusakan DNA dapat diketahui oleh checkpoint karena adanya 3 komponen

    utama, yaitu: sensor kerusakan, signal transduksi dan efektor. Tertahannya suatu

    fase memerlukan sensor dan pengenalan akan tempat rusaknya DNA untuk

    memulai checkpoint. Salah satu sensor adalah ataxia telangiectasia mutated

    (ATM). Mutasi ATM berkaitan dengan terjadinya ataxia-telangiectasia. Berat

  • 9

    ATM sebesar 350-kDa, suatu protein oligomeric yang memiliki rantai yang

    homolog dengan phosphatidylinositol 3-kinases (P13Ks) namun dengan aktivitas

    lipid kinase yang kurang. Namun, ATM memiliki aktivitas protein kinase yang

    distimulasi oleh agen-agen yang menginduksi pemecahan rantai ganda DNA.

    Setelah sel terpapar oleh radiasi ion, terjadi autofosforilasi ATM dan mengaktivasi

    sejumlah besar target protein, seperti: Chk2, p53, NBS1 dan BRCA1 pada serines

    dan threonines yang mendahului glutamine dalam rangkaian SQ dan TQ.

    Rangkaian di sebelahnya juga memberikan spesifisitas karena S15Q dari p53

    difosforilasi oleh ATM sementara S37Q tidak (Goodman, 2008).

    Homolog ATM adalah ATR dengan berat 303 kDa dan termasuk dalam P13K

    family. Absennya ATR dapat mengakibatkan kematian pada embrio mencit.

    Sementara pada manusia, mutasi ATR mengakibatkan hilangnya sebagian

    aktivitas ATR. Seperti ATM, ATR juga merupakan suatu protein kinase yang

    spesifik terhadap residu serine dan threonine dalam motif SQ/TQ dan dapat

    memfosforilasi seluruh protein yang difosforilasi ATM. Namun ATR diaktivasi

    oleh sinar ultraviolet. Fungsi ATR serupa dengan ATM, yaitu sebagai sensor dan

    molekul transducer yang berespons terhadap kerusakan dasar akibat iradiasi sinar

    ultraviolet dan tidak berespons terhadap putusnya rantai ganda DNA (Goodman,

    2008).

  • 10

    Gambar 2.4 Jalur Signal yang Diinisiasi Oleh Kerusakan DNA (Goodman, 2008)

    Gambar 2.5 Jalur Signal Menuju G1/S Checkpoint dan S Checkpoint (Goodman,

    2008).

  • 11

    Gambar 2.6 Jalur Signal Menuju G2/M Checkpoint (Goodman, 2008).

    Gambar 2.7 Respons Sel terhadap Kerusakan DNA (Goodman, 2008).

    Manusia paling sedikit memiliki 2 protein kinase, yaitu CHEK1 dan CHEK2.

    Yang memiliki fungsi utama sebagai transduksi signal dalam regulasi siklus sel

  • 12

    dan checkpoint. Keduanya merupakan serine dan threonine kinase. Pada sel-sel

    mamalia, signal putusnya rantai DNA dirasakan oleh ATM dan ditransduksikan

    terutama oleh CHEK2 sementara radiasi sinar UV oleh ATR ditransduksikan

    terutama oleh CHEK1. Kurangnya CHEK1 pada mencit dapat mengakibatkan

    kematiam embrio sedangkan mutasi CHEK2 pada manusia akan meningkatkan

    risiko kanker payudara (Goodman, 2008).

    Gerakan menuju tempat checkpoint ini dikontrol oleh aktivitas cyclin, yaitu

    suatu protein yang mengatur transisi dari satu fase ke fase yang lainnya (Manson

    et al, 2006).

    2.4 Cyclin

    Kemampuan sel untuk memulai siklus sel tergantung dari adanya protein

    cyclin dan cyclin-dependent kinase (CDKs) (Gartner and Hiatt, 2007). Cyclin

    mengontrol siklus sel dengan mengatur cyclin dependent kinases (CDKs). CDKs

    menjadi aktif ketika berikatan dan membentuk kompleks dengan protein cyclin

    (Manson et al, 2006).

    CDKs yang aktif akan menstimulasi siklus sel terus menerus dengan

    memfosforilasi (dan karena itu mengaktivasi) protein spesifik dalam sel yang

    diperlukan untuk transisi ke tahap yang yang selanjutnya. Misalnya: pada awal

    prophase mitosis, pemecahan membran nucleus diinisiasi oleh fosforilasi lamins,

    yang membentuk bagian dari kerangka nucleus. Demikian pula ketika

    chromosome berkondensasi di awal mitosis akan dinisiasi oleh fosforilasi histon

    H1, yaitu suatu nuclear-associated protein. Contoh yang lain adalah: perpindahan

  • 13

    fase G1 menjadi S diinisiasi oleh fosforilasi Rb protein (pRb) oleh CDKs (pRb

    yang tidak terfosforilasi berikatan dengan faktor transkripsi E2F). Akibatnya, pRb

    yang terfosforilasi ini akan melepaskan ikatannya dengan E2F sehingga E2F dapat

    mengaktifkan gen-gen transkripsi yang diperlukan untuk transisi fase G1 menjadi

    S (Manson et al, 2006).

    Cyclin pada manusia dapat dibagi menjadi Cyclin A, B, D dan E. Masing-

    masing cylin ini akan berperan dalam siklus sel di tempat-tempat yang berbeda

    (Manson et al, 2006). Cyclin D disintesis pada awal fase G1, berikatan dengan

    CDK4 dan CDK 6. Di akhir fase G1, cyclin E disintesis dan berikatan dengan

    CDK2. Setelah terbentuk 3 kompleks dari ikatan tersebut, sel dapat memasuki

    fase S (Gartner and Hiatt, 2007).

    Sel akan meninggalkan fase S dan memasuki fase G2, bila telah terbentuk

    komplek dari ikatan cyclin A dengan CDK2 dan CDK1. Terbentuknya ikatan

    antara cyclin B dengan CDK1 akan mengakibatkan sel memasuki fase mitosis (M)

    dan meninggalkan fase G2 (Gartner and Hiatt, 2007). Peningkatan kadar cyclin

    sampai melewati ambang akan menyebabkan CDKs inhibitor tidak dapat lagi

    menghambat CDKs sehingga CDKs menjadi aktif dan berikatan dengan cyclin

    untuk membentuk kompleks cyclin-CDKs. Kompleks MPF yang dibentuk oleh

    cyclin B-CDKs akan memicu transisi fase G2 memasuki fase M. Peningkatan

    kecil kadar cyclin akan memproduksi peningkatan aktivitas MPF kinase yang

    besar sehingga terjadi kondensasi chromosome. Aktivitas ini bahkan dapat

    memicu mitosis pada sel-sel yang tidak membelah. Sementara untuk memasuki

    fase S, dikontrol oleh faktor transkripsi E2F.

  • 14

    Gambar 2.8 Jenis-jenis Cyclin dan CDK pada Siklus Sel (Goodman, 2008).

    Tabel 2.2 Kompleks cyclin-CDK pada Vertebrata (Albert et al, 2002)

    Aktivitas cyclin juga dipengaruhi oleh beberapa jalur extracellular signaling

    yang memfasilitasi koordinasi pembelahan sel pada organism multiselular

    (Manson et al, 2006). Sebagai tambahan aktivitas cyclin, siklus sel dipengaruhi

    oleh beberapa faktor, antara lain: growth factor, hormon, interaksi sel dengan sel.

    Setelah membentuk fungsi spesifiknya, cyclin akan didegradasi melalui jalur

    ubiquitin-proteasome (Gartner and Hiatt, 2007).

  • 15

    Gambar 2.9 Degradasi Cylin (Albert et al, 2002).

    Phosphatase yang berpartisipasi dalam pengaturan siklus sel adalah Cdc25

    Phosphatase yang memiliki fungsi utama mendefosforilasi berbagai CDKs yang

    terfosforilasi sehingga siklus sel dapat berjalan. Misalnya, CDK2 terfosforilasi

    pada threonin 14 dan tyrosine 15 akibatnya sel tidak dapat berpindah dari fase G1

    menuju ke S. Ketika Cdc25A mendefosforilasi CDK2 pada phosphotyrosine 15,

    sel akan memasuki fase S. Demikian pula pada CDK1 yang terfosforilasi pada

    residu yang sama oleh kinase yang spesifik, yaitu wee1 dan CDK-activating

    kinase. Setelah CDK1 mengalami defosforilasi oleh Cdc25C Phosphatase pada

    tyrosine 15, sel dapat berpindah dari fase G2 ke M. Namun aktivitas Cdc25C yang

    hilang dapat digantikan oleh Cdc25A (Goodman, 2008).

  • 16

    Gambar 2.10 Aktivasi dan Inaktivasi Cyclin (Albert et al, 2002)

    2.5 Cyclin Inhibitor

    Aktivitas cyclin dapat dihambat oleh CDK inhibitor. Paling sedikit terdapat 2

    kelas CDK inhibitor (CKIs), yaitu CIP/KIP family yang merupakan suatu kinase

    inhibitor dan INK4. Bentuk dasar kelompok CIP/KIP family adalah p21 atau

    p21waf1/cip1

    . Kinase inhibitor ini berhubungan erat dengan p27 dan p57, yang

    semuanya mampu berikatan dan membentuk kompleks dengan CDK1/cyclin B,

    CDK2/cyclin A, CDK2/cyclin E, CDK4/cyclin D dan CDK6/cyclin D serta

    menghambat aktivitas kinase kompleks tersebut (Goodman, 2008).

    Sementara itu, bentuk dasar dari INK4 adalah p16 yang tergantung pada

    pRb atau protein lain, yaitu p107 atau p130. Anggota INK4 yang lain, berdasarkan

    struktur dan fungsinya, antara lain: p15, p18 dan p19. Kelas ini berikatan secara

    ekslusif dengan CDK 4 dan 6, mencegah CDK ini berikatan dengan cyclinnya

    sehingga menghambat aktivitas kinasenya (Goodman, 2008).

  • 17

    Gambar 2.11 Inhibisi Aktivitas Kompleks Cyclin CDK (Albert et al, 2002).

    2.6 Mitosis

    Mitosis dimulai pada akhir fase G2 dan mengakhiri siklus sel. Mitosis adalah

    suatu proses terbaginya sitoplasma dan nucleus sama besar menjadi 2 anak sel

    yang identik. Pertama-tama, materi nucleus terbagi dalam suatu proses yang

    disebut karyokinesis. Proses ini kemudian diikuti oleh pembagian sitoplasma yang

    disebut cytokinesis. Fase mitosis dibagi lagi menjadi 5 tahap, yaitu: prophase,

    prometaphase, metaphase, anaphase dan telophase (Fawcett and Jensh, 2002;

    Gartner and Hiatt, 2007).

    Awal prophase, chromosome berkondensasi sehingga dapat terlihat secara

    microscopis. Tiap chromosome terdiri dari 2 sister chromatid yang paralel, yang

    bergabung pada satu titik, yaitu: centromere. Kondensasi chromosome akan

    diikuti dengan menghilangnya nucleolus. Centrosome terbagi menjadi 2 bagian,

    setiap bagian terdiri atas sepasang centriole dan sebuah microtubule-organizing

  • 18

    center (MTOC) yang akan bermigrasi menuju ke kutub yang berlawanan (Gartner

    and Hiatt, 2007).

    Dari setiap MTOC, akan berkembang menjadi astral rays dan spindle fibers.

    Keduanya akan menjadi mitotic spindle apparatus. Astral rays merupakan

    microtubule yang berjalan keluar dari kutub spindle. Microtubule ini akan

    membantu menyesuaikan dengan MTOC pada kutub sel. Bila microtubule terletak

    di daerah centromere, maka disebut sebagai spindle fibers yang membantu

    mengarahkan migrasi chromosome ke kutub. Tanpa adanya centriole,

    microtubule-nucleating material akan menyebar dalam sitoplasma sehingga astral

    rays dan spindle fibers tidak tepat terbentuk dan mitosis tidak terbentuk secara

    tepat (Gartner and Hiatt, 2007).

    Pada daerah centromere dari tiap chromatid akan terbentuk kinetochore.

    Spindle fibers berikatan dengan kinetochore sebagai persiapan migrasi chromatid

    untuk karyokinesis (Gartner and Hiatt, 2007).

    Gambar 2.12 Phase Prophase Mitosis (Manson et al, 2006).

    Saat nuclear lamina difosforilasi, prometaphase dimulai dan akan

    menghasilkan pemecahan dan hilangnya membran nucleus. Selama fase ini,

  • 19

    chromosome diatur secara acak di seluruh sitoplasma. Microtubule yang melekat

    dengan kinetochore disebut mitotic spindle microtubule. Sedangkan microtubule

    yang tidak tergabung dalam spindle apparatus disebut polar microtubule. Polar

    microtubule ini berfungsi untuk mempertahankan jarak antara 2 kutub selama

    proses mitosis. Microtubule mitotic spindle turut membantu dalam migrasi

    chromosome sehingga bergabung menjadi 1 baris dengan mitotic spindle (Gartner

    and Hiatt, 2007).

    Gambar 2.13 Fase Prometaphase Mitosis (Sadler, 2006).

    Selama metaphase, chromosome berkondensasi maksimal dan berada dalam 1

    baris pada bidang equator mitotic spindle. Tiap chromatid tersusun paralel pada

    equator dan spindle microtubule melekat dengan kinetochore dan menyebar ke

    kutub spindle. Sister chromatid harus dipertahankan kedekatannya ketika

    chromosome berkondensasi dan membentuk satu garis pada metaphase mitotic

    spindle (Gartner and Hiatt, 2007).

  • 20

    Gambar 2.14 Fase Metaphase Mitosis (Manson et al, 2006).

    Berpisahnya sister chromatid yang terletak pada equator dari metaphase plate

    dan bermigrasi menuju kutub yang berlawanan akan memulai anaphase . Migrasi

    chromatid diarahkan oleh sisi perlekatan kinetochore (Gartner and Hiatt, 2007).

    Migrasi chromatid ini mungkin disebabkan karena pemendekan microtubule

    melalui depolimerisasi pada ujung kinetochore. Di akhir anaphase, mulai

    terbentuk celah (cleavage furrow) pada plasmalemma, yang akhirnya akan

    menjadi tempat sel membelah selama cytokinesis (Gartner and Hiatt, 2007).

    Gambar 2.15 Fase Anaphase Mitosis (Manson et al, 2006).

  • 21

    Pada telophase, tiap chromosome telah mencapai kutub yang dituju, terjadi

    defosforilasi nuclear lamina dan membran nucleus kembali dibentuk.

    Chromosome terurai dan terorganisasi menjadi heterochomatin dan euchromatin

    pada sel interphase. Nucleolus berkembang dari NORs pada tiap chromosome

    (Gartner and Hiatt, 2007).

    Gambar 2.16 Fase Telophase Mitosis (Manson et al, 2006).

    Celah tersebut bertambah dalam sampai hanya tinggal midbody, yaitu

    jembatan kecil sitoplasma dan sisa microtubule yang menghubungkan 2 sel anak.

    Polar microtubule dikelilingi oleh contractile ring dalam membran plasma yang

    terdiri dari filamen actin dan myosin yang melekat pada membran plasma.

    Kontraksi cincin ini diikuti oleh depolimerisasi sisa spindle microtubule yang

    akan memisahkan kedua sel anak. Saat pemisahan dan segera sesudahnya, actin

    dan myosin serta sisa microtubule dari mitotic apparatus dihilangkan. Pemisahan

    ini dikenal dengan cytokinesis. Mitosis akan menghasilkan 2 sel anak yang

    identik, termasuk seluruh genome dan tiap sel anak memiliki jumlah chromosome

    yang diploid (2n) (Gartner and Hiatt, 2007).

  • 22

    Gambar 2.17 Cytokinesis Mitosis (Manson et al, 2006).

    Gambar 2.18 Tahap-tahap Mitosis (William, 1999).

  • 23

    2.7 Meiosis

    Meiosis adalah jenis pembelahan sel yang khusus dan akan menghasilkan sel

    germinal, yaitu: ovum dan spermatozoa. Hasil yang penting dari proses ini ialah:

    pengurangan jumlah chromosome dari diploid (2n) menjadi haploid (n). Tiap

    gamet membawa jumlah DNA dan chromosome yang haploid. Selain itu terjadi

    pula rekombinasi gen sehingga terjadi variasi dan perbedaan kelompok gen

    (Gartner and Hiatt, 2007).

    Proses ini memiliki 2 tahap: meiosis I dan meiosis II. Pada meiosis I

    (reductional division), terjadi: pasangan chromosome yang homolog berderet,

    anggota tiap pasangan berpisah dan menuju ke kutub yang berlawanan, sel

    membelah namun tiap anak sel hanya menerima setengah dari jumlah

    chromosome (haploid). Sedangkan pada meiosis II (equatorial division), 2

    chromatid dari masing-masing chromosome berpisah seperti pada mitosis

    kemudian diikuti migrasi chromatid ke kutub yang berlawanan dan pembentukan

    2 sel anak. Peristiwa ini menghasilkan 4 sel anak (gamet) dengan jumlah

    chromosome dan DNA yang haploid (Gartner and Hiatt, 2007).

    Awal meiosis terjadi setelah interphase. Dalam gametogenesis, sewaktu sel-

    sel germinal berada pada fase S, jumlah DNA dan chromosome adalah 4n.

    Prophase I memerlukan waktu yang panjang dan terbagi menjadi 5 tahap, yaitu:

    leptotene, zygotene, pachytene, diplotene dan diakinesis. Pada leptotene,

    chromosome yang terdiri atas 2 chromatid yang bergabung di centromere, mulai

    berkondensasi, membentuk rantai yang panjang dalam nucleus. Pada zygotene,

    pasangan-pasangan chromosome yang homolog saling mendekati dan berada

  • 24

    dalam 1 deret dan bersinaps melalui synaptonemal complex, membentuk tetrad.

    Ketika chromosome melanjutkan diri berkondensasi dan menebal serta

    memendek, ini merupakan tahap pachytene. Terbentuk pula chiasmata (tempat

    terjadinya crossing over) sebagai pertukaran materi genetik antara chromosome-

    chromosome yang homolog. Dalam tahap diplotene, chromosome terus

    berkondensasi dan mulai memisah, menampakkan chiasmata. Pada tahap

    diakinesis, chromosome berkondensasi maksimal dan nucleolus menghilang,

    demikian pula dengan membran nucleus sehingga chromosome berada bebas

    dalam cytoplasma (Gartner and Hiatt, 2007).

    Tanda dimulainya metaphase I ialah bahwa masing-masing pasangan

    chromosome yang homolog, terdiri dari 2 chromatid yang berderet pada bidang

    equatorial. Selama fase ini, chromosome yang homolog berderet berpasangan

    pada bidang equatorial secara acak, dan spindle fibers kemudian melekat pada

    kinetochore (Gartner and Hiatt, 2007).

    Sementara dalam anaphase I terjadi migrasi chromosome menuju ke kutub

    yang berlawanan. Di sini, chromosome masih mengandung 2 chromatid.

    Sedangkan telophase I seperti telophase pada mitosis. Pada fase ini, chromosome

    telah mencapai kutub yang berlawanan, nucleus terbentuk kembali dan terjadi

    cytokinesis sehingga terbentuk 2 sel anak. Tiap sel berjumlah 23 chromosome

    namun karena masing-masing chromosome memiliki 2 chromatid, maka isi DNA

    masih diploid. Setelah itu setiap anak sel yang baru terbentuk akan memasuki

    meiosis II (Gartner and Hiatt, 2007).

  • 25

    Dalam meiosis II, equatorial division tidak terjadi sebelum fase S dan sangat

    serupa dengan mitosis serta terbagi menjadi prophase II, metaphase II, anaphase

    II, telophase II dan cytokinesis. Chromosome berderet pada bidang equator,

    kinetochore melekat pada spindle fibers yang kemudian diikuti dengan migrasi

    chromatid ke kutub yang berlawanan dan cytokinesis akan membagi setiap sel

    sehingga terbentuklah 4 anak sel yang memiliki jumlah chromosome dan DNA

    yang haploid. Kadang-kadang terjadi kelainan jumlah chromosome akibat non

    disjunction pada meiosis I, seperti misalnya pada klinefelter syndrome, down

    syndrome, turner syndrome dan sebagainya (Gartner and Hiatt, 2007).

  • 26

    Gambar 2.19 Fase-fase dalam Meiosis (William, 1999).

  • 27

    Gambar 2.20 Skema Meiosis (Grisson and Song, 2007).

    Gambar 2.21 Nondisjunction pada Meiosis (Sadler, 2006).

  • 28

    2.8 Hubungan Siklus Sel dengan Kanker

    Normalnya sel berada dalam keseimbangan antara proliferasi, tidak aktif dan

    kematian (apoptosis). Kanker ditandai dengan adanya pertumbuhan dan

    pembelahan sel yang tidak terkontrol. Hal ini dikarenakan oleh adanya mutasi

    DNA sehingga terjadi perubahan ekspresi gen-gen (meningkat maupun menurun)

    yang berhubungan dengan kontrol siklus sel. Perubahan ini umumnya diakibatkan

    oleh: bahan-bahan kimia (benzene, nitrosamine), radiasi (ultraviolet), infeksi virus

    dan kelainan genetik. Mutasi gen-gen dihubungkan dengan kanker dapat

    dikelompokkan menjadi: oncogenes (Ras, Fos, Myc) dan tumor suppressor gene

    (p53, pRb, GAP). Oncogenes merupakan hasil mutasi protooncogenes yang

    menginduksi pertumbuhan sel sehingga sel berproliferasi terus menerus.

    Sementara itu, tumor suppressor gene adalah gen yang normal terdapat dalam sel

    dan berperan menghambat pertumbuhan sel. Mutasi gen ini mengakibatkan

    hambatan terhadap pertumbuhan sel menghilang. Banyak dari gen-gen ini yang

    normalnya terlibat dalam regulasi pembelahan dan diferensiasi sel (Manson et al,

    2006).

    Salah satu tumor suppressor gene yang penting adalah p53 yang disebut pula

    sebagai penjaga gen (guardian of the genome). Ini karena gen tersebut meregulasi

    G1/S dan G2/M checkpoint (Goodman, 2008). Pada dasarnya, gen ini merestriksi

    masuknya sel yang memiliki kerusakan DNA untuk menuju fase S (setiap saat

    meregulasi siklus sel melewati restriction point). Sebanyak 50% kanker terjadi

    karena mutasi p53. Sel dengan mutasi p53, tidak tertahan pada fase G1 dan akan

    terus melanjutkan siklus serta pembelahan sel dengan kesalahan DNA. Lokasi gen

  • 29

    p53 ini ialah pada chromosome 17 dan mengkode nuclear phophoprotein sebesar

    53 kD (Manson et al, 2006). Protein p53 mengaktivasi transkripsi sejumlah gen

    yang berpartisipasi dalam mengontrol siklus sel, termasuk gen yang mengkode

    p21waf/cip1

    , GADD45 (suatu gen yang menahan pertumbuhan bila diinduksi oleh

    kerusakan DNA) dan MDM2 (negative regulator p53) (Goodman, 2008).

    Fungsi utama gen ini, yaitu: sebagai transcription activator sehingga

    meregulasi gen-gen tertentu yang terlibat dalam pembelahan sel, sebagai

    restriction point pada fase G1 bila terdapat kesalahan DNA sehingga menghambat

    pembelahan sel (memungkinkan perbaikan DNA sebelum replikasi DNA dan

    pembelahan sel terjadi). Selain itu, berpartisipasi pula dalam menginisiasi

    apoptosis bila kerusakan DNA terlalu berat dan tidak dapat diperbaiki (Manson et

    al, 2006; Goodman, 2008). Mutasi p53 akan menyebabkan sel tidak dapat

    diperbaiki, siklus berlanjut terus walaupun terdapat DNA yang rusak dan

    apoptosis tidak terjadi.

    Protein p53 yang terfosforilasi akan aktif dan berfungsi sebagai faktor

    transkripsi yang mengaktivasi banyak target gen. Salah satu gen yang penting

    adalah p21 waf/cip1

    . Setelah kerusakan DNA, p53 diaktifkan oleh fosforilasi pada

    asam amino spesifik dan kemudian menginduksi transkripsi p21 waf/cip1

    . Ini akan

    meningkatkan kadar mRNA p21 dan protein. Selanjutnya, p21 akan berikatan

    dengan kompleks cyclin E/CDK2 dan cyclin D/CDK4 atau cyclin D/CDK6 dan

    menghambat aktivitas kinase CDKs. Salah satu target CDK2 adalah pRb, yaitu

    suatu tumor suppressor gene yang lain. Fosforilasi pRb oleh CDK diperlukan

    untuk meneruskan fase G1 menuju S. Namun dengan pengikatan kompleks

  • 30

    CDK/cyclin, maka p21 waf/cip1

    menghambat fosforilasi pRb dan menahan siklus sel

    pada fase G1 (Goodman, 2008).

    Gambar 2.22 Respons terhadap Aktivasi dan Fosforilasi p53 (Albert et al, 2002).

  • 31

    Gambar 2.23 Peranan p53 dalam Siklus Sel (Albert et al, 2002).

    Asal nama protein Retinoblastoma (pRb) diambil dari tumor retinoblastoma.

    Protein ini memiliki fungsi yang bermacam-macam dan bervariasi dalam siklus

    sel, antara lain sebagai pengatur untuk melanjutkan fase G1 menuju S. Awalnya

    pRb berada dalam keadaan hipofosforilasi dan berikatan dengan kompleks cyclin

    D/CDK4 dan cyclin E/CDK2. Hipofosforilasi pRb juga berikatan dan

    menginaktivasi faktor transkripsi E2F yang mengontrol transkripsi gen-gen yang

    menghasilkan produk penting bagi transisi fase G1 ke S. Akibatnya,

    hipofosforilasi pRb akan menghambat transisi dari fase G1. Pada awal sampai

    pertengahan fase G1, pRb akan terfosforilasi oleh cyclin D/CDK4 dan oleh cyclin

    E/CDK2 di akhir fase G1. Protein Rb yang terfosforilasi akan melepaskan

    ikatannya dengan E2F sehingga dapat berperan sebagai faktor transkripsi sehingga

  • 32

    transisi dari fase G1 dapat terjadi (Goodman, 2008). Bila terjadi mutasi pRb, maka

    pRb akan terfosforilasi terus sehingga tidak berikatan dengan E2F. Akibatnya sel

    terus menerus mengadakan pembelahan dan terjadilah kanker.

    Gambar 2.24 Fosforilasi pRb (Goodman, 2008).

  • 33

    BAB III

    SIMPULAN

    Siklus sel pada dasarnya terbagi atas 2 fase, yaitu interphase dan mitosis.

    Fase interphase berlangsung sangat lama sedangkan mitosis sangat singkat.

    Interphase sendiri terbagi lagi menjadi fase G1 (presintesis), S (sintesis) dan G2

    (post duplikasi DNA). Pada siklus sel terjadi replikasi DNA serta pertambahan

    ukuran dan isi sel.

    Siklus ini memiliki mekanisme kontrol pada checkpoint, yaitu pada

    restriction point (fase G1/S), fase G2/M dan M untuk memperbaiki kerusakan

    DNA. Kerusakan DNA yang terjadi akan dikenali oleh ATM dan ATR yang

    kemudian akan mengaktivasi target protein. Respons target protein ini dapat

    berupa apoptosis, memperbaiki DNA, dan menahan siklus pada tempat

    checkpoint.

    Gerakan menuju tempat checkpoint diatur oleh cyclin dan CDKs. Ikatan

    cyclin dan CDKs ini dapat diinhibisi oleh CDK inhibitor (CKI) yang dapat

    dibedakan menjadi 2 kelas, yaitu: INK4 dan CIP/KIP family. Akibatnya siklus sel

    tidak dapat berlanjut.

    Dalam siklus sel, fase mitosis dimulai setelah fase G2. Dari mitosis, akan

    dihasilkan 2 sel anak yang identik dengan induknya serta memiliki jumlah

    chromosome dan DNA yang diploid. Sedangkan untuk pembelahan sel-sel

    germinal, berlangsung melalui meiosis. Pada meiosis terdapat 2 siklus, yaitu:

    meiosis I dan meiosis II. Dari meiosis I, akan menghasilkan 2 sel anak dengan

  • 34

    jumlah chromosome yang haploid namun DNA diploid. Sedangkan pada meiosis

    II, dihasilkan 4 sel anak dengan jumlah chromosome dan DNA yang haploid.

    Bila terjadi kesalahan replikasi DNA dalam siklus sel, dapat terjadi kelainan-

    kelainan genetik (turner syndrome, klinefelter syndrome dan sebagainya) dan

    kanker. Kanker dapat terjadi karena mutasi pada protooncogene maupun tumor

    suppressor gene. Tumor suppressor gene yang penting adalah p53 dan pRb.

    Aktivasi dan fosforilasi p53 mengakibatkan fase dalam siklus sel tertahan dan

    apoptosis sel yang rusak. Mutasi p53 menyebabkan siklus sel berjalan terus dan

    apoptosis tidak terjadi walaupun terdapat kesalahan replikasi DNA. Sementara

    pRb yang teraktivasi akan melepaskan E2F sehingga siklus sel dapat berjalan.

    Mutasi pRb mengakibatkan pRb terfosforilasi terus sehingga sel terus menerus

    berproliferasi.

  • 35

    DAFTAR PUSTAKA

    Alberts, B., et al. 2002. Molecular Biology of The Cell. 4th

    . Ed. USA: Garland

    Science. p. 983-1025.

    Fawcett, DW., Jensh, RP. 2002. Concise Histology. 2nd

    . Ed. USA: Oxford

    University Press. p. 21-7.

    Gartner, LP., Hiatt, JL. 2007. Nucleus. In: Gartner, LP., Hiatt, JL. Color Textbook

    of Histology. 3rd

    . Ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. p. 61-8.

    Goodman, SR. 2008. Medical Cell Biology. 3rd

    . Ed. London: Elsevier. p. 273-89.

    Grisson, RK., Song, JW. 2007. Histology and Medical cell Biology. New York:

    Mc Graw-Hill. p. 211-22.

    Henrikson, RC., Kaye, GL., Mazurkiewics, JE. 1997. NMS Histology. Baltimore:

    Williams and Wilkins. p. 40-5.

    Junqueira, LC., Carneiro, J. 2003. Basic Histology. 10th

    . Ed. USA: Mc Graw-Hill.

    p. 59-67.

    Manson, A., et al. 2006. The Molecular Basis of Genetis. In: Manson, A., Jones,

    E., Morris, A. Cell Biology and Genetics. 2nd

    . Ed. London: Mosby. p. 72-7.

    Sadler, TW. 2006. Langman’s Medical Embryology. 10th

    . Ed. USA: Lippincott

    Williams and Wilkins. p. 11-21.

    Williams, PL. 1999. Gray`s Anatomy. 38th

    . Ed. Philadelphia: Churchill

    Livingstone. p. 57-9.


Recommended