Refrat HD Edit

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Epidemiologi

Insiden Limfoma Hodgkin di dunia relative stabil. Insiden dan mortalitas Limfoma

Hodgkin di USA berdasarkan pengumpulan data dari National Cancer Institute (NCI) dan

American Cancer Society (ACS), diduga sebanyak 9.910 kasus baru dan 1180 kematian akibat

Limfoma Hodgkin pada tahun 2014. Kasusnya di Eropa dan beberapa negara berkembang rata-

rata sama dengan insiden di USA. (medscape). Angka kejadian limfoma non Hodgkin 5 kali lipat

lebih sering di bandingkan limfoma Hodgkin dan menempati urutan ke 7 dari seluruh kasus

penyakit kanker di dunia. Setiap tahunya lebih dari 45.000 pasien didiagnosa menderita penyakit

limfoma non Hodgkin di Amerika Serikat. Pasien sebagian besar tidak menunjukkan gejala

klinis, hanya 2% yang mengeluhkan demam, keringat malam dan penurunan berat badan1,2,

Angka kejadian limfoma Hodgkin dan non Hodgkin bersama dengan leukemia

menduduki urutan ke 6 penyakit kanker di Indonesia dan setiap tahunnya semakin meningkat.

Berdasakan KOPAPDI V di Semarang melaporkan bahwa di Medan selama 5 tahun belakangan

terdapat 51 penderita Limfoma maligna, 8 orang diantaranya menderita limfoma Hodgkin (15%).

Kejadian limfoma Hodgkin dan non hodgkin berdasarkan jenis kelamin, secara umum

lebih banyak di derita oleh laki-laki daripada perempuan. Perbedaan predileksi jenis kelamin

terlihat pada anak-anak, dimana ank laki-laki lebih banyak dari pada anak perempuan, yaitu

sebanyak 85%. Perbandingan di Indonesia antara laki-laki dan perempuan adalah 3:23.

Angka kejadian limfoma Hodgkin berdasarkan umur, terbanyak pada usia dewasa

muda (15-34 tahun) dan usia tua (> 55tahun), sedangkan untuk non Hodgkin terjadi pada usia di

atas 50 tahun8. Perbedaan angka kejadian juga terdapat pada jenis limfoma Hodgkin berdasarkan

tipe nya, pada dewasa muda yang paling sering adalah limfoma Hodgkin nodular

sklerosis,sedangkan pada usia tua paling sering adalah jenis Limfoma Hodgkin Mixed Cell.

Penyakit Hodgkin jarang terjadi pada anak-anak muda dari 5 tahun usia. Sekitar 10% sampai

15% dari kasus yang didiagnosis pada anak-anak dan remaja. Karena kemajuan dalam

pengobatan, tingkat kelangsungan hidup telah meningkat dalam beberapa dekade terakhir9.

Adanya hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan

adanya hubungan antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya2.

2.2 Etiologi

Etiologi penyakit Hodgkin tidak diketahui. Agen infeksi, terutama virus Epstein-Barr

(EBV), mungkin terlibat dalam patogenesis. Hasil beberapa penelitian menunjukkan bahwa

hingga 30% dari kasus limfoma Hodgkin klasik mungkin positif untuk protein EBV. Sebuah

studi kasus kontrol juga mendukung peningkatan risiko limfoma Hodgkin klasik setelah infeksi

EBV, dengan risiko sekitar 1 dalam 1000 kasus, namun mekanisme yang tepat dimana EBV

dapat menyebabkan Hodgkin limfoma tidak diketahui1.

Pasien HIV-positif juga memiliki insiden yang lebih tinggi dari limfoma Hodgkin

dibandingkan dengan pasien HIV-negatif, namun limfoma Hodgkin tidak dianggap sebagai

neoplasma terdefinisi AIDS. Predisposisi genetik memainkan peran dalam patogenesis limfoma

Hodgkin, sekitar 1% dari pasien dengan limfoma Hodgkin memiliki riwayat keluarga penyakit,

dan saudara dari seorang individu yang terkena memiliki 3 sampai 7 kali lipat peningkatan risiko

penyakit. NSHL telah terbukti menjadi salah satu jenis yang paling diwariskan dari neoplasma,

dengan 100 kali lipat peningkatan risiko pada kembar identik1.

2.3 Klasifikasi limfoma Hodgkin dan non hodgkin

2.4 Gejala Klinis4,8

Pembengkakan pada satu atau lebih kelenjar getah bening tanpa rasa nyeri terutama di

bagian kepala dan leher, kadang-kadang di aksila, perut dan inguinal.

Gejala lain ;

o Demam

o Kelelahan menetap

o Batuk persisten dengan sesak napas

o Berkeringat terutama malam hari

o Penurunan berat badan,

o Pembesaran limpa

o Anoreksia

o Gejala sistem saraf pusat atau tanda-tanda mungkin karena sindrom

paraneoplastic , termasuk cerebellar degenerasi , neuropati , sindrom Guillain

Barre atau Leukoensefalopati multifokal

o Sindrom vena cava bila terdapat limfadenopati mediastinum4,8

2.5 Pemeriksaan Penunjang

1. Biopsi

Biopsi dilakukan untuk menegakkan diagnosis limfoma maligna.Jenis dari biopsy:

Biopsy eksisi atau insisi dengan anastesi lokal atau total

Aspirasi dengan jarum atau FNAB (fine needle aspiration biopsy), dengan cara

mengaspirasi kelenjar getah bening yang mengalami pembesaran

Aspirasi sum-sum tulang, bukan untuk menegakkan diagnosis limfoma Hodgkin,

tetapi untuk menetapkan staging limfoma Hodgkin atau melihat penyebaran ke sum-

sum tulang5

2. Pemeriksaan darah

Pemeriksaan darah tidak rutin dilakukan pada penderita limfoma Hodgkin, biasanya

dilakukan untuk melihat tanda-tanda dari limfoma seperti anemia, peningkatan sel darah putih,

peningkatan sedimentasi eritrosit dan menilai fungsi ginjal dan hati. Pemeriksaan khusus pada

infeksi tertentu seperti HIV dan Hepatitis B juga dilakukan karena berkaitan dengan risiko

terjadinya limfoma Hodgkin5.

3. Radiologi

Pemeriksaan rotgen toraks memberikan informasi awal tentang keterlibatan paru dan

mediastinum pada limfoma Hodgkin dan non Hodgkin. Pemeriksaan CT scan memungkinkan

evaluasi terperinci pada mediastinum,dinding dada, paru-paru, pleura dan pericardium. Ct scan

sangat di rekomendasikan sebagai pemeriksaan penunjang, karena hampir 50% kasus tidak

terobati ditemukan dengan pemeriksaan Ct scan yang terlewatkan saat pemeriksaan rotgen

toraks6.

Ct scan leher harus dilakukan pada pasien dengan keterlibatan kelenjar leher untuk

mengevaluasi cincin Waldeyer. CT scan perut efektif untuk mendeteksi pembesaran kelenjar di

perut, panggul serta keterlibatan hati, limpa, ginjal, mesentrium dan peritoneum. Magnetic

resonance imaging (MRI) di gunakan untuk melihat keterlibatan dari saraf pusat. Scan tulang

dengan menggunakan tenectium 99m perlu direkomendasikan pada pasien dengan keluhan nyeri

tulang dan peningkatan alkali phospatase yang dicurigai adanya metastase ke tulang.

Fluorodeoxyglucose (FDG) emisi positrontomography (PET) memiliki peran penting

untuk membuktikan limfoma Hodgkin pada pasien dewasa. Pemeriksaan keseluruhan kelenjar

limfe sangat penting pada limfoma Hodgkin untuk perencanaan terapi radiasi sehingga tingkat

kesembuhan dapat tercapai dengan maksimal6.

Sistem Saraf Pusat

Keterlibatan sistem saraf pusat sering ditemukan paling sering terjadi pada limfoma non

Hodgkin, manifestasi yang muncul adalah kelumpuhan saraf dan kompresi pada sumsum tulang.

Tidak seperti pada orang dewasa, tumor primer di otak berupa massa diskrit atau infiltrasu di

corpus calossum. Gambaran pada MRI memperlihatkan penurunan relative intensitas dari T1 di

banding T2 yang mencerminkan hiperselularitas. Infiltrasi ke meningeal juga dapat terjadi.

Nodul sub arachnoid, karsinomatosus leptomeningeal difus, atau keduanya dapat dilihat setelah

pemberian kontras. Keterlibatan tulang belakang pada limfoma Hodgkin dan non Hodgkin jarang

terjadi kecuali sudah terjadi perluasan penyakit6.

Kepala dan leher6

1. Rahang

Rahang merupakan lokasi awal pada 50% kasus yang sering dimulai pada sudut

mandibula. Gambaran radiografi menunjukkan hilangnya lamina dura dan osteolisis dari meduler

dan tulang kortikal, serta adanya reaksi periosteal yang memproduksi tulang spica baru pipih dan

tegak lurus di mandibula atau rahang. Massa jaringan lunak biasanya diluar tulang dan

berkembang parallel dengan kerusakan tulang.

2. Sinus paranasal

Gambaran pada CT scan atau MRI menunjukkan infiltrasi limfamatous yang muncul

sebagai jaringan lunak yang menutupi sebagian atau keseluruhan lumen, serta menghancurkan

tulang disekitarnya.

3. Cincin Waldayer

Keterlibatan cincin waldayer agak jarang, terutama pada anak-anak. Sering terjadi pada

tipe non Hodgkin sel B dan pada limfoma Hodgkin jarang melibatkan cincin waldayer. Massa

limfamatous melibatkan semua komponen di cincin waldayer atau mungkin hanya satu sisi, yang

paling umum adalah tonsil, nasofaring dan dasar lidah. Gambaran CT scan tampak sebagai

penipisan otot, homogen, pada MRI intensitas dengan sinyal rendah pada T1 dan menengah pada

T2.

4. Kelenjar Getah Bening Servikal

Teknik pencitraan yang paling cocok untuk melihat pembesaran kelenjar getah bening

superficial adalah USG. Gambaran yang tampak adalah bentuk bulat dengan atau tanpa eksentrik

hilus, hipoekoik parenkim, tidak ada kalsifikasi, kecenderungan menjadi massa, distorsi dan

tampak vaskularisasi nodul.. Temuan pada anak-anak berupa limfanodul jinak, sehingga sulit

untuk membedakannyadan dapat dibedakan dengan biopsi.

Gambaran kelenjar getah bening yang terlibat pada CT scan tampak membesar atau

muncul sebagai massa jaringan lunak. Kontras intravena memudahkan untuk membedakan

pembuluh dengan kelenjar getah bening yang berdekatan. Gambaran pada MRI, kelenjar getah

bening menunjukkan low sampai intermediet intensitas T1 dan menengah sampai tinggi pada

T2. MRI merupakan modalitas yang sangat baik dalam menentukan limfanode dan ekstranodal

leher6

Dada

Pembesaran mediastinum, limfadenopati hilus, dan keterlibatan parenkim paru, dinding

dada, pleura, dan pericardium dapat terlihat. Temuan khas pada CT scan adalah hypoattenuating

, homogen, massa lobulated mediastinum. Gambaran timus limfomatous pada CT scan sering

muncul nonhomogen dan juga bisa tampak gambaran kalsifikasi6.

Gambar 3. Massa di anterior mediastium yang berasal dari timus.

Paru-paru

Pola yang paling umum adalah adanya single atau multiple nodul paru dengan batas

irreguler dan kadang-kadang terdapat kavitas. Pola kedua adalah pola infiltrasi dari intersisial

retikular ,yang dihasilkan dari obstruksi vena atau limfatik oleh hilus atau mediastinumadenopati

atau dari pengendapan tumor interstitial.

Pola ketiga adalah konsolidasi lobar atau konsolidasi segmental, yang mirip dengan

gambaraan penumonia. Efusi pleura juga dapat muncul, yang kadang-kadang bisa menyebabkan

pergeseran mediastinum dan atelektasis paru. Efusi biasanya disebabkan oleh obstruksi

limfatik6.

Abdomen

Gambaran pada USG adalah keterlibatan limfomatous tampak gambaran hypoecoic pada

usus dan penebalan dinding usus disertai hilangnya stratifikasi atau massa focal

hypoechoic/kompleks dengan daerah yang luas dan juga nekrosis. Gambaran pada anak,

temuannya mirip dengan Crohn, namun pada chorn hilangnya stratifikasi terjadi pada tahap

lanjut dan penebalan dinding ususnya kurang signifikan,dan pada crohn biasanya hanya sampai

fibrotik yang bisa dilihat dengan USG. Temuan umum pada CT scan adalah adanya penebalan

dinding usus secara fokal atau difus6.

Gambar 4. (a) Infiltrasi pada usus halus terlihat sebagai penebalan, dilatasi aneurisma.(b) Pemeriksaan CT scan dengan kontras tampak konglomerasi pada usus, mesentrium dan pembulug darah mesentrium menjadi massa limfomatous. Tampak juga dilatasi aneurisma pada usus.

Limpa

Keterlibatan limpa di limfoma hodgkin sekitar 35% kasus, sedangkan non Hodgkin

sekitar 15% kasus. Keterlibatan limpa dapat menyebabkan infiltrasi difus limpa, splenomegali

atau dapat muncul sebagai nodul soliter atau multiple. Gambaran limpa pada USG muncul

sebagai homogen splenomegali atau sebagai massa noduler soliter maupun multiple, yang

biasanya hypoechoic.

Temuan CT scan tampak pembesaran limpa soliter ataupun multiple nonhancing, massa

low attenuation, selain itu juga dapat ditemukan gambaran kalsifikasi. Pemeriksaan limpa CT

scan lebih baik diandingkan dengan USG. Hasil pemeriksaan dengan MRI mirip dengan CT

scan. Gambaran T2, tampak berbintik-bintik disebabkan karena adanya fibrosis, perdarahan,

edema, atau nekrosis6.

Gambar 5. (a) Gambaran USG,terlihat infiltrasi limpa secara non homogen difus dengan nodul hipo ekoik. (b) CT scan dengan kontras memperlihatkan pembesaran limpa dengan gambaran non homogeny difus.

Hati

Keterlibatan hati pada penyakit Hodgkin baik dewasa dan anak-anak jarang terjadi.

Keterlibatan hati biasanya lebih sering sekunder untuk non Hodgkin. Infiltrasi hepatik adalah

yang paling umum dijumpai dalam bentuk infiltrasi diffuse, namun kadang-juga tampak

noduler. Temuan CT scan serupadengan yang di limpa. Temuan pada pemeriksaan USG tampak

hypoechoic diskrit atau nodul anechoicdisertai hepatomegali. Namun,akurasi semua modalitas

pencitraan dalam deteksi penyakit hati rendah6.

Gambar 6. (a) USG memperlihatkan nodul besar hipoekok pada lobus kanan hepar dan ginjal. (b) CT sacn dengan kontras memperlihatkan lesi nodular dengan low densitas

Pankreas

Gambaran pemeriksaan USG, pancreas tampak hipoekoik fokal atau difus, sedangkan pada

CT scan tampak seperti massa jaringan lunak, kadang-kadang gambaran asites dapat terlihat6.

Ginjal

Infiltrasi ginjal sering muncul di fase terminal limfoma Hodgkin nodular. Terdapat

tiga pola infiltrasi pada ginjal, bilateral mulitple nodul (60% -70%), massa soliter (10% -

20%), dan infiltrasi difus (5% -10%). Gambaran massa limfomatous ginjal pada USG

muncul dalam bentuk homogen dan hypoechoic atau anechoicnodul, yang dapat mendistorsi

arsitektur intrarenal normal.

Gambaran Hyperechoicnodul sangat jarang mucul pada kasus ini. Gambaran CT scan

pada limfoma intrarenal adalah tampak gambaran hypoattenuating. Atenuasi rendah tampak

pada nekrosis, perdarahan fokus yang dapat dilihat pada lesi yang lebih besar6.

Gonad

Gambaran USG pada limfoma ovarium tampak sebagai massa hipoecoic diskrit atau

agregat konfluens yang mengisi panggul. Gambaran CT scan berupa massa solid yang

melibatkan uterus atau massa konfluens pada organ pelvis. Gambaran USG pada limfoma testis

tampak sebagai gambaran hipoecoic, tampak nodul diskret hipoecoic6.

Gambar 7. (a) Gambaran USG testis, berupa pembesaran testis difus dan non homogeny. Mediastinum testis tidak tervisualisasi. (b) Pada USG Doppler terlihat hyperemia pada testis.

Tulang

Limfoma bisa terdapat di sum-sum tulang atau di tulang kortilal. Kasus limfoma

Hodgkin di sumsum tulang lebih sering daripada non hodgkin. Pencitraan konvensional tidak

sensitive untuk untuk sum-sum tulang , pemeriksaan yang sangat sensitive adalah MRI. Infiltrasi

sum-sum tulang muncul sebagai tanda low idensitas di T1 dan hight intensitas di T2.

Penyakit Hodgkin menginfiltrasi tulang dengan cara ekstensi lansung, yang paling sering

dikenai adalah bagian toraks dan lumbal. Penyakit Hodgkin lebih sering sclerotic atau

bercampur antara sclerotic dan lytic. Infiltrasi tulang cortical primer hampir selalu disebabkan

oleh limfoma non Hodgkin dengan permeative osteolytic pattern sekitar 75 % . Non Hodgkin

primer sering terdapat pada appendicular skeleton, di particular metafisis femur, humerus, tibia,

sedangan lymphoma sekunder lebih sering terdapat pada spine6.

2.6 Diagnosis

1. Anamnesis

Keluhan terbanyak adalah pembesaran kelenjar getah bening di leher, aksila dan

inguinal, disertai dengan demam, berkeringat dan penurunan berat badan1,3.

2. Pemeriksaan fisik

o Pembesaran kelenjar getah bening yang dikenai

o Penurunan berat badan

o Pembesaran hati dan limpa

o Pemeriksaan THT , melihat ada atau tidaknya keterlibatan cincin waldayer1,3

3. Pemeriksaan penunjang ; biopsy, radiologi, pemeriksaan darah1,3,4

2.7 Staging

1. Limfoma Hodgkin4

2. Limfoma non Hodgkin8

2.7 Terapi

1. Limfoma Hodgkin

A. Limfoma Hodgkin Nodular

Pengobatan untuk limfoma tipe ini masih dalam perbincangan. Stadium I dan tidak ada

gejala B atau risiko klinis yang merugikan dapat diobati dengan terapi radiasi. 30gy atau dapat

juga melakukan eksisi nodul. Rituximab dapat digunakan sebagai alternative di samping

radioterapi. Pasien dengan penyebaran yang luas atau mengalami kekambuhan dapat diobati

dengan Rituximab yang mengandung CHOP dan ABVD9.

B. Limfoma Hodgkin Klasik

- Penyakit tahap awal

Stadium IA / IIA

ABVD 4 siklus dan radioterapi 20-30Gy , atau

ABVD 6 siklus

- Penyakit tahap lanjutan

Stadium IIB – IV

Pengobatan dengan ABVD 6-8 siklus atau dengan menggunakan BEACOPP. Penilaian

prognosis menggunakan PET scan setelah terapi 2 kali dengan ABVD9.

2. Limfoma Non Hodgkin

Patologi Definisi Stadium Pengobatan

Unfavourable

histologi

Favourable

histologi

Semua limfoma difus

kecuali DLWD (DLPD,

DH, DM, DU, NH)

Semua limfoma noduler

kecuali noduler

histiocytic

I, II

III, IV

I

II,III,IV

Radiasi dari kelenjar yang

terserang disertai pemberian

kemoterapi ajuvant C-MOPP,

BACOP, CVP atau ABP

kemoterapi CVP, C-MOPP,

BACOP, CHOP, BCM, ABP

Radiasi pada daerah yang

terserang atau sedikit meluas

Kemoterapi menggunakan

chlorambucil atau kombinasi

CVP. Radioterapi diperlukan

untuk tumor besar disatu tempat

2.8 Prognosis

Prognosis dari penderita limfoma sangat ditentukan dari:

a. Stadium dari penyakitnya dan tipe histologinya

b. Usia penderita. Pada usia diatas 60 tahun mempunyai prognosis yang kurang baik

c. Besarnya tumor. Pada penderita dengan ukuran tumor yang besar (ukuran diameter lebih

dari 10cm) terutama kalau terletak di mediastenum mempunyai prognosis yang kurang

baik.

d. Pada penderita yang terserang extra nodal yang multipel terutama apabila mengenai sum-

sum tulang dan hati mempunyai prognosis yang kurang baik.

e. Pada penderita yang progesif selama mendapat pengobatan atau relaps dalam waktu

kurang dari satu tahun setelah mendapat kemoterapi yang intensif mempunyai prognosis

yang kurang baik

Dugaan Sebab Kematian Penderita Limfoma

1. Infeksi bakteri dan jamur yang mungkin disebabkan oleh karena:

a. Defisiensi anti bodi dari sistem imunitas seluler

b. Neutropeni oleh karena efek samping pengobatan sitostatika ataupun oleh karena

infiltrasi limfoma ke sum-sum tulang

c. Kerusakan jaringan akibat infiltrasi limfoma

d. Infeksi ini biasanya berjalan berat dan berahkir dengan sepsis

2. Multiple organ failure seperti paru-paru, ginjal, gastrointestinal dan meningen7

DAFTAR PUSTAKA

1. Lash WD, 2015. Lymphoma Hodgkin. Medscape: Newyork

2. Kumar. V., Cotran. R.S., Robbins. S.L., 2007. Buku ajar Patologi. EGC: Jakarta

3. Olivia PP, 2002. Insiden Penyakit Hodgkin di Laboratorium Patologi Anatomi

Fakultas Kedokteran UNAND periode 1997-2001. Fakultas Kedokteran Unand:

Padang

4. Casulo C and Rich L, 2013. Hodgkin Lymphoma. Leukimia and Lymphoma Society;

University of Rochseter, New York

5. American Cancer Society, 2014. Hodgkin Diseases. New York

6. Toma P, Granata C, Rossi A, Garaventa A, 2007. Multimodality Imaging of Hodgkin

Disease and Non Hodgkin Lymphomas in RadioGraphic Journal Vol. 7. Departement

of Radiology, Neuroradiology and Oncology: Italy.

7. Harryanto A.R. 1980. Limfoma Malignum Kanker atau Reaksi Imunologik yang

Abnormal. Cermin Dunia Kedokteran: Jakarta www.kalbe.co.id/files/ cdk

/files/ cdk _018_ darah .pdf

8. Casulo C and Rich L, 2013.Non- Hodgkin Lymphoma. Leukimia and Lymphoma

Society; University of Rochseter, New York

9. Eichenauer D. A, Engert A, Dreyling M, 2011 . Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical

Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up in Clinical Practice

Guideline Annals of Oncology ed 22. Department of Internal Medicine, University

Hospital Cologne, Cologne, Germany and German Hodgkin Study Group; Germany.