Referat Endometriosis

BAB 1PENDAHULUANEndometriosis merupakan kelainan ginekologis jinak yang sering diderita oleh perempuan usia reproduksi yang ditandai dengan adanya glandula dan stroma endometrium di luar letaknya yang normal. Endometriosis pertama kali diidentifikasi pada pertengahan abad 19 (Von Rockitansky, 1860). Endometriosis sering didapatkan pada peritoneum pelvis tapi juga didapatkan pada ovarium, septum rektovaginalis, uterus, tetapi jarang pada vesika urinaria, perikardium, dan pleura. Endometriosis merupakan penyakit yang pertumbuhannya tergantung pada hormon esterogen.

Insidensi endometriosis sulit dikuantifikasi oleh karena gejalanya sering kalo asimptomatis dan pemeriksaan yang dilakukan untuk menegakkan diagnosis sensitifitasnya rendah. Permpuan dengan endometriosis bisa tanpa gejala, subfertil atau menderita rasa sakit pada daerah pelvis terutama waktu menstruasi (dysmenorrhea). Pada perempuan endometriosis yang asimptomatis prevalensinya sekitar 2-22% tergantung pada populasinya. Oleh karena berkaitan dengan infertilitas dan rasa sakit di rongga panggul, prevalensinya bisa meningkat 20-50%.

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

ENDOMETRIOSIS2.1. DEFINISI

Endometriosis merupakan penyakit kronis yang ditandai dengan adanya jaringan endometrial (glandula dan stroma) diluar dari rongga endometrial. Jaringan endometrial dapat ditemukan dimanapun di tubuh manusia, tapi daerah yang paling sering adalah ovarium dan peritoneum pelvis termasuk pagian anterior dan posterior cul de sacs. Endometriosis di ovarium yang nampak seperti jaringan kistik dikenal sebagai endometrioma. Tempat tempat lain yang dapat menjadi tempat potensial endometriosis antara lain adalah uterus posterior, tuba fallopi, ligamen uterosacral, colon, dan appendix. Walaupun jarang ditemukan, endometriosis juga dapat terjadi di payudara, paru paru, dan otak.

2.2. EPIDEMIOLOGIPerkiraan prevalensi endometriosis berkisar antara 10 dan 15%. Karena konfirmasi bedah penting dalam diagnosa endometriosis maka prevalensi pasti dari endometriosis belum diketahui. Endometriosis banyak ditemui pada wanita usia reproduktif, dan menjadi salah satu alasan tersering hospitalisasi pada wanita di kisaran usia ini. Kurang lebih 20% wanita yang menderita nyeri pelvis kronis dan sekitar 30 sampai 40% wanita dengan infertilitas menderita endometriosis.

2.3. FAKTOR RESIKONuliparitas, menarche dini, menoragia, dan anomali duktus mllerian berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya endometriosis. Riwayat keluarga juga berpengaruh untuk terjadinya endometriosis. Wanita yang memiliki hubungan derajat pertama (ibu atau saudara perempuan) yang mengalami endometriosis memiliki resiko 7% untuk menderita endometriosis dibandingkan wanita yang tidak memiliki riwayat keluarga memiliki resiko 1% untuk menderita endometriosis. Hubungan antara endometriosis dan penyakit inflamasi autoimun seperti lupus, asma, hipotiroid, sindrom kelelahan kronis, fibromyalgia, dan alergi juga sedang dilakukan penelitian. Dengan alasan yang kurang jelas, endometriosis ditemukan lebih jarang terjadi pada wanita ras kulit hitam dan Asia.

2.4. PATOFISIOLOGITerdapat tiga teori tentang etiologi dari endometriosis. Teori Halban menyebutkan bahwa jaringan endometrial ditransport melalui system limfatik ke beberapa daerah di pelvis, dimana kemudian ia bertumbuh secara ektopik. Teori Meyer mengatakan bahwa sel multipotensial di jaringan peritoneal melakukan transformasi metaplastik menjadi jaringan endometrial fungsional. Lalu, teori Sampson menyebutkan bahwa jaringan endometrial ditransport melalui tuba fallopi selama menstruasi retrogard dan akhirnya terjadi implantasi di intra-abdominal pelvic. Teori ini dibuktikan dengan ditemukan adanya darah haid dalam rongga peritoneum pada waktu haid dengan laparoskopi, dan sel endometrium yang ada dalam darah haid itu dapat dikultur dan dapat hidup menempel serta bertumbuh kembang pada sel mesotel peritoneum.Pengaruh genetik juga berperan pada endometriosis, resiko menjadi 7 kali lebih besar bila ditemukan endometriosis pada ibu ataupun saudara kandung.Patoimunologi juga dikatakan berperan pada endometriosis akibat reaksi abnormal imunologi yang tidak berusaha membersihkan refluks haid dalam rongga peritoneum, malah memfasilitasi terjadinya endometriosis. Apoptosis sel sel endometrium ektopik menurun. Pada endometriosis ditemukan adanya peningkatan jumlah makrofag dan monosit di dalam cairan peritoneum, yang teraktivasi menghasilkan factor pertumbuhan dan sitokin yang merangsang tumbuhnya endometrium ektopik.Dijumpai adanya peningkatan aktifitas aromatase intrinsik pada sel endometrium ektopik menghasilkan esterogen local berlebihan, sedangkan respons sel endometrium ektopik pada progesterone menurun.Peningkatan sekresi molekul neurogenic seperti nerve growth factor dan reseptornya yang merangsang pertumbuhan syaraf sensoris pada endometrium.Peningkatan interleukin-1 (IL-1) dapat meningkatan perkembangan endometriosis dan merangsang pelepasan faktor angiogenik (VEGF), interleukin-6, interleukin-8, dan merangsang pelepasan intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) yang membantu sel endometrium refluks ke dalam rongga peritoneum terlepas dari pengawasan imunologis. Interleukin-8 merangsang perlengketan sel stroma endometrium ke protein matrix extracellular, meningkatkan aktifitas matrix metalloproteinase yang membantu mplantasi dan pertumbuhan endometrium ektopik.

2.5. GEJALA KLINIKGejala utama dari endometriosis adalah nyeri pelvis siklik yang dimulai 1-2 minggu sebelum menstruasi dengan puncak 1-2 hari sebelum onset menstruasi atau paling lambat setelah itu. Wanita dengan endometriosis kronis dan remaja dengan endometriosis biasanya tidak dapat mendemostrasikan bentuk sakitnya.Gejala lain yang ditemukan pada wanita yang menderita endometriosis adalah: DismenoreaNyeri haid yang disebabkan oleh reaksi peradangan akibat sekresi sitokin dalam rongga peritoneum, akibat perdarahan local pada sarang endometriosis dan oleh adanya infiltrasi endometriosis ke dalam syaraf pada rongga panggul. DyspareuniaPaling sering timbul terutama bila endometriosis sudah tumbuh di sekitar Kavum Douglasi dan ligamentum sakrouterina dan terjadi perlengketan sehingga uterus dalam posisi retrofleksi. DiskeziaKeluhan sakit bila buang air besar bila endometriosis sudah tumbuh dalam dinding rektosigmoid dan terjadi hematokezia pada saat siklus menstruasi. SubfertilitasPerlengketan pada ruang pelvis yang dakibatkan endometriosis dapat mengganggu pelepasan oosit dari ovarium atau menghambat perjalanan ovum untuk bertemu dengan sperma.Endometriosis meningkatkan volume cairan peritoneal, peningkatan konsentrasi makrfag yang teraktivasi, prostaglandin, interleukin-1, tumor nekrosis factor dan protease. Cairan peritoneum mengandung inhibitor penangkap ovum yang menghambat interaksi normal fimbrial cumulus. Perubahan ini dapat memberikan efek buruk bagi oosit, sperma, embrio, dan fungsi tuba. Kadar tinggi nitric oxidase akan memperburuk motilitas sperma, implantasi dan fungsi tuba.Antibody IgA dan IgG dan limfosit dapat meningkat di endometrium perempuan yang terkena endometriosis. Abnormalitas ini dapat mengubah reseptivitas endometrium dan implantasi embrio. Autoantibodi terhadap antigen endometrium meningkatk dalam serum, implant endometrium dan cairan peritoneum dari penderita endometriosis. Pada penderita endometriosis dapat terjadi gangguan hormonal (hiperprolaktinimia) dan ovulasi, termasuk sindrom Luitinized Unruptured Follicle (LUF), defek fase luteal, pertumbuhan folikel abnormal, dan lonjakan LH dini.

2.6. DIAGNOSIS Pemeriksaan FisikTemuan fisik yang berhubungan dengan endometriosis awal mungkin halus atau tidak ada. Untuk memaksimalkan kemungkinan temuan fisik, pemeriksaan fisik harus dilakukan selama menstruasi awal ketika implan cenderung terbesar dan paling lembut. Ketika endometriosis memasuki staging yang lebih lanjut, klinisi mungkin menemukan nodul di uterosakral dan rasa lunak pada rektovaginal atau uterus retrofleksi. Nyeri saat terjadi pergerakan rahim sering ditemukan. Kerika ovarium terlibat, masa adneksa yang lembut dapat teraba dengan pemeriksaan bimanual atau USG pelvis.

Ultrasonografi (USG)USG hanya digunakan untuk mendiagnosis endometriosis (kista endometriosis) > 1 cm, tidak dapat digunakan untuk melihat bintik bintik endometriosis ataupun perlengketan. Dengan menggunakan USG transvaginal kita dapat melihat gambaran karakteristik kista endometriosis dengan bentuk kistik dan adanya interval eko di dalam kista.

Magnetic Resonance Imaging (MRI)MRI menawarkan pemeriksaan yang lebih superior dibandingkan dengan USG. MRI dapat digunakan untuk melihat kista, massa ekstraperitoneal, adanya invasi ke usus dan septum rektovagina.

Pemeriksaan serum CA 125Serum CA 125 adalah penanda tumor yang sering digunakan pada kanker ovarium. Pada endometriosis juga terjadi peningkatan kadar CA 125. Namun, pemeriksaan ini mempunyai nilai sensitifitas yang rendah. Kadar CA 125 juga meningkat pada keadaan infeksi radang panggul, mioma, dan trimester awal kehamilan. CA 125 dapat digunakan sebagai monitor prognostic pascaoperatif endometriosis, bila nilainya tinggi berarti prognosis kekambuhannya tinggi. Bila didapati CA 125 > 65 mIU/ml praoperatif menunjukan derajat beratnya endometriosis.

Bedah LaparoskopiLaparoskopi merupakan alat diagnostik baku emas untuk mendiagnosis endometriosis. Lesi aktif yang baru berwarna merah terang, sedangkan lesi aktif yang sudah lama berwarna merah kehitaman. Lesi nonaktif terlihat berwarna putih dengan jaringan parut. Pada endometriosis yang tumbuh di ovarium dapat terbentuk kista yang disebut endometrioma. Biasanya isinya berwarna cokelat kehitaman sehingga juga diberi nama kista cokelat. Sering ditemukan endometriosis pada laparoskopik diagnostic, namun pasien tidak ada keluhan.

Pemeriksaan patologi anatomiPemeriksaan pasti dari lesi endometriosis adalah didapatkannya adanya kelenjar dan stroma endometrium.

Klasifikasi Klasifikasi tingkat endometriosis didasarkan pada Revised American Fertility Society (AFS) yang diperbaharui. Namun, kelemahan dari pembagian ini adalah derajat beratnya klasifikasi endometriosis tidak selalalu merujuk beratnya nyeri yang ditimbulkan ataupun efek infertilitasnya.

2.7. DIAGNOSA BANDINGDiagnosis banding untuk endometriosis termasuk proses kronis lainnya yang mengakibatkan nyeri panggul berulang atau massa ovarium seperti penyakit radang panggul, adenomiosis, irritable bowel syndrome, interstitial cystitis, pelvic ashesion, kista ovarium fungsional, kehamilan ektopik, dan neoplasma ovarium.

2.8. TERAPIPilihan pengobatan untuk pasien dengan endometriosis tergantung pada luas dan lokasi penyakit, tingkat keparahan gejala, dan keinginan pasien untuk masalah kesuburan di masa depan. Pengobatan harus dimulai dengan pola pikir bahwa endometriosis adalah penyakit kronis yang mungkin memerlukan pengelolaan jangka panjang dan beragam intervensi.

Expectant ManagementDapat digunakan pada pasien dengan gejala minimal atau tanpa gejala. Untuk pasien lain, pilihan kedua adalah bedah dan pengobatan medis yang tersedia. Dalam kasus endometriosis parah atau kronis, pendekatan multidisiplin menggabungkan manajemen medis dan bedah serta keterlibatan nyeri pusat dan dukungan kejiwaan dapat memberikan perawatan yang paling komprehensif.

Pengobatan simptomatikPengobatan dengan memberikan anti nyeri seperti parasetamol, 500 mg 3 kali sehari, Non Steroidal Anti Inflamatory Drugs (NSAID) seperti ibuprofen 400 mg tiga kali sehari, asam mefenamat 500 mg tiga kali sehari. Tramadol, parasetamol dengan codein, GABA inhibitor seperti gabapentin.

Kontrasepsi oralPenanganan terhadap endometriosis dengan pemberian pil kontrasepsi dosis rendah. Kombinasi monofasik (sekali sehari selama 6-12 bulan) merupakan pilihan pertama yang sering dilakukan untuk menimbulkan kondisi kehamilan palsu dengan timbulnya amenorea dan desidualisasi jaringan endometrium.Kombinasi pil kontrasepsi apapun dalam dosis rendah yang mengandung 30-35 ug etinilestradiol yang digunakan terus menerus bisa menjadi efektif terhadap penanganan endometriosis. Tujuan pengobatan itu sendiri adalah induksi amenorea, dengan pemberian lanjut selama 6-12 bulan. Membaiknya gejala dismenorea dan nyeri panggul dirasakan 60-95% pasien. Tingkat kambuh pada tahun pertama terjadi sekitar 17-18%.Kontrasepsi oral merupakan pengobatan dengan biaya lebih rendah dibandingkan dengan yang lainnya dan bias sangat membantu terhadap penanganan endometriosis jangka pendek, dengan potensi keuntungan yang bida dirasakan jangka panjang.

ProgestinProgestin memungkinkan efek antiendometriosis dengan menyebabkan desidualisasi awal pada jaringan endometrium dan diikuti dengan atrofi. Progestin dapat dianggap sebagai pilihan utama terhadap penanganan endometriosis karena efektif mengurangi rasa sakit seperti danazol, lebih murah, tetapi memiliki efek samping lebih ringan dibandingkan danazol.Hasil pengobatan telah dievaluasi pada 3-6 bulan setelah terapi. Medroxyprogesteron Acetate (MPA) adalah hasil yang paling sering diteliti dan sangat efektif dalam meringankan rasa nyeri. Dimulai dengan dosis 30 mg per hari kemudian ditingkatkan sesuai dengan respons klinik dan pola perdarahan. MPA 150 mg yang diberikan intramuskuler setiap 3 bulan, juga efektif terhadap penanganan rasa nyeri pada endometriosis.Pengobatan dengan suntikan progesterone. Pemberian suntikan progesterone depot seperti suntikan KB dapat membantu mengurangi gejala nyeri dan perdarahan. Efek samping progestin adalah peningkatan berat badan, perdarahan lecut, dan nausea. Pilihan lain dengan menggunakan alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) yang mengandung progesterone, levonorgestrel dengan efek timbulnya amenorea dapat digunakan untuk pengobatan endometriosis.Strategi pengobatan lain meliputi didrogestion (20-30 mg perhari baik itu terus menerus maupun pada hari ke 5-25) dan lynesterol 10 mg per hari. Efek samping progestin meliputi nausea, bertambahnya berat badan, depresi, nyeri payudara dan perdarahan lecut.

Danazol Danazol adalah suatu turunan 17 alpha ethinyltestosteron yang menyebabkan level androgen dalam jumlah tinggi dan level esterogen dalam jumlah yang rendah sehingga menekan berkembangnya endometriosis dan timbul amenorea yang diproduksi untuk mencegah implant baru pada uterus sampai ke rongga peritoneal.Cara praktis menggunakan danazol adalah memulai perawatan dengan 400-800 mg per hari, dapat dimulai dengan pemberian 200 mg dua kali sehari selama enam bulan. Dosis dapat ditingkatkan bila perlu untuk mencapai amenorea dan menghilangkan gejala gejala. Tingkat kambuh endometriosis berkisar antara 5-20% per tahun sampai ke tingkay kumulatif yaitu 40% setelah 5 tahun.Efek samping paling umum adalah peningkatan berat badan, akne, hirsutisme, vagina atrofi, kelelahan, pengecilan payudara, gangguan emosi, peningkatan kadar LDL kolesterol, dan kolesterol total.

GestrinonGestrinon adalah 19 nortesteron termasuk androgenik, antiprogestagenik, dan anti gonadotropik. Gestrinon bekerja sentral dan perifer untuk meningkatkan kadar testosterone dan mengurangi kadar Sex Hormone Binding Globuline (SHBG, menurunkan nilai serum estradiol ke tingkat folikulat awal (antiesterogenik), mengurangi kadar Luitinezing hormone (LH), dan mengurangi lonjakan LH. Amenorea sendiri terjadi pada 50-100% wanita. Gestrinon diberikan dengan dosis 2.5-10 mg, dua sampai tiga kali seminggu, selama enam bulan. Efek sampingnya sama dengan danazol tetapi lebih jarang.

Gonadotropin Releasing Hormone Agonist (GnRHa)GnRHa menyebabkan sekresi terus menerus FSH dan LH sehingga hipofisa mengalami desentisisasi dengan menurunnya sekresi FSH dan LH mencapai keadaan hipogonadotropik hipogonadisme, dimana ovarium tidak aktif sehingga tidak terjadi siklus haid. GnRHa dapat diberukan intramuskuler, subkutan dan intranasal. Biasanya dalam bentuk depot satu bulan ataupun depot tiga bulan. Efek samping antara lain rasa semburan panas, vagina kering, sakit kepala, keleahan, pengurangan libido, depresi atau penurunan densitas tulang. Berbagai jenis GnRHa antara lain leuprolide, busereline, dan gosereline. Untuk mengurangi efek samping dapat disertai denga terapi add back dengan esterogen dan progesterone alamiah. GnRHa diberikan selama 6-12 bulan.

Aromatase InhibitorFungsinya menghambat perubahan C19 androgen menjadi C18 esterogen. Terapi ini belum disetujui untuk pengobatan endometriosis karena dapat menyebabkan bone loss, rasa semburan panas (hot flashes), nausea dan vomiting, dan penggunannya harus dikombinasikan dengan OCPs dan GnRHa untuk mencegah perkembangan kista folikular. Aromatase P450 banyak ditemukan pada perempuan dengan gangguan organ reproduksi seperti endometriosis, adenomiosis dan mioma uteri.

Penanganan pembedahan pada endometriosisPembedahan pada endometriosis adalah untuk menangani efek endometriosis itu sendiri yaitu nyeri panggul, subfertilitas, dan kista. Pembedahan bertujuan menghilangkan bintik bintik dan kista endometriosis, serta menahan laju kekambuhan. Penanganan pembedahan konservatifPembedahan ini bertujan untuk mengangkat semua sarang endometriosis dan melepeskan perlengketan sera memperbaiki kembali struktur anatomi reproduksi. Arang endometriosis dibersihkan dengan eksisi, ablasi kauter, ataupun laser. Sementara itu kista endometriosis 3 cm dilakukan kistektomi dengan meninggalkan jaringan ovarium yang sehat. Penanganan pembedahan dapat dilakukan dengan laparotomy maupun laparoskopi. Penanganan dengan laparoskopi menawarkan keuntungan lama rawatan yang pendek, nyeri pasca operatif minimal, lebih sedikit perlengketan, visulaisasi operatif yang lebih baik terhadap bintik bintik endometriosis. Penanganan konservatif ini menjadi pilihan pada perempuan perempuan yang masih muda, menginginkan keturunan, memerlukan hormone reproduksi, mengingat endometriosis ini merupakan suatu penyakit yang lambat progresif, tidak cenderung ganas, dan akan regesi saat menopause.

Penanganan pembedahan radikalDilakukan dengan histerektomi dan bilateral salfingo-oovorektomi. Ditujukan pada perempuan yang mengalami penanganan medis maupun bedah konservatif gagal dan tidak membutuhkan fungsi reproduksi. Setelah pembedahan radikal diberikan terapi substitusi hormone.

Penanganan pembedahan simptomatisDilakukan untuk menghilangkan nyeri dengan presacral neurectomy atau LUNA (Laser Uterosacral Nerve Ablation).

2.9.PROGNOSISKonseling yang tepat pada pasien dengan endometriosis butuh memperhatikan beberapa aspek dari gangguan. Yang paling penting adalah operasi pementasan awal penyakit untuk memperoleh informasi yang memadai yang menjadi dasar keputusan masa depan tentang terapi. Kebanyakan pasien dapat diberitahu bahwa mereka akan dapat memperoleh bantuan yang signifikan dari nyeri panggul dan perawatan yang akan membantu mereka dalam mencapai kehamilan.Kekhawatiran jangka panjang saat ini adalah bahwa semua terapi saat ini menawarkan bantuan tapi tidak menyembuhkan. Bahkan setelah operasi definitif, endometriosis bisa kambuh, namun resikonya sangat rendah (sekitar 3%). Risiko kekambuhan tidak meningkat secara signifikan oleh terapi penggantian esterogen. Setelah pembedahan konservatif dilaporkan kekambuhan bervariasi sekitar 10% dalam 3 tahun dan 35% dalam 5 tahun. Penundaan kehamilan tidak mengurangi kekambuhan. Kekambuhan setelah terapi medis juga bervariasi dan hampir sama atau lebih tinggi dengan terapi pembedahan.Meskipun banyak pasien yang khawatir akan progresivitas endometriosis, namun menurut pengalaman pembedahan konservatif akan mengurangi kebutuhan untuk histerektomi di kebanyakan kasus. Perjalanan endometriosis di setiap individu akan sulit untuk di prediksi, namun endometriosis sangat jarang menjadi ganas.

BAB 3KESIMPULAN

Endometriosis merupakan kelainan ginekologis jinak yang sering diderita oleh perempuan usia reproduksi yang ditandai dengan adanya glandula dan stroma endometrium di luar letaknya yang normal. Endometriosis merupakan penyakit yang pertumbuhannya tergantung pada hormone esterogen.Perkiraan prevalensi endometriosis berkisar antara 10 dan 15%. Nuliparitas, menarche dini, siklus menstruasi yang lebih lama, dan anomali duktus mllerian berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya endometriosis. Riwayat keluarga juga berpengaruh untuk terjadinya endometriosis.Terdapat tiga teori tentang etiologi dari endometriosis. Teori Halban menyebutkan bahwa jaringan endometrial ditransport melalui system limfatik ke beberapa daerah di pelvis, dimana kemudian ia bertumbuh secara ektopik. Teori Meyer mengatakan bahwa sel multipotensial di jaringan peritoneal melakukan transformasi metaplastik menjadi jaringan endometrial fungsional. Lalu, teori Sampson menyebutkan bahwa jaringan endometrial ditransport melalui tuba fallopi selama menstruasi retrogard dan akhirnya terjadi implantasi di intra-abdominal pelvic.Gejala utama dari endometriosis adalah nyeri pelvis siklik yang dimulai 1-2 minggu sebelum menstruasi dengan puncak 1-2 hari sebelum onset menstruasi atau paling lambat setelah itu. Dapat pula ditemukan gejala lain seperti dismenorea, diskezia, dyspareunia dan subfertilitas.Diagnosa endometriosis dapat menggunakan USG, MRI, pemeriksaan serum CA 125, pemeriksaan patologi anatomi, dan laparoskopi yang menjadi baku emas untuk diagnosa endometriosis.Endometriosis dapat diobati secara medis (NSAIDs, OCP, progestin, danazol, gestrinon, agonis GnRH, aromatase inhibitor) untuk mengurangi rasa sakit, tetapi metode ini digunakan terutama sebagai terapi sementara.Endometriosis dapat diobati dengan operasi dengan terapi konservatif untuk mengikis implan dan melisiskan adhesi sambil menjaga uterus dan ovarium. Operasi harus segera diikuti dengan terapi medis untuk menunda kekambuhan implantasi endometrium dan nyeri.Endometriosis dapat diobati dengan pembedahan definitif, mencakup histerektomi total (sering dengan bilateral salfingo-oovorektomi) lisis adhesi, dan pengangkatan lesi endometriosis.Endometriosis sulit disembuhkan kecuali wanita tersebut sudah menopause. Setelah diberikan pembedahan konservatif, angka kesembuhan 10-20 % per tahun. Endometriosis sangat jarang menjadi ganas.

BAB 4DAFTAR PUSTAKA

1. Current. Diagnosis & Treatment Obstretics and Gynecology, 11th edition, Lange medical e-books Mc Graw Hill. United States: 2013. Page 1582-1597.2. Prawirohardjo, Sarwono. 2011. Ilmu Kandungan. Jakarta : Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo.3. Callahanan T,Caughey AB, Andrew J, et al. Blueprints Obstetrics and Gynecology. 6th edition. USA : Lippincott Williams and Wilkins;2013.2