Sel Adiposit sebagai organ endokrin - Unpad Repositoryrepository.unpad.ac.id/3232/1/sel_adiposit_sebagai_organ_endokrin.pdf · Anatomi, Struktur dan fungsi Jaringan adipose Sel Adiposa

1

Sel Adiposit sebagai organ endokrin

Hikmat Permana SubBagian Endokrinologi dan metabolisme

FK Universitas Padjadjaran RS Dr Hasan Sadikin

Bandung

Jaringan Adiposa merupakan suatu model terintegrasi antara sistem endokrin dengan

signaling dalam regulasi metabolisme energi. Sejak tahun 1990, meskipun hipotesis

hubungan antara jaringan jaringan adiposa dengan jaringan lain sulit dibuktikan pada saat

itu, tetapi penelitian penelitian terus dilakukan. Pada perkembangannya, akhir akhir ini

sebagian besar peneliti berpendapat bahwa jaringan adiposa mempunyai peranan

penting selain dalam metabolisme dan cadangan energi, juga dalam pertumbuhan serta

respon hubungan antara endokrin dan neuronal. 1

Hubungan tersebut baru sebagian dapat dijelaskan secara molekur setelah pada

dekade terakhir pada tahun 1994 dilakukan penelitian dengan metode kloning pada

mencit obes. Pada penelitian tersebut disimpulkan bahwa jaringan adiposa mempunyai

peranan multifungsi pada tubuh manusia. Dari gen mencit ini ternyata dihasilkan hormon

antara lain leptin, resistin, adiponektin, Tumor necrosing Factor- α (TNF-α), ataupun

interleukin-6 (IL-6). Adiposit mengeluarkan zat yang dinamakan adipositokin yang

memiliki efek terhadap obesitas, diabetes dan penyakit kardiovaskuler,sehingga jaringan

lemak secara langsung berhubungan kelainan yang diakibatkan obesitas. Pada makalah

ini akan dibahas beberapa hormon dan sitokin yang telah dikenal dan berperan dalam

bidang endokrinologi dan metabolisme.1

Anatomi, Struktur dan fungsi Jaringan adipose Sel Adiposa merupakan istilah anatomi jaringan ikat yang terdiri dari sel adiposa. Jaringan

adiposa ini berbeda dengan lainnya dan yang mempunyai karakteristik dalam

pembentukan energi dan penyimpanan sel lemak. Sel adiposa sangat kaya dengan

pembuluh darah dan persyarafan (Sistem neurovaskuler) menjadi penting bagi tubuh

dalam memelihara kebutuhan keseimbangan energi, penyimpanan energi dalam bentuk

lipid ( lemak), mobilisasi cadangan energi dalam merespon rangsangan hormonal serta

perubahan signal sekresi. Cadangan energi utama tersebut disimpan dalam bentuk

trigliserida. 2,3,4

2

Jaringan adiposa ini selain berperan dalam cadangan energi juga sebagai

bantalan tubuh ataupun sebagai penyekat jaringan. Walaupun demikian, ternyata sel

adiposa tersebut mempunyai fungsi sebagai kelenjar endokrin yang memproduksi hormon

seperti leptin, resistin dan TNF-α. Sel adiposa itu juga mensekresi berbagai messenger

kimia, termasuk angiotensinogen dan adiponektin.4,5

Selain jaringan adiposa tersebut terletak dibawah kulit, tetapi juga dapat

ditemukan di sekeliling organ. Pada kulit, terakumulasi lebih dalam dari lapisan subkutan.

Sel adiposa disini berperan sebagai alat untuk menjaga suhu udara panas atau dingin.

Sedangkan yang berada disekitar organ berfungsi sebagai jaringan pelindung bagi organ

disekitarnya.

Sel adiposa terdiri dua tipe yaitu sel adiposa Coklat (Brown adipose tissue = BAT)

dan White adipose tissue (WAT) .

WAT : sel ini mengandung vakola lipid yang besar dikelilingi oleh ring sitoplasma, inti

tampak datar dan berada di perifer. Kumpulan lemak ini tampak agak cair dan

terdiri dari trigliserid sebagai kandungan utama. WAT ini mensekresikan resistin

dan leptin.

BAT : Sel ini berbentuk polygonal, terdiri dari sitoplasma dengan bintik bintik lipid yang

kasar. Nukleus berbentuk bulat dan eksentrik.1,5

Sel adiposa yang multilokuler pada sel WAT mengandung beberapa mitokondria

yang besar, tempat terjadinya metabolisme. Dengan demikian sel sel pada WAT ini

menunjukkan adanya aktifitas metabolik yang tinggi pada mitokondria. BAT sebenarnya

ditemukan pada bayi yang secara relatif lebih luas area permukaan tubuhnya dibanding

dengan volume. BAT ini akan berkurang pada usia dewasa muda.

Jaringan BAT lebih dominan sebagai unsur jaringan sel adiposa dibanding dengan

yang menempati jaringan sel multilokular yang dikenal sel adiposa atau sel lemak. Tidak

seperti WAT, BAT penuh dengan trigliserida yang merupakan cadangan makanan dan

cadangan energi. BAT menggunakan trigliserida cadangan makanan ini untuk memenuhi

kebutuhan panas badan. BAT akan meningkatkan/menyebabkan panas badan dengan

melepaskan gradient proton dari sintesa ATP di dalam membran mitokondria bagian

dalam. Thermogenin, adalah protein transmembran didalam mitokondria sebagai

penyebab lepasnya proton dari sintesa ATP, kemudian menghasilkan panas. 3,5

Penelitian akhir akhir ini merubah pandangan kita tentang sel adiposa. Anggapan

awal bahwa sel adiposa merupakan sel yang pasif dan hanya berfungsi sebagai tempat

3

menyimpan kelebihan energi ( dalam bentuk trigliserida ) telah berubah secara drastis.

Asam Lemak bebas adalah bentuk bebas lipoprotein akibat adanya enzim lipoprotein

lipase (LPL) dan masuk ke dalam sel adiposa, dan mengumpul kembali dalam bentuk

trigliserida melalui proses esterifikasi menjadi glycerol. Sel lemak mempunyai peran

fisiologi yang penting dalam memelihara trigliserid dan kadar asam lemak bebas, juga

mempengaruhi resistensi insulin. Dengan demikian Sel adiposa saat ini merupakan sel

yang aktif berperan dalam mengatur secara jalur homeostatis energi. Aktivitas tersebut

dikendalikan oleh jalinan kerja sinyal hormonal dan neuronal yang kompleks.2,3,5

Dari berbagai penelitian adiposa abdomen (obesitas sentral) berbeda dalam profil

metabolik dan cenderung sebagai penyebab timbulnya resistensi insulin dibandingkan

adiposa subkutan. Dijelaskan lebih lanjut bahwa obesitas sentral merupakan pertanda

adanya kegagalan toleransi gukosa. Dan hubungan tidak langsung dengan faktor resiko

kardiovaskuler lainnya seperti diabetes dan hipertensi. 2

Sel Adiposa sebagai Organ Endokrin Sel adiposa memproduksi beberapa faktor yang berfungsi sebagai feed back signal dalam

pengaturan metabolisme jaringan adipose. Tidak diragukan bahwa dengan

perkembangan biologi molekuler faktor faktor yang disekresi tersebut dapat diidentifikasi,

yaitu Leptin, Resistin, adipsin, Asylation Stimulating Protein (ASP), Adipose Fatty Acid-

binding Protein, Agouti protein, Angiotensinogen, PAI 1, TGF- β, Growth Hormone, dan

steroid. Selain itu juga sel adiposa juga berperan sebagai tempat dihasilkan beberapa

sitokin yang dominan dalam regulasi keseimbangan energi. Sitokine, IL-6 dan TNF-α

selain sebagai reaksi inflamasi dalam mekanisme pertahanan tubuh juga mempunyai

peran penting sebagai hormonal dalam metabolisme glukosa dan lemak.1

Adipositokin yang meningkatkan sensitivitas insulin diantaranya adiponektin dan

leptin, sedangkan yang meningkatkan resistensi insulin diantaranya resistin, IL-6 dan

TNFα. Jenis lain diantaranya adipsin, Acylation Stimulating Protein (ASP) Aquaporin

Adipose (AQPap) Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Aromatase11-hydroxysteroid

dehydrogenase (11 HSD-1) dan lain-lain. 6,7,8

Leptin Pada tahun 1994 Leptin (LPT) baru ditemukan sebagai suatu protein pada Gen obes

ob/ob dapat mengkoda leptin, yaitu suatu peptida 16 KD yang disekresikan oleh sel

adiposa. Leptin yang berperan sebagai regulator utama dalam pengaturan keseimbangan

energi. Leptin bekerja di reseptor neural pada susunan syaraf pusat, yaitu di hipotalamus

4

untuk meghambat asupan makanan dan meningkatkan penggunaan energi. Berbeda

dengan tikus ob/ob, pada tikus db/db ditemukan resistensi leptin karena mutasi pada

reseptor leptin. Hal serupa juga ditemukan pada manusia.3,4,5,10

Leptin merupakan hormon yang dihasilkan oleh jaringan lemak yang berfungsi

mengatur metabolisme untuk keseimbangan energi dan berat badan. Secara umum leptin

berperan dalam menghambat rasa lapar dan meningkatkan metabolisme energi. Pada

individu dengan jaringan lemak yang berukuran besar mengandung lebih banyak leptin

dibandingkan dengan jaringan lemak yang lebih kecil, sedangkan pada obesitas sering

dijumpai adanya resistensi leptin. Keadaan ini terjadi akibat gangguan transportasi leptin

pada otak sehingga Hipothalamus pada individu dengan obesitas menjadi kekurangan

leptin.1,5

Leptin akan meningkatkan signal pencadangan lemak dengan didahului

penurunan asupan makanan. Fungsi lain leptin adalah menurunkan signaling

pencadangan lemak akibat peningkatan asupan makanan dan penurunan penggunaan

energi ( metabolic rate yang menurun). Leptin yang diikat oleh reseptor neural di

Hipothalamus akan menurunkan kadar neuropeptide Y, yang menimbulkan turunnya

appetite dan signal sel adiposa untuk penghancuran trigleserida sebagai upaya

melepaskan asam lemak bebas kemudian digunakan untuk proses oksidasi, yang

dipengaruhi insulin dan beberapa sitokin. Insulin dalam waktu singkat akan

mempromosikan uptake glukosa oleh sel adiposa, hal ini terjadi dengan terjadi

peningkatan cadangan triacylglyceride dan peningkatan deposit lemak. Peningkatan leptin

akan menyebabkan penurunan asupan makanan.1,3,5

Selain diikat oleh neuro reseptor leptin di hypothalamus juga oleh reseptor di sel T.

Diduga hal ini dihubungkan dengan kaitan antara sel adipose dengan sistem imunitas.

Penelitian pada tikus yang telah kehilangan gen pengkode leptin (ob/ob knock-out mice )

menunjukkan adanya gangguan pada respon autoimun sel T helper-1/Th1.10

Konsentrasi leptin mempengaruhi otak dengan indikator adanya massa adiposa

untuk regulasi appetite dan metabolisme. Leptin bekerja dengan menghambat aksi

neuropeptide Y (NPY) dan agouti-related peptide (AgRP) serta meningkatkan aksi α-

melanocortin stimulating hormone (α-MSH). Sampai saat ini, hanya leptin dan insulin yang

dimengerti sepenuhnya sebagai signal adipose. Berada dalam sirkulasi dengan kadar

proporsional dihubungkan dengan lemak tubuh memasuki system syaraf pusat secara

proposional untuk mengatur konsentrasi secara proporsional juga. 5,7

5

Dengan adanya interaksi dengan SSP, leptin harus melewati sawar darah otak.

Hal ini terjadi melalui reseptor leptin pada sel endotel yang berfungsi sebagai transporter.

Pada saat terjadi ikatan dengan Ob-Rb reseptor, maka menimbulkan dua efek :

Represi anabolik, menyebabkan penurunan asupan makanan dan ekspenditure energi.

Aksi leptin pada hypothalamus menyebabkan down-regulation NPY

dan AgRP. Keduanya dangat poten sebagai molekul orixigenic (

appetite –Stimulating), yang meningkatkan asupan energi. NPY lebih

poten 2 kali setelah beberapa jam, sedangkan AgRP lebih banyak

berpengaruh pada saat akhir proses metabolik tersebut.

Aktifasi katabolik, juga disebabkan penurunan asupan makanan dan energi ekspenditur.

Leptin pada umumnya diperlukan pemecahan pro-opiomelanocortin

(POMC) sebagai molekul prekusor. Hal ini diperbolehkan oleh α-

melanocortin stimulating hormone (α-MSH) untuk diproduksi.

Rendahnya MSH mengaktifasi aktifitas jalur melanocortin anoreksia,

peningkatan rangsangan anoreksi melanokortin, menstimulasi

asupan energi dan peningkatan MSH, dan apabila terjadi

peningkatan MSH maka terjadi inhibisi asupan energi.

Leptin juga ternyata mempunyai efek biologi lain yaitu, berperan pada proses

reproduksi, hematopopoiesis, angiogenesis, kontrol tekanan darah, dan formasi tulang.

Walaupun sampai saat ini mekanisme yang terjadi belumlah jelas sepenuhnya.3,4,5

Resistin Resistin, seperti juga TNF- α, adiponektin, asam lemak bebas dan mungkin beberapa

factor lain yang di sekresikan oleh sel adiposa yang mempunyai target aktifitas di jaringan

perifer. Aktifitas ini mempengaruhi sensitifitas insulin dan proses seluler serta metabolik.

Resistin sebagai hormone adipose ditemukan tahun 2001, dikatakan resistin karena

penelitian meggunakan tikus dengan resistensi insulin. Resistin diidentifikasikan untuk

pertama kali ketika Steppan dkk melakukan screening gen-gen yang terpapar oleh

rosiglitazone. Pada saat adipogenesis gen-gen tersebut terstimulasi dan mengalami

down-regulation pada sel adiposa yang telah mature. Diduga resistin merupakan

penghubung antara peningkatan masa lemak dan resistensi insulin. Resistin

diekspresikan dalam WAT dan terdeteksi dalam serum, dan diduga mempunyai aksi di

jaringan diluar sel adiposa. Penemuan tersebut menumbuhkan kegairahan dan harapan

dalam penggunaan resistin untuk terapi resistensi insulin. 1,5,8

6

Penelitian akhir-akhir ini menunjukan berbagai kontroversi tentang fungsi fisiologis

resistin serta perannya dalam patofisiologi obesitas, resistensi insulin dan DMT2. Pada

mencit obes ternyata resistin serum meningkatkan dan resistin sebagai mediator

resistensi insulin menurun akibat rosiglitazone atau thiazolidinedione yang meningkatkan

sensitifitas insulin. Selain itu, netralisasi aktifitas resistin akibat injeksi antibodi resistin

menurunkan kadar gula darah yang signofokan dan memperbaiki sensitifitas insulin pada

obes, resistensi insulin pada mencit dan injeksi resitin pada mencit ternyata memperburuk

toleransi glukosa dan menimbulkan resistensi insulin. 8

Resistin pada awalnya diidentifikasi pada tikus, dikenal juga sebagai "serine / cysteine-rich adipocyte-Specific Secretory Factor" (ADSF atau FIZZ3) mempunyai efek

pada beberapa organ pada tubuh manusia. Resistin termasuk dalam kelompok gen

protein kecil kaya sistein yang disekresikan ( small cystein-rich secreted protein) oleh sel

adiposa. Resistin mencit dalam sirkulasi berbentuk homodimer dua peptide yang

dihubungkan oleh jembatan disulfida. Pengaturan cystein tersebut unik untuk resistin. Dua

anggota keluarga protein tersebut adalah Resistin Like Molecule ( RELM)-α dan ß. RELM-

α yang juga dikenal sebagai FIZZ1 ( found in inflamantory zone) diekspresikan di jaringan

paru yang sedang mengalami peradangan. RELM-ß yang dikenal sebagai FIZZ2

diekspresikan di epitel intestinum dan tidak didapatkan pada human genom RELM-ß.

RELM mempunyai 60% kemiripan asam amino dengan resistin. Kelompok protein

tersebut tampaknya memegang peran dalam jaringan komunikasi antar organ yang

kompleks, yaitu memodulasi keseimbangan energi dan metabolisme intermediet. 7,8

Dalam kenyataannya pada penelitian pada tikus awal diduga adanya hubungan

antara kadar glukosa dengan konsentrasi resistin ini. Molekul ini diduga berhubungan

dengan patofisiologi dari resistensi insulin dan diabetes tipe 2 yang menyebabkan

obesitas. Resistin menyebabkan jaringan, terutama hati, menjadi kurang sensitive

terhadap insulin. Pemberian antibodi terhadap resistin yang menetralkan efek hormon

resistin menyebabkan meningkatan sensitifitas insulin pada tikus yang mengalami

obesitas dan tikus dengan resistensi insulin. Hal ini memberikan gambaran bahwa adanya

hubungan antara obesitas dan diabetes tipe 2. Walaupun demikian kadar resistin yang

beredar dalam sirkulasi ternyata tidak ada hubungannya dengan obesitas dan resistensi

insulin serta tidak diatur oleh keadaan puasa atau pemberian leptin.

Pada mencit, resistin terutama diekspresikan di jaringan WAT dan temuan resistin

yang terdeteksi di serum menunjukan bahwa resistin di sekresikan oleh sel adiposa dan

bekerja di tempat jauh. Ketika pertama kali ditemukan, kadar resistin di dalam serum

7

mencit yang obes meningkat, sebaliknya thiazolinedione (agonis PPAR γ) menurunkan

kadar resistin serum. Hal tersebut menunjukan bahwa resistin merupakan mediator untuk

resistensi insulin. Lebih lanjut, netralisasi aktifitas resistin dengan cara menyuntikan

antibodi resistin menurunkan kadar glukosa darah, memperbaiki sensitifitas insulin, pada

mencit obes yang insulin resisten. Sebaliknya, penyuntikan resistin memperburuk

toleransi glukosa dan menginduksi resistesi insulin.7,8

Di cell line sel adiposa, resistin menghambat insulin-stimulated glucose uptake

dan pemberian antibodi terhadap resistin meningkatkan transportasi gukosa. Hal tersebut

menunjukan bahwa resistin endogen mempunyai efek otokrin. Resistin menghambat

maturasi pre-sel adiposa menjadi sel adiposa.7.8

Pada keadaan resistensi insulin, ekspresi resistin di jaringan lemak ( tempat

resistensi insulin tersebut berlangsung) seharusnya meningkat. Resistin juga lebih

diekspresikan di jaringan lemak abdominal dibandingkan dengan lemak subkutan, akan

tetapi penelitian penelitian selanjutnya menunjukan bahwa ekspresi mRNA resistin dan

proteinnya di berbagai model binatang percobaan yang obes ternyata tertekan. Hal

tersebut menimbulkan pertanyaan mengapa ekspresi protein yang memediasi resistensi

insulin justru lemah pada kondisi resistensi insulin. Sebaliknya ekspresi resistin di jaringan

lemak berbagai binatang percobaan yang obes (ob/ob, db/db, zucker diabetes mice)

meningkat sesudah pemberian terapi agonis PPAR-α dan metformin. Ekspresi resistin

juga dipengaruhi oleh PPAR α. Hal tersebut menimbulkan dugaan bahwa ekspresi resistin

tertekan pada keadaan resistensi insulin dan mekanisme kerja anti hipoglikemi agonis

PPAR-α dan metformin tidak memerlukan penurunan ekspresi resistin. Peneliti lain

menunjukan bahwa terapi pada mencit db/db dengan rosiglitazone menurunkan ekspresi

resistin. Sebaliknya di kultur sel adiposa, TNF α yang menimbulkan resistensi insulin

justru menghambat ekspresi dan sekresi resistin.8

Resitin tidak diekspresikan miosit dan sel adiposa yang isolated maupun sel

adiposa intake yang diperoleh dari biopsi. Tidak ada perbedaan ekspresi resistin di sel

lemak individu normal, resistensi insulin, maupun Diabetes Mellitus tipe 2. Peneliti

menyimpulkan, bahwa pada manusia resistin bukan merupakan penghubung antara

resistensi insulin dengan DM yang penting.

Resistin diduga merupakan penghubung antara sel adiposa dan resistensi insulin,

dengan cara menghambat ambilan glukosa yang distimulasi insulin (insulin mediated

glucose uptake) serta menghambat diferensiasi sel adiposa. Berbagai penelitian tentang

8

kaitan antara gen resistin dengan obesitas, resistensi insulin dan DMT2 masih

menunjukan hasil yang saling bertentangan.

Adiponektin Adiponektin, yang juga dikenal sebagai adipoQ dan Acrp30, merupakan salah satu

adipositokin yang secara spesifik dihasilkan oleh jaringan adiposa. Adiponektin pertama

kali ditemukan saat meneliti ekspresi gen pada jaringan lemak viseral dan subkutan

manusia yang bertujuan untuk mengetahui mekanisme penyakit-penyakit yang

berhubungan dengan obesitas. Secara tidak terduga, gen yang terekspresi di jaringan

lemak subkutan dan viseral, sebanyak 20% dan 30%, merupakan gen yang menghasilkan

berbagai macam protein sekretorik yang bersifat bioaktif (bioactive secretory protein),

yang kemuadian dinamakan adipositokin. Salah satu dari adipositokin ini adalah

adiponektin.11,12

Adiponectin (Adipocyte complement-related protein of 30 kDa - Acrp30): Adalah

protein spesifik yang berikatan dengan sel otot dan mempromosikan penggunaan dan

oksidasi karbohidrat dan lipid. Kadar adiponectin menurun pada penderita diabetes dan

obes. Adiponektin terdapat pada jaringan lemak pada system sirkulasi. Penurunan kadar

adiponektin berhubungan dengan obesitas dan resistensi insulin. Regulasi adiponektin

dipengaruhi oleh sekresi sitokin antara lain TNF α.

Penurunan kadar adiponektin berhubungan dengan obesitas dibuktikan dengan

percobaan yang menggunakan mencit ( knock out- mice) dimana gen adiponektin telah di

nonaktifkan sehingga kemampuan untuk menghilangkan asam lemak bebas di dalam

plasma menjadi turun. Tingginya kadar asam lemak bebas di dalam plasma merupakan

faktor utama penyebab aterosklerosis. Hal ini menunjukkan adanya hubungan antara

obesitas, aterosklerosis dengan kadar adiponektin. Percobaan di atas juga menemukan

peningkatan kadar TNF-α pada jaringan lemak dan plasma, dengan demikian

menunjukkan hubungan terbalik antara obesitas dengan kadar TNF α.

Gen dari adiponektin terletak pada kromosom 3q27, sebuah lokus yang juga

diketahui berhubungan dengan penyakit diabetes. Secara struktural, adiponektin

menyerupai serabut kolagen, faktor komplemen dan TNF-α.. Struktur dasar dari

adiponektin terdiri dari 244 asam amino dengan 4 domain: amino-terminal signal

sequence, variable region, collagenous domain dan carboxy-terminal globular domain

(gambar 1).13

9

Gambar 1. Struktur Adiponektin14

Adiponektin mengalami modifikasi post-translational di dalam adiposit menjadi bentuk

multimer: trimer, hexamer dan high-molecular-weight (HMW) oligomer (gambar 1). Bentuk

multimer ini berbeda-beda ukurannya dari 75-90 kDa untuk trimer sampai 500 kDa untuk

HMW oligomer. Adiponektin bentuk globular merupakan pecahan dari adiponektin bentuk

utuh melalui proses proteolisis.16,17

Dari beberapa bukti yang didapatkan, diperkirakan bahwa berbagai bentuk

multimer ini memiliki efek yang berbeda-beda pada jaringan. Distribusi relatif dari bentuk

multimer ini mungkin berhubungan dengan sensitifitas insulin. HMW adiponektin

memperlihatkan korelasi yang lebih kuat dengan toleransi glukosa dibanding kadar total

adiponektin.15,16,17

Terdapat 2 macam reseptor adiponektin, AdipoR1 dan AdipoR2. AdipoR1 banyak

didapatkan di sel otot, mempunyai afinitas yang kuat dengan adiponektin bentuk globular

dan afinitas yang lemah dengan adiponektin bentuk utuh (full-length), sedangkan AdipoR2

banyak ditemukan di sel hepar dan memiliki ikatan yang sedang (moderate) dengan

kedua bentuk adiponektin.18,19

Jumlah AdipoR1 dan AdipoR2 meningkat pada keadaan puasa, dan kembali normal pada

keadan postprandial. Keadaan ini menunjukkan kemungkinan peranan insulin sebagai

regulator reseptor adiponektin.18,19,20

Mekanisme Kerja Adiponektin

1. Meningkatkan Sensitifitas Insulin

Adiponektin menurunkan jumlah trigliserida di jaringan dan meningkatkan sinyal

insulin

10

Pada otot skeletal, adiponektin meningkatkan ekspresi molekul-molekul yang terlibat

dalam transport asam lemak seperti CD36, yang terlibat dalam pembakaran asam lemak

seperti acylcoenzyme A oxidase, dan dalam penggunaan energi seperti uncoupling

protein 2. Perubahan ini menyebabkan berkurangnya jumlah trigliserida di dalam otot

skeletal. Peningkatan jumlah trigliserida di dalam otot skeletal akan menghambat aktivasi

phosphatidylinositol (PI) 3-kinase, translokasi glucose transporter 4 dan ambilan glukosa,

sehingga menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Oleh karenanya, berkurangnya

jumlah trigliserida di jaringan otot akan memperbaiki transduksi sinyal insulin.21

2. Adiponectin mengaktifasi PPAR α

Berdasarkan data bahwa pengobatan tikus percobaan yang menderita lipoatrofi atau tikus

dengan diabetes disertai obesitas dengan adiponektin atau ekspresi berlebihan dari

adiponektin pada tikus percobaaan akan meningkatkan ekspresi target gen PPAR α

seperti CD36, acylcoenzyme A oxidase dan uncoupling protein 2, dibuat hipotesis bahwa

adiponectin dapat mengaktifkan PPAR α. Dari data ini diperkirakan bahwa adiponektin

akan meningkatkan pembakaran asam lemak dan konsumsi energi melalui aktivasi PPAR

α, yang mana akan mengurangi jumlah trigliserida di hati dan otot skeletal, yang pada

gilirannya akan meningkatkan sensitivitas insulin.22

3. Adiponektin mengaktivasi AMP kinase (AMPK)

Dari hasil percobaan dengan menggunakan adiponektin selama 1 jam, ternyata

didapatkan peningkatan oksidasi asam lemak dan peningkatan ambilan glukosa di miosit.

Berdasarkan data ini dibuat hipotesis bahwa adiponektin akan merangsang ß-oxidation

dan ambilan glukosa melalui aktivasi AMP kinase.23

Adiponektin globular dan bentuk utuh merangsang fosforilasi dan aktivasi AMPK pada

otot skeletal, sedangkan pada hati hanya dirangsang oleh adiponektin bentuk utuh.

Bersamaan dengan aktivasi AMPK, adiponektin juga merangsang fosforilasi dari acetyl

coenzyme-A carboxylase (ACC), pembakaran asam lemak, ambilan glukosa dan produksi

asam laktat di miosit, dan juga merangsang fosforilasi ACC dan menyebabkan

berkurangnya molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis di hati, yang

memperlihatkan efek akut penurunan glukosa dari adiponektin (gambar 2)23

11

Gb. 2. Adiponektin mengaktivasi AMPK dan PPARα pada hati dan otot19

4. Adiponektin dan Anti-aterosklerosis

Adiponektin mempunyai efek kuat menghambat ekspresi molekul-molekul adhesi seperti

intracellular adhesion molecule-1, vascular cellular adhesion molecule-1, dan E-selectin

(Gambar 3). Adiponektin juga akan menghambat aktivasi nuclear factor-kB, sehingga

adhesi monosit pada sel endotel terhambat. Adiponektin juga menghambat ekspresi dari

scavenger receptor dari makrofag, menyebabkan berkurangnya ambilan LDL teroksidasi

dan berkurangnya produksi foam cells. Di dalam sel otot, adiponektin akan mengurangi

proliferasi sel melalui mekanisme penekanan terhadap platelet-derived growth factor,

heparin-binding epidermal growth factor (EGF)-like growth factor, basic fibroblast growth

factor, dan EGF.24-26

12

Gb. Supresi aterosklerosis oleh adiponektin. 45

Regulasi Adiponektin

Kadar adiponektin diatur secara ketat dan tetap konstan oleh berbagai macam hormon

dan faktor-faktor yang terlibat dalam regulasi fungsi metabolisme dan atau sistem imun.

Insulin akan menurunkan kadar adiponektin. Thiazolidindiones suatu agonis PPARγ akan

meningkatkan ekspresi adiponektin, keadaan yang juga mencerminkan adanya

rangsangan terhadap diferensiasi adiposit. Faktor-faktor lain sebagian besar bersifat

inhibisi terhadap adiponektin, faktor tersebut adalah katekolamin, glukokortikoid, sitokin

(IL-6 dan TNF-α), prolactin growth hormon dan androgen.19

Sitokin

Dalam sistem imunitas, sitokin akan dilepaskan selama proses inflamasi

berlangsung, seperti interleukin IB (IL-6 1B) dan TNF-α. TNF-α merupakan sitokin

inflamasi utama yang disekresikan oleh makrofag dan juga disekresikan oleh sel adiposa.

Salah satu target organ utama adalah sel adiposa sendiri yaitu terjadi inhibisi transkripsi

gen dan aktivasi ekspresi gen lainnya. 1,3

PPAR-γ, pada beberapa gene dapat diinhibisi oleh TNF-α. PPAR-γ ( peroxisome

proliferatif actived receptor ) yang merupakan akspresi normal PPAR-γ ini muncul dan

berperan penting pada proses deferensiasi sel dalam lemak, dalam control metabolisme

lemak dan akibatnya akan mempengaruhi resistensi insulin. PPAR-γ terikat pada sel

adipose, metabolit, beberapa obat akan berubah bentuk dan terjadi binding/unbinding

PPAR terhadap respon. Respon PPAR-γ yang mengontrol ekspresi beberapa gen yang

13

berhubungan dengan metabolisme lemak. Kondisi ini dikatakan sebagai faktor transkripsi

sensor. Obat yang diikat dan diaktivasi PPAR akan meningkatkan sensitifitas insulin yang

akan membantu mengontrol kadar gula darah. 1,4

TNF α Tumor necrosis factor α (TNF α ) merupakan komponen sitokin utama yang berperan

dalam proses imunomodulator dan respon inflamasi, yang disekresikan oleh makrofag

dan sel adipose. Salah satu target utama TNF- sel adiposa sendiri, yaitu terjadi inhibisi

terhadap proses traskripsi beberapa gen dan aktivasi ekspresi gen lainnya. Peningkatan

kadar TNF-α dijumpai pada hewan percobaan dan manusia yang menunjukan gejala

obesitas, dan juga pada individu yang memiliki resistensi insulin. Pada kasus resistensi

insulin, TNF-α menghambat terjadinya signaling reseptor insulin pada jaringan adiposa

melalui reseptor TNF-α.

Produksi TNF-α dapat dihambat dengan beberapa senyawa anti TNF-α seperti

thiazolindinedione (TZD). Senyawa ini mempu menekan aktivasi TNF-α, meskipun secara

parsial, dengan cara menghambat signaling reseptor insulin yang menyebabkan

resistensi insulin. Penurunan (inhibisi) ekspresi gen terjadi pada pemberian pengobatan

dengan TNF terjadi pada: GLUT 4 (glucose transport protein), PPAR, dan Adiponektin.

Terapi yang lama menimbulkan penurunan protein: Insulin receptor, insulin

receptor substrate 1 (IRS-1), GLUT4 glucose transport protein, AKT ( a kinase ). Semua

efek ini akan menyebabkan resistensi insulin. Mediator inflamasi yang disekresikan oleh

makrofag dan sel adipose berpengaruh terhadap kadar glukosa darah, diduga pada

obesitas terjadi keadaan inflamasi kronik sistemik.

NF-kB: adalah faktor transkripsi protein spesifik muncul pada beberapa gen yang

transkripsi yang diinhibisi oleh adanya aktifasi TNF. Terdapat beberapa obat yang mampu

menginhibisi NF-kB. Jika diberikan pada adipose setelah stimulasi TNF, efek TNF tidak

dilakukan observasi. Hal ini menimbulkan dugaan bahwa efek TNF adalah memediasi

secara langsung NF-kB. Protein ini biasanya terikat pada protein inhibitor, NF-kB. Yang

berupaya mencegah terjadinya ikatan DNA dan terjadinya aksi faktor transkripsi.

Dalam timbulnya TNF, IF-kB akan bebas dari NF-kB dan sekarang dalam bentuk aktif

dapat berperan sebagai faktor transkripsi. Dengan Lepasnya inhibisi NF-kB , IF-kB dan

akibatnya terjadi ikatan dengan DNA.1,4,5

PPAR ( peroxisome proliferators activated receptor )-γ : beberapa gen diinhibisi

oleh TNF membutuhkan faktor transkripsi lain dalam ekspresi normal. PPAR-γ tampak

14

berperan pada deferensiasi sel didalam sel adipose, sebagai kontrol metabolisme lemak

dan berperan dalam terjadinya resistensi insulin.

PPAR-α ditemukan pada sel liver sedangkan PPAR-γ ditemukan pada sel lemak,

terikat pada asam lemak, metabolit, dan beberapa obat. Ikatan terjadi didahului oleh

perubahan bentuk dan ikatan/ dan pelepasan PPAR dari respon elemen, respon elemen

PPAR adalah kontrol ekspresi beberapa gen dalam metabolisme lipid. Semua ini adalah

faktor sensor transkripsi lipid. Obat yang terikat dan mengaktifkan PPAR- γ

menyebabkan sel lebih sensitive terhadap insulin, sedangkan obat yang terikat dan

mengaktifkan PPAR- γ membantu menurunkan kadar lipid.

PPAR-γ yang terekspresi di sel adiposa merupakan kunci penting dalam

mengontrok deferensiasi precursor sel adiposa menjadi sel adiposa. Jika PPAR- γ

terekspresi dalam sel non adiposa, makan akan berubah menjadi sel adiposa. Jika

aktifitas biologi PPAR- γ dalam sel adiposa misalnya akibat obat, kemudian sel adiposa

menjadi tempat yang lebih baik untuk pencadangan lemak. Hal ini mempunyai peranan

penting untuk pergerakan abnormal deposit lipid dari otot dan hepar ke sel lemak dan

mengurangi triacylglycerid dalam darah, kondisi ini menguntungkan bagi penderita

diabetes. PPAR- γ akan merubah kebutuhan gen untuk pencadangan lemak, termasuk

glycerol kinase, lipoprotein lipase, dan transporter asam lemak. Juga jika TNF, terus

mengaktifasi NF-kB, inhibisi mediasi ekspresi gen oleh PPAR- γ akhirnya menyebabkan

diabetes. TAG akan berkurang dan kadar asam lemak dalam darah akan meningkat.

Efek lain aktivasi PPAR- γ akibat obat adalah perubahan pada ekspresi dan sekresi

adipokinasi yang akan berpengaruh langsung di seluruh tubuh. Perubahan ini

menurunkan resistensi insulin. Kadar TNF menurun akan meningkatkan sensitifitas insulin

serta juga sekresi adinopektin meningkat. Dengan demikian terjadi peningkatan

penggunaan glukosa oleh otot dan penurunan sintesa hepar. Akhirnya menurunkan

penurunan kadar glukosa.

PPAR- α terekspresi di hepar. Dalam keadaan puasa, hepar akan memasukan

asam lemak dari sel lemak. Perubahan ini terjadi akibat aktivitas PPAR- α menyebabkan

oksidasi sel lemak. Akhirnya terjadi penurunan triacylglycerida ( akibat penurunan sintesa

di hati ).1,4,5

Interleukin (IL)-6 Sepertiganya IL-6 yang beredar dalam tubuh diperkirakan berasal dari sel adiposa, yang

berperan sebagai autokrin dan parakrine.

15

Dalam kondisi basal, IL-6 disekresikan dan akibat stimulasi TNF-α, sekresi IL-6 meningkat

sampai 60 kali dalam bentuk 3T3-L1 adiposite. TNF-α dengan mudah meningkatkan

ekspresi pada obesitas, melalui ekspresi IL-6 sel adiposa dan non adiposa. Modulator lain

yang berperan dalam ekspresi IL-6 pada sel adiposa adalah Glukokortikoid dan

Katekolamine.

Efek biologi lain IL-6 adalah penurunan aktifitas LPL jaringan adiposa yang

mempunyai implikasi dalam pengurangan deposit lemak, stimulasi sintesa protein pada

fase akut, peningkatan aktifitas aksis Hipofisis hypothalamus dan thermogenesis.

Interleukin 6 merupakan salah satu anggota dari proinflamantory sitokin yang

disekresi oleh monosit, makrofag, dan jaringan lemak. Pada manusia, IL-6 dapat memacu

reaksi inflamasi. Peningkatan kadar IL-6 berhubungan dengan resistensi insulin pada

penderita obesitas dan diabetes tipe 2. Pada hewan, IL-6 memiliki efek yang berbeda

dengan pada manusia dimana peningkatan kadar IL-6 menyebabkan proteksi terhadap

obesitas.

IL-6 dapat menginduksi produksi TNF-α sehingga memperantarai reaksi inflamasi

in vitro seperti yang ditunjukkan dengan pemebrian IL-6 pada sel sel adiposa. Reaksi ini

diperantarai oleh protein TIARP/TNF-α pada individu yang menderita obesitas. Secara

umum, IL-6 dapat menyebabkan kelainan hemostatis, diabetes mellitus tipe 2 dan

menyebabkan obesitas sehingga molekul ini merupakan target yang baik untuk

pengobatan. 1,4,5

Mekanisme timbulnya diabetes pada individu obes.

Mekanisme ini lebih banyak melibatkan antara jalur signal sampai menyebabkan

diabetes. Data terakhir mengatakan bahwa pada organel termasuk reticulum endoplasma.

Pada Retikulum Endoplasma (RE) ini tempat sintesa protein, duplikasi dan sekresi dari

sel. Selama berada dalam RE, residu glukosa terikat sebagai kovalen dengan protein,

sebelum protein mencapai membrane atau diluar sel.

Pada DMT2 terjadi penurunan aktifitas insulin. Insulin mulai aktifitasnya setelah

berikatan dengan reseptor insulin, yang menyebabkan aktivasi reseptor insulin tyrosine

protein kinase, yang akan mengalami fosforilase dan protein lain seperti insulin receptor

substrate 1 (IRS-1). Mekanisme lain penurunan efek insulin adalah aktivasi protein

kinase lainnya, Jun amino terminal Kinase 1 (JNK1). JNK1 ini yang mengalami fosforilase

dari asam amino lain, seperti serine. Aktivitas JNK1 adalah pada perubahan asam lemak

( yang biasanya terjadi peningkatan pada obes) dan system imunitas sebagai signal

molekul TNF. TNF akan dilepaskan dari makrofag dan merupakan mediator utama pada

16

reaksi inflamasi. Aktifitas JNK1 akan meningkat di hati, otot dan sel adipose pada individu

obese. Jaringan tersebut sama dengan jaringan yang dipengaruhi insulin.

Hal ini diduga mekanisme penurunan respon insulin pada individu obes, yang

akibat aktifasi serine protein kinase JNK1 akibat asam lemak dan sitokin. Peran RE dalan

resistensi insulin diduga akibat adanya stress pada RE. Stress ini disebabkan pengaruh

berbagai stimuli oleh aktifasi JNK1. Stress ini berhubungan dengan sisten imunitas ( TNF

) dan disregulasi metabolic ( Meningkatnya asam lemak). Hal ini menyebabkan keadaan

imunitas kronik dan stress metabolik, keduanya meningkat pada obesitas, menurunkan

signaling insulin sebagai penyebab resistensi insulin.1,5

Ringkasan

Jaringan adiposa sebagai sel yang aktif, selain berperan dalam pencadangan dan

penggunaan energi juga berperan sebagai organ endokrin. Sel adiposa secara aktif

menghasilkan beberapa hormone dan sitokin, seperti Adiponektin, Leptin, Angiotensin,

Resitin, PAI –1, TNF α, dan IL-6. Dengan demikian sel adiposa berperan dalam

perkembangan terjadi resistensi insulin serta obesitas. Dengan ditemukannya hormon

dan sitokin ini merupakan perkembangan yang menggembirakan dalam bidang

endokrinologi, sehingga diharapkan penelitian akan terus berkembang dalam pengobatan

dan pencegahan baik diabetes, resistensi insulin maupun obesitas.

17

Rujukan

1. Ahima RS., Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol Metab 2000;11:327-332.

2. Bray GA. Medical Consequences of Obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2583-2589.

3. Fruhbeck G., Gomez-Ambrosi J., Muruzabal FJ., Burrell MA. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Jun;280(6):E827-47

4. Kershaw EE., FLIER JS. Adipose Tissue as an Endocrine Organ. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(6):2548–2556

5. Miner JL. The adipocyte as an endocrine cell. J. Anim. Sci. 2004. 82:935-941 6. Diamon F.The endocrine function of adipose tissue. Growth Gen Horm 2002; 18:

17-22. 7. Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol

Metab 2004; 89: 2548–56. 8. Ahima RS., Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol

Metab 2000;11:327-332. 9. Novakofski J. Adipogenesis: Usefulness of in vitro and in vivo experimental

models. J. Anim. Sci. 2004. 82:905-915 10. Steppan CM., Bailey ST., Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to

diabetes. Nature 2001;409:307-312. 11. Kern PA, Di Gregorio GB, Lu T, Rassouli N, Ranganathan G. Adiponectin

expression from human adipose tissue ; relation to obesity, insulin resistance, and tumor recrosis factor-α expression. Diabetes 2003; 52: 1779-85.

12. Ntambi JM, Kim YC. Adipocyte differentiation and gene expression. J Nutr 2000; 130: 3122S-6S.

13. Chandran M, Ciaraldi T, Phillips SA, Henry RR. Adiponectin : more than just another fat cell hormone ? Diabetes Care 2003; 26(8): 2442-50.

14. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Libby P. Adiponectin : a key adipocytokine in metabolic syndrome. Clinical Science 2006; 110: 267-78.

15. Ntambi JM, Kim YC. Adipocyte differentiation and gene expression. J Nutr 2000; 130: 3122S-6S.

16. Chandran M, Ciaraldi T, Phillips SA, Henry RR. Adiponectin : more than just another fat cell hormone ? Diabetes Care 2003; 26(8): 2442-50.

17. Hara K, Ebinuma H, Horikoshi M, Imai Y, Yamauchi T, Nagai R, et al. Measurement of the high-molecular weight form of adiponectin in plasma is useful for the prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes care 2006; 29: 1357-62.

18. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, Hara K, Ueki K, Tobe K. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes and the metabolic syndrome. J Clin Invest 2006; 116: 1784-92.

19. Kadowaki T, Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocrine Reviews 2005; 26: 439-51.

20. Rasmussen MS, Lihn AS, Pedersen SB, Bruun JM, Rasmussen M, Richelsen B. Adiponectin receptors in human adipose tissue : effects of obesity, weight loss and fat depots. Obesity 2006; 14: 28-35.

21. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med. 2001; 7: 941–946.

18

22. Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Imai Y, Shimozawa N, Hioki K, et al. Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetes and apoE-deficient mice from atherosclerosis. J Biol Chem. 2003; 278: 2461–68.

23. Yamauchi T, Kamon J, Minokoshi Y, Ito Y, Waki H, Uchida S, Yamashita S, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2002; 8: 1288–95.

24. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, Nishida M, Matsuyama A, Okamoto Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation. 2001; 103: 1057–63.

25. Arita Y, Kihara S, Ouchi N, Maeda K, Kuriyama H, Okamoto Y, et al. Adipocyte-derived plasma protein adiponectin acts as a platelet-derived growth factor-BB-binding protein and regulates growth factor-induced common postreceptor signal in vascular smooth muscle cell. Circulation. 2002; 105: 2893–98.

26. Kobayashi H, Ouchi N, Kihara S, Walsh K, Kumada M, Abe Y,et al. Selective suppression of endothelialcell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin.Circ Res. 2004; 94: e27–e31.