Rangkuman Semester 2 (FIX PRINT)

Rangkuman semester 2 :Endokrin,hemato,imuno,intropKuliah obat endokrinologi. Kortikosteroid Efek glukokortikoid: efek antiradang(vasokontriksi) , daya imunosupresif(anti alergi), peningkatan glukoneogenesis, dan efek katabolisme, adanya perubahan pembagian lemak ( moonface & buffalo hump) sedangkan efek mineralokortikoid adanya retensi natrium dan air, kalium ekskresinya naik. Tujuan pemberian mineralokortikoid untuk memperkuat efek glukokortikoid dan antiradang Deltakortikoida= prednisone, prednisolon, budesondida, desonida dan prednikarbat daya glukokortikoidnya lebih kuat, daya mineralokortikoidnya lebih ringan, lama kerjanya 2x Fluorkortikoid= betametason, deksametason, triamsinolon dll. Daya glukokortikoid antiradangnya 10-30x lipat lebih kuat ( daya mineralokortikoidnya hilang) waktu paruhnya pajang, efek bertahan 3-5x lebih lamaKerja singkat dengan waktu paruh < 12 jamKerja sedang 12-36 jamKerja lama Masa paruh > 36 jam

Kortisol/hidrokortisonKortison Kortikosteron Fludrokortison 6-alpha-metilprednisolon Prednison Prednisolon Triamsinolon ParametasonBetametason Deksametason

Efeksamping terjadi dalam penggunaan lama dan dalam dosis tinggi Efek glukokortikoid: gejala chusing, atrofia, myopathie steroid, osteoporosis, merintangi pertumbuhan pada anak anak, atrofia kulit, diabetogen, imunosupresi, antimitosis. Efek mineralokortikoid: hipokalemia, udema, berat badan meningkat. Efek efek umumnya : efek sentral berupa rasa takut, sukar tidur, depresi, psikose, euphoria. Efek androgen ( acne, hirsutisme). Cataract, glaucoma, bertambahnya sel darah, bertambahnya nafsu makan dan bb, reaksi hipersentivitas. Diabetes melitus Tes toleransi glukosa oral (2 jam pasca pembebanan 75gr) : >200 maka DM, 140-199 toleransi glukosa terganggu (TGT), 4000gr), diabetes melitus gestasional, hipertensi (>140/90), HDL(250mg/dl), wanita dengan sindrom polikistik ovarium, riwayat toleransi glukosa terganggu, glukosa darah puasa terganggu, keadaan lain yang berhubungan dengan resistensi insulin, riwayat penyakit kardiovaskular. (KGD=konsentrasi gula darah)

Farmakoterapi diabetes melitus tipe 2 Dm2 ditandai dengan adanya gangguan sekresi insulin maupun gangguan kerja insulin terutama pada organ target hati dan otot. Pada mulanya mungkin sel beta pancreas masih mengompensasi kebutuhan insulin yang dibutuhkan. Glukotoksiksitas berarti hiperglikemia yang terjadi memperberat gangguan sekresi insulin yang sudah ada. Oral anti diabetika :1. Golongan biguanid, metformin: meningkatkan pemakaian glukosa oleh sel usus sehingga menurunkan glukosa darah dan menghambat absorpsi glukosa diusus sesudah asupan makanan, menekan sel a pancreas sehingga akan menekan glucagon. Tidak memiliki efek stimulasi terhadap sel b pancreas sehingga tidak menimbulkan hipoglikemia dan kelebihan BB, dapat menurunkan bb, menurunkan hiperinsulinemia (akibat resistensi insulin) jadi obat ini bukan disebut obat hipoglikemik tapi obat antihiperglikemik. Dapat digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan sulfonylurea, rapeglinid, nateglinid. Merupakan obat monoterapi pilihan utama. (ada yang berkata kombinasi insulin dengan SU lebih baik, dan kombinasi insulin dengan metformin dgn insulin lebih baik daripada insulin saja) efeksamping pada GIT, terjadinya asidosis laktat, jangan diberikan pada pasien gangguan ginjal, jangan pada gannguan fungsi hati, inf berat, penggunaan alcohol merupakan kontraindikasi, pasien tua lebih mendapat perhatian(>80th), penggunaan metformin bisa sedikit menghambat absorbsi b12

2. Golongan glitazon atau bisa disebut thiazolidiendiones merupakan regulator homeostasis lipid, diferensiasi adiposity dan kerja insulin. Sama seperti metformin, glitazone tidak menstimulasi sel beta pancreas untuk menghasilkan insulin, bahkan menurunkan konsentrasi insulin lebih besar dari metformin. Contoh golongan ini adalah rosiglitazon( meningkatkan LDL dan HDL) dan pioglitazon (netral pada LDL, menurunkan trigliserida, meningkatkan HDL). Baik rosi maupun pio dapat menurunkan LDL pennggunaan kombinasi dengan insulin tidak dianjurkan. Salah satu efeknya peningkatan BB berlebih dan retensi cairan

3. Sulfonilurea, sering digunakan untuk kombinasi karena kemampuannya untuk mempertahankan ataupun meningkatkan sekresi insulin. Efeksamping jelas hipoglikemia. Salah satu contohnya glibenklamid( waktu paruh 4 jam tapi saat pemakaian sudah lama >12mgu, masa paruh sampai 12 jam). Kerjanya dengan merangsang sel b pancreas untuk produksi insulin, dianjurkan memakai glibenklamid sehari sekali. SU generasi satu adalah Acetohexamide, tolbutamide, chlorpropamide. SU generasi kedua adalah glibenklamid, glipizide, gliclazide SU generasi ketiga adalah glimepiride

4. Glinid,cara kerjanya hamper sama dengan SU perbedaannya masa kerjanya lebih pendek, karena masa kerjanya pendek,digunakan sebagai obat prandial, contohnya adalah repaglinid dan nateglinid

5. repaGlinid bekerja melalui mekanisme yang mencetuskan pelepasan insulin dari pancreas segera sesudah makan insulin hasil perangsangan ini cukup untuk menurunkan kadar gula daah sesudah makan. Harus diminum tepat sebelum makan. Maksimal jam sebelum makan. Bisa tunggal, atau kombinasikan dengan biguanid bagi DM2 yang alergi dengan SU

6. NateGlinid dosis: 3dd60mga.c maks 3dd180mg.a.c

7. Penghambat alfa glukosidase, acarbose, waktu paruh eliminasi plasma sekitar 2jam. Obat ini secara kompetitif menhambat enzim alfa glukosidase di dalam saluran cerna sehingga dengan demikian dapat menurunkan penyerapan glukosa dan menurunkan hiperglikemia postprandial. Obat ini bekerja di lumen usus dan tidak menyebabkan hipoglikemia. Dan juga tidak berpengaruh pada kadar insulin. Acarbose dapat sebagai monoterapi atau sebagai kombinasi dengan insulin, metformin, glitazone, sulfonylurea. Untuk mendapatkan efek yang maksimal obat harus diberikan segera saat makan utama. ESO: meteorismus, flatulence, diare. Kontraindikasi: irritable bowel syndrome, obstruksi saluran cerna, sirosis hati, gangguan fungsi ginjal.

8. Golongan incretin,

HIPERTIROIDHipertiroidisme dan tirotoksikosis sering dipergunakan, dan maknanya sering dipertukarkan. Tirotoksikosis merupakan manifestasi klinik klasik terkait dengan jumlah hormon tiroid yang berlebihan. Tirotoksikosis tidak selalu terkait dengan hiperfungsi dari kelenjar tiroid. Hipertiroid merupakan kondisi klinik terkait dengan peningkatan hormon tiroid yang terkait dengan peningkatan hormon yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid yang berefek pada jaringan tubuh. Penyebab tersering dari hipertiroid adalah penyakit Graves. Tirotoksikosis yang terkait proses inflamasi kelenjar tiroid atau tiroiditis, umumnya disebabkan proses otoimun atau pasca infeksi virus, atau goiter. Hipertiroidisme dan tiroiditis harus dibedakan dengan tirotoksikosis yang disebabkan hormon tiroid eksogen, apakah hal ini terkait dengan efek minum obat hormon tiroid atau secara iatrogenik. Pengobatan medik diperlukan untuk suatu manifestasi klinik dan keluhan simtomatik akibat tirotoksikosis, apapun penyebabnya. Penyebab lain sering memberika gejala klinik yang minimal dan dirujuk untuk mendapatkan pengelolaan lebih lanjut disebabkan hormon thyroid stimulating hormone (TSH).Keluhan, Gejala & PatofisiologiManifestasi keluhan dan gejal klinik tergantung dari lama sakit dan derajat berat sakit. Manifestasi klinik umumnya sudah terjadi beberapa bulan pasien mengalami hipertiroidisme, dan gejala klinik muncul sedikit demi sedikit secara gradual, terutama jika hormon tiroid meningkat ringan berrtahap dari minggu ke minggu berikutnya, sehingga akhirnya manifestasi klinik menjadi ekstrem bahkan tanpa disadari oleh pasien bersangkutan. Pasien bahkan seringkali mengeluhkan pertama kali penyakitnya terkait hal-hal yang disebabkan oleh bukan penyakit tiroid, misalnya rasa lelah menghadapi keluarga atau pekerjaan atau tanggung jawab yang biasa dihadapinya, tidak tahan terhadap udara panas, penurunan berat badan padahal jumlah makan sudah cukup, sesak dan berdebar saat melakukan olahraga rutin. Sebaliknya, pasien tirotoksikosis yang terkait dengan tiroiditis seringkali dapat menceritakan onset gejala simtomatik dengan tepat, umumnya didalam waktu 1 bulan, dan ekses hormon tiroid umumnya ekivalen dengan total pengeluaran hormon tiroid ke sirkulasi 30 sampai 60 hari, dan dengan pengeluaran selama beberapa hari atau beberapa minggu saja. Anamnesis yang teliti dan kronologis diharapkan dapat mengenali spektrum gejala klinik pasien hipertiroid atau tirotoksikosis. Pasien usia muda umumnya lebih mudah dikenali gejala karaktesitiknya. Apathetic Thyrotoxicosis atau masked thyrotoxicosis adalah sindrom yang sering ditemukan pada orang tua yang mungkin disertai dengan payah jantung, aritmia, dan penurunan berat badan tanpa disertai peningkatan nafsu makan seperti pasien usia muda.Pada saat ini dengan telah tersedianya pemeriksaan sensitive serumTSH assay sangat membantu untuk mendeteksi hipertiroidisme subklinik. Pada pasien yang asimptomatik dengan serum TSH subnormal, disertai dengan kadar tiroksin bebas yang (FT4 atau FT3) normal. Fasilitas laboratorium yang ada memungkinkan deteksi penyakit dalam tahap dini, dan bisa dihindari deteksi penyakit yang sudah pada tahap lanjut. Berbagai kemungkinan manifestasi klinik seperti dibawah ini.1. A. Sistem saraf. Pasien hipertiroid sering memberikan gejala kecemasan, perasaan kejiwaan yang tertekan. Depresi, emosional yang labil, konsentrasi yang menurun, mungkin mengalami penurunan prestasi sekolah dan pekerjaan. Pada beberapa kasus yang jarang gangguan mental bisa sangat berat meliputi gejal manik-depresi, schizoid, atau reaksi paranoid. Gejala karakteristik pasien tirotoksikosis bisa menunjukkan hiperkinesia. Selama wawancara pasien bisa menunjukkan gejala sering mengubah posisi, pergerakan yang cepat, jerky, exaggerated, dan seringkali tanpa tujuan yang jelas. Peningkatan refleks dan tremor mungkin pula didapatkan. Pada pasien anak-anak manifestasi gejala klinik cenderung lebih berat, misalnya tidak mampu berkonsentrasi, penurunan prestasi sekolah. Tremor halus tangan, lidah mungkin menyerupai gejala parkinson. Pemeriksaan electroencephalogram menunjukkan peningkatan fast wave activity, dan pada pasien dengan gangguan konvulsi, frekuensi kejang semakin meningkat.2. B. Sistem jantung. Hormon tiroid mempunyai efek langsung pada sistem konduksi jantung, sehingga mungkin terjadi efek takhikardi dan biasanya jenis supraventrikuler. Hipertiroidisme dan mungkin pula disertai ada dasar penyakit jantung mungkin menjadi penyenab fibrilasi atrial. Kardiomegali dan payah jantung mungkin disebabkan tirotoksikosis yang telah berlangsung lama. Bising jantung sering didapatkan. Jantung dalam keadaan hiperdinamik sering menunjukkan suara jantung ekstrakardial. Suara jantung dapat meningkat, terutama S1 dan scratchy systolic sound sepanjang batas kiri sternum, menunjukkan adanya pleuropericardial friction rub (Mean-Lerman scratch). Manifestasi klinik ini membaik jika status metabolik normal bisa dipulihkan. Graves atau Hashimoto bisa terjadi prolaps katub mitral, dan proporsinya lebih tinggi dibandingkan dengan orang normal. Aritmia kardial terutama jenis supraventrikuler, dan sering pada pasien usia muda. Atrial fibrilasi tercatat antara 2 20% , dan pada populasi pasien atrial fibrilasi sejumlah 15% diantaranya tergolong tirotoksik. Pada populasi diatas 60 tahun, pada kelompok yang TSHnya rendah atrial fibrilasi didapatkan pada 28% kasus.3. C. Sistem Muskuloskeletal. Katabolisme otot yang berlebihan menyebabkan otot atrofi, dan lemah. Kekuatan otot menjadi menurun sehingga kekuatan jalan, mendaki, mengangkat barang, posisi jongkok ke berdiri mengalami penurunan. Hipertiroidisme mungkin disertai Myasthenia gravis, atau Paralisis periodik hipokalemia. Proses resorbsi tulang lebih dominan dari proses pembentukan tulang, berakibat pada hipercalciuria dan kadang-kadang bisa terjadi hipocalcemia. Hipotiroidism yang berlangsung lama dapat menyebabkan osteopenia.4. D. Sistem Gastrointestinal. Nafsu makan meningkat, dan beberapa pasien nafsu makannya tidak terkendali. Meskipun demikian umumnya disertai penurunan berat badan. Motilitas usus besar meningkat, sehingga terkait hiperdefikasi, tetapi jarang didapatkan diare. Hipertiroid tahap lanjut akan menyebabkan bisa menyebabkan malnutrisi, dan berakibat fungsi hati abnormal.5. E. Mata. Perubahan pada mata sangat bervariasi, abnormalitas bisa baru tampak setelah dilakukan pemeriksaaan canggih, jika secara klinis mudah terdeteksi maka itu sidah kondisi yang mungkin mengancam penglihatan. Pada Graves mungkin terjadi retraksi pada kelopak mata, jika terjadi inflamasi jaringan lunak maka bisa memberikan epifora, fotopobia, rasa ngeres pada kornea, dan nyeri retro orbita. Selain itu disertai dengan tanda-tanda edema, kelopak mata khemosis, lagopththalmus, lemak orbita keluar melalui septum orbita dan adanya inflamasi pada tempat inserasi dari muskulus rektus horisontal. Perubahan akibat inflamasi ini memegang peranan penting dalam menentuka aktifitasa penyakit. Proptosis terjadi pada 20 30% penderita penyakit Graves. Proptosisi terjadi pada 20-30% pasien Graves da secara klinis tampak bilateral pada 80 90% pasien. Proptosis ialah apabila eksoptalmus yang terjadi melebihi > 2 mm dari batas atas harga normal. Proptosis adalah manifestasi dari abnormalitas oftalmopati Graves yang paling persisten dan sulit ditangani. Proptosis, pembengkakan dan fibrosis menyebabkan keterbatasan pergerakan mata dan diplopia. Mata yang terpapar berwarna kemerahan. Tekanan pada nervus optikus dan keratitis dapat menyebabkan buta. Pada Graves hipertiroidisme dan kelainan mata biasanya terjadi paralel, tetapi bisa pula berjalan sendiri. Penyebab kelainan umumnya terkait otoimun. Sangat jarang oftalmopati terjadi pada Hashimoto dan pada pasien eutiroid yang tidak terkait dengan gejala klinik penyakit tiroid, disebut sebagai Penyakit Graves Eutiroid.6. F. Manifestasi kulit. Kulit pasien adalah hangat, lembab, dan berminyak. Telapak tangan berkeringan dan lebih terasa panas dibandingkan dengan dingin. Hipertiroidisme jangka lama bisa menyebabkan Onycholysis (kuku terangkat pada ujung jari). Bisa sekali-sekali ditemukan dermopati penyakit Graves, yaitu orange-peel thickening pada daerah pretibial.7. G. Sistem reproduksi. Hipertiroidisme mengganggu kesuburan pada wanita usia subur, dan mungkin menyebabkan oligomenore. Pada Pria, jumlah absulut sperma menurun dan munkin terjadi impoten. Hormon testosterone yang tinggi disertai dengan peningkatan konversi androgen menjadi estrogen menyebakan ginekomasti. Hormon tiroid meningkatkan sex-hormone binding globulin, sehingga menyebabkan peningkatan kadar total testosteron dan estradiol. Hormon Folicle stimulating hormone (FSH), dan Leutenizing hormone (LH) mungkin meningkat atau normal.8. H. Sistem metabolik. Pasien usia lanjut bisa bisa timbul anoreksia, dan bisa menyebabkan penurunan berat badan. Pasien dewasa muda dan remaja bisa kehilangan kontrol dalam mengendalikan nafsu makan, bisa terjadi peningkatan berat badan. Hormon tiroid yang tinggi dapat meningkatkan produksi panas tubuh, peningkatan keringat tubuh dan mungkin ada polidipsi ringan. Banyak pasien merasa tidak tahan dengan udara panas, dan lebih menyukai udara yang dingin. Pasien diabetes mungkin kebutuhan insulin meningkat.9. I. Sistem respiratorik. Tirotoksikosis yang berat bisa menyebabkan dyspneu, dan beberapa faktor lainnya bisa terkait. Kekuatan otot pernafasan umumnya menurun, dan berakibat penurunan vital capacity.10. J. Kelenjar tiroid. Kelenjar tiroid umumnya membesar. Konsistensi dan pembesaran kelenjar tergantung proses patologis yang mendasarinya. Kelenjar yang sangat besardisertai dengan peningkatan aliran darah bisa menyebabkan bising tiroid.Penyakit Graves adalah penyakit otoimun yang terkait dengan lebih dari 80% penyebab hipertiroidisme. Pada Graves ditemukan antibodi terhadap reseptor tirotropin pada sel folikuler tiroid mengakibatkan stimulasi pada reseptor, dinamakan sebagai thyroid stimulating immunoglobulin (TSI) atau TSH receptor antibody. Derajat berat hipertiroidisme terkait dengan kadar TSI. Faktor penyebab peningkatan TSI tidak diketahui, Antibodi terhadap struktur tiroid lainnya juga bisa terbentuk, khususnya antiperoxidase antibody. Graves sifatnya menurun atau familial. Pada populasi kulit putih terkait dengan HLA-B8,dan pada populasi Asia terkait dengan HLA-BW35PENGOBATANPrinsip pengobatan: tergantung dari etiologi tirotoksikosis, usia pasien, riwayat alamiah penyakit, tersedianya modalitas pengobatan, situasi pasien (misalnya: apakah ia ingin punya anak dalam waktu singkat?), risiko pengobatan dan sebagainya. Perlu diskusi mendalam dengan pasien tentang cara pengobatan yang dianjurkan. Pengobatan tirotoksikosis dapat dikelompokkan dalam: a). Tirostatika, b). Tiroidektomi, c). Yodium radioaktif.Tirostatika (OAT obat anti tiroid)Terpenting adalah kelompok derivat tioimidazol (CBZ, karbimazol 5 mg, MTZ, metimazol atau tiamazol 5, 10, 30 mg) dan derivat tiourasil (PTU propiltiourasil 50, 100 mg) menghambat proses organifikasi dan reaksi autoimun, tetapi PTU masih ada efek tambahan yaitu menghambat konversi T4T3 di perifer. CBZ dalam tubuh cepat diubah menjadi MTZ. Waktu paruh MTZ 4-6 jam dan PTU 1-2 jam. MTZ berada di folikel 20 jam, PTU lebih pendek. Tirostatika dapat lewat sawar plasenta dari air susu ibu. Dibanding MTZ, kadar PTU 10x lebih rendah dalam air susu. Dengan propanolol dan tiamazol aktivasi endotel pulih menjadi normal, OAT juga menghambat ekspresi HLA-DR di sel folikel sehingga imunologis membaik (lihat penggunaannya dalam metoda blok-suplemen di bawah ini). Pemakaian teratur dan lama dosis besar tionamid berefek imunosupresif intratiroidal. Dosis dimulai dengan 30 mg CMZ, 30 mg MTZ atau 400 mg PTU sehari dalam dosis terbagi. Biasanya dalam 4-6 minggu tercapai eutiroidisme. Kemudian dosis dititrasi sesuai respons klinis. Lama pengobatan 1-1,5 tahun, kemudian dihentikan untuk melihat apakah terjadi remisi (Tabel 2).Tabel 2. Efek Berbagai Obat yang Digunakan dalam Pengelolaan TirotoksikosisKelompok obatEfeknyaIndikasi

Obat Anti Tiroid Propiltiourasi (PTU) Metimazol (MMI) Karbimazol (CMZ MMI) Antagonis adrenergik- Menghambat sintesis hormon tiroid dan berefek imunosupresif (PTU juga menghambat konversi T4 T3) Pengobatan ini pertama pada Graves Obat jangka pendek prabedah/pra-RAI

B-adrenergic-antagonis Propranolol Metoprolol Atenolol Nadolol Mengurangi dampak hormon tiroid pada jaringan Obat tambahan, kadang sebagai obat tunggal pada tiroiditis

Bahan mengandung Iodine Kalium Iodida Solusi Lugol Natrium Ipodat Asam Iopanoat Menghambat keluarnya T4 dan T3 Menghambat T4 dan T3 serta produksi T3 ekstratiroidal Persiapan tiroidektomi Pada krisis tiroid, bukan untuk penggunaan rutin

Obat lainnya Kalium perklorat Litium karbonat Glukokortikoids Menghambat transpor yodium, sintesis dan keluarnya hormon Memperbaiki efek hormon di jaringan dan sifat imunologis Bukan indikasi rutin pada subakut tiroiditis berat dan krisis tiroid

Ada dua metoda yang dapat digunakan dalam penggunaan OAT ini. Pertama berdasarkan titrasi: mulai dengan dosis besar dan kemudian berdasarkan klinis/labotaroris dosis diturunkan sampai mencapai dosis terendah di mana pasien masih dalam keadaan eutiroidisme. Kedua disebut sebagai blok-substitusi, dalam metoda ini pasien diberi dosis besar terus menerus dan pabila mencapai keadaan hipotiroidisme, maka ditambah hormon tiroksin hingga menjadi eutiroidisme pulih kembali. Rasional cara kedua ini yaitu bahwa dosis tinggi dalam lama memberi kemungkinan perbaikan proses imunologik yang mendasari proses penyakit Graves.Efek samping yang sering rash, urtikaria, demam dan malaise, alergi, eksantem, nyeri otot dan artralgia, yang jarang keluhan gastrointestinal, perubahan rasa dan kecap, artritis dan yang paling ditakuti yaitu agranulositosis. Yang terakhir ini kalau terjadi hampir selalu pada 3 bulan pertama penggunaan obat. Yang amat jarang trombositopenia, anemia aplastik, hepatitis, vaskulitis, hipoglikemia (insulin autoimmune syndrome). Untuk evaluasi gunakan gambaran klinis, dengan misalnya indeks Wayne atau indeks New Castle (termasuk lingkar leher) dan kadang-kadang diperlukan pemeriksaan T4/FT4.TiroidektomiPrinsip umum: operasi baru dikerjakan kalau keadaan pasien eutiroid, klinis maupun biokimiawi. Plumerisasi diberikan 3 kali 5 tetes solusio lugol fortior 7-10 jam preoperatif, dengan maksud menginduksi involusi dan mengurangi vaskularitas tiroid. Operasi dilakukan dengan tiroidektomi subtotal dupleks mensisakan jaringan seujung ibu jari, atau lobektomi total termasuk ismus dan tiroidetomi subtotal lobus lain. Komplikasi masih terjadi di tangan ahli sekalipun, meskipun mortalitas rendah. Hipoparatiroidisme dapat permanen atau sepintas. Setiap pasien pascaoperasi perlu dipantau apakah terjadi remisi, hipotiroidisme atau residif. Operasi yang tidak dipersiapkan dengan baik membawa risiko terjadinya krisis tiroid dengan mortalitas amat tinggi. Di Swedia dari 308 kasus operasi, 91% mengalami tiroidektomi subtotal dan disisakan 2 gram jaringan, 9% tiroidektomi total, hipokalsemia berkepanjangan 3,1% dan hipoparatiroid permanen 1%, serta mortalitas 0%.Yodium radioaktif (radio active iodium RAI)Untuk menghindari krisis tiroid lebih baik pasien disiapkan dengan OAT menjadi eutiroid, meskipun pengobatan tidak mempengaruhi hasil akhir pengobatan RAI. Dosis Rai berbeda: ada yang bertahap untuk membuat eutiroid tanpa hipotiroidisme, ada yang langsung dengan dosis besar untuk mencapai hipotiroidisme kemudian ditambah tiroksin sebagai substitusi. Kekhawatiran bahwa radiasi menyebabkan karsinoma, leukemia, tidak terbukti. Dan satu-satunya kontra indikasi ialah graviditas. Komplikasi ringan, kadang terjadi tiroiditis sepintas. Di USA usia bukan merupakan masalah lagi, malahan cut off-nya 17-20 tahun. 80% Graves diberi radioaktif, 70% sebagai pilihan pertama dan 10% karena gagal dengan cara lain. Mengenai efek terhadap optalmopati dikatakan masih kontroversial. Meskipun radioterapi berhasil tugas kita belum selesai, sebab kita masih harus memantau efek jangka panjangnya yaitu hipotiroidisme. Dalam observasi selama 3 tahun pasca-RAI, tidak ditemukan perburukan optalmopati (berdasarkan skor Herthel, OI, MRI, total muscle volumes [TMV]).Namun disarankan sebaiknya jangan hamil selama 6 bulan pascaradiasi. Setiap kasus RAI perlu dipantau kapan terjadinya hipotiroidisme (dengan TSH dan klinis).Titik tangkap berbagai obat yang digunakan dalam pengobatan hipertiroidisme dapat dilihat dalam skema ini. Jelas bahwa untuk menurunkan secara cepat, maka kran pelepasan hormon perlu ditutup segera dengan yodium dosis tinggi atau litium. Untung rugi dari masing-masing modus pengobatan dapat dilihat dalam Tabel 3 dan titik tangkap dari masing-masing pengobatan ditunjukkan dalam Gambar 1.Tabel 3. Untung Rugi Berbagai Pengobatan Hipertiroidisme GravesCara PengobatanKeuntunganKerugian

Tirostatika(OAT)TiroidektomiYodiumRadioaktif(I131) Kemungkinan remisi jangka panjang tanpa hipotiroidisme Cukup banyak menjadi eutiroid Relatif cepat Relatif jarang residif Sederhana Jarang residif (tergantung dosis) Angka residif cukup tinggi Pengobatan jangka panjang dengan kontrol yang sering Dibutuhkan ketrampilan bedah Masih ada morbiditas 40% hipotiroid dalam 10 tahun Daya kerja obat lambat 50% hipotiroid pasca radiasi

HIPOTIROIDISMEHipotiroidisme merupakan terminologi manifestasi yang disebabkan oleh penurunan sekresi hormon tiroid dari kelenjar tiroid. Hipotiroidisme primer dapat disebabkan oleh proses kerusakan atau hilangnya kelenjar tiroid secara permanen, mungkin terkait dengan penyakit otoimun atau jejas radiasi. Gangguan biosintesis hormon yang terjadi secara progresif mempunyai ciri terkait dengan mekanisme kompensasi pembesaran kelenjar tiroid. Hipotiroidisme sentral atau sekunder disebabkan oleh kurangnya stimulasi pada kelenjar yang normal akibat penyakit hipotalamik/pituitari atau defek pada molekul thyroid-stimulating hormone (TSH). Hipotiroidisme transien atau temporer dapat disebabkan oleh fase tiroiditis subakut. Hipotiroidisme umumnya disebabkan oleh hipotiroidisme primer (99% kasus), dan diperkirakan defisiensi TSH atau penyebab lainnya mempunyai proporsi kurang dari 1%.Hipotiroidisme klinik dapat pula disebabkan oleh penurunan aksi hormon tiroid pada tingkat jaringan, meskipun kelenjar tiroid tetap dapat berproduksi dan kadar hormon tiroid dalam batas normal. Gangguan metabolisme hormon tiroid dan defek pada tingkat proses nuclear signalling bisa menyebabkan penurunan produksi hormon tiroid, tetapi gangguan ini jarang terjadi. Hipotiroidisme konsumtif dapat ditemui di klinik, sebagai akibat dari percepatan inaktifasi hormon tiroid oleh tipe 3 iodothyronine deidodinase. Hipotiroidismen juga dilaporkan terkait defek pada aktifasi prohormon T4 dalam bentuk aktif T3. Peningkatan kadar hormon tiroid juga bisa terkait dengan resistensi terhadap hormon tiroid, sebagai akibat dari defek thyroid hormone nuclear receptor (TR) atau kofaktor nuklear. Hormon tiroid bisa menurun kemampuan aksinya jika ada mutasi reseptor pada beberapa jaringan tubuh dan berbagai bentuk kompensasi lokal yang terjadi.Hipotiroidisme mempunyai insidens yang bervariasi tergantung dari populasi yang diteliti. Di Amerika hipotiroidisme tercatat 0,3% tergolong hipotiroidisme klinik, dengan definisi terdapat peningkatan hormon TSH dan penurunan hormon FT4, dan hipotiroidisme subklinik atau ringan sejumlah 4,3%. Hipotiroidisme subklinik dengan berjalannya waktu bisa berkembang mengarah ke hipotiroidisme klinik (overt), dimana sebenarnya intervensi saat dini bisa menguntungkan untuk pasien. Hipotiroidisme mempunyai prevalensi yang tinggi pada wanita, usia lanjut, pada beberapa ras dan etnis tertentu. Penyebab hipotiroidisme dapat dilihat pada Tabel 4.Keluhan, Gejala & PatofisiologiHipotiroidisme bisa mengenai semua organ, dan manifestasi klinik umumnya tidak terkait dengan penyakit dasar, tetapi lebih terkait dengan fungsi dan derajat berat dsefisiensi hormon. Berbagai manifestasi klinik terkait dengan organ sangat bervariasi tergantung dari berbagai variasi derajat defisiensi hormon mulai yang ringan sampai sangat berat. Terminologi Myxedema dikaitkan dengan kelainan kulit dan jaringan kulit pada pasien dengan defisiensi yang berat. Berbagai kemungkinan manifestasi klinik seperti dibawah ini.1. 1. Sistem saraf. Pasien dengan hipotiroidism mungkin mengeluh mudah lupa, penurunan daya ingat, perlambatan mental, depresi, parastesian (sebagian terkait dengan kompresi saraf, misal carpal tunnel syndrome), ataxia, penurunan daya pendengaran. Refleks tendon menurun.2. 2. Sistem Kardiovaskuler. Mungkin terjadi bradikardia, penurunan cardiac output, suara jantung yang menurun, flabby myocardium, efusi perikardium, penurunan voltase pada EKG dan gelombang T mendatar, dan edema dependen. Pada toraks foto mungkin terdapat kardiomegali , dan biasanya terkait dengan efusi yang tampak dengan ekhokardiografi.3. 3. Sistem gastrointestinal. Konstipasi merupakan gejala yang cukup sering. Achlorhydria, sering disertai dengan anemia pernisiosa. Cairan asites, seperti halnya cairan efusi serosa pada myxedema, mempunyai kandungan protein yang tinggi.4. 4. Sistem Renal. Fungsi ekskresi air menurun mungkin terkait dengan hiponatremia. Aliran darah ke arteri renalis dan GFR menurun, tetapi serum kreatinin tetap normal5. 5. Sistem pulmonal. Respons ventilator terhadap hipoxia dan hiperkapnea menurun. Hipotiroidisme berat mungkin menyebabkan retensi karbondioksida. Efusi pleura mungkin mempunyai kadar protein yang tinggi.6. 6. Sistem Muskuloskeletal. Artralgia, efusi sendi, otot kram, dan kaku otot. Serum kreatin fosfokinase mungkin meningkat tinggi.7. 7. Hemopoiesis. Mungkin didapatkan anemia pernisiosa. Anemi megaloblastik mungkin terjadi kemungkinan disertai pula dengan anemia pernisiosa.8. 8. Rambut dan kulit. Kulit kering dan dingin sering didapatkan. Retensi air dan sodium terkait dengan akumulasi glycosaminoglycans, terutama asam hialuronat. Material asam hialuronat mempunyai sifat higroskopik, menghasilkan edema mucinous yang bertanggung jawab untuk terjadinya penebalan dan pembengkakan yang disebut myxidema. Wajah menjadi tampak kegemukan. Kulit bisa tampak kekuningan terkait akumulasi karoten. Pasien hipotiroidisme yang terkait dengan hashimoto juga mungkin menunjukkan lesi kulit yang disertai dengan hilangnya pigmentasi atau vitiligo, ciri khas untuk penyakit hipotiroid otoimun.9. 9. Sietem reproduksi. Menstruasi menjadi jarang dan bisa tidak sama sekali disebabkan kekurangan hormon gonadotropin. Anovulatori bisa menyebabkan menorrhagia. Pada adolesen bisa terjadi amenorrhea primer. Galactorrhea dan amenorrhea terkait dengan hiperprolaktinemia akibat hilangnya efek inhibisi hormon tiroid pada sekresi prolaktin.10. 10. Perkembangan. Perkembangan dan pertumbuhan anak-anak menjadi terhambat. Epiphyse tetap terbuka. Sintesis Growth Hormone berkurang disebabkan sekresi hormon tersebut terkait dengan hormon tiroid. Pada kehamilan dengan hipotiroidisme yang tidak diobati maka berakibat penurunan fungsi intelektual.11. 11. Sistem Metabolik. Hipotermia sering didapatkan. Gejala spesifik adalah tidak tahan suhu dingin. Hiperlipidimia dengan profil peningkatan serum kolesterol dan trigliserida terkait dengan penurunan reseptor lipoprotein lipase, sehingga terjadi penurunan degradasi lipoprotein, dan penurunan aktifitas lipoprotein lipase. Hipotiroidisme bisa mencetuskan hiperlipidemia herediter. Berat badan sering meningkat meskipun asupan makan menurun, tetapi sangat jarang sampai menjadi obesitas berat.12. 12. Kelenjar tiroid. Defek biosintesis mungkin menyebabkan pembesaran kelenjar tiroid pada anak-anak remaja. Tiroiditis Hashimoto dapat menyebabkan Goiter hipotiroid.13. 13. Sistem respiratorik. Sesak nafas dapat timbul terkait dengan efusi pleura, yang dapat dideteksi dengan foto thorax. Volume paru normal, tetapi maximal brathing capacity dan diffusing capacity menurun. Pada hipotiroidisme berat, myxedema dapat mengenai otot pernafasan dan depresi pada hypoxic and the hypercapnic ventilatory drive, dapat menyebabkan hipoventilasi alveolar dan retensi karbondioksida, yang selanjunya dapat mencetuskan coma myxedema. Obstructive Sleep Apnea (OSA) sering didapatkan dan bisa reversibel jika pasien membaik kembali pada tingkatan eutiroid.

Evaluasi laboratorium hipotiroidisme primer dan sentralBerbagai bentuk hipotiroidisme umumnya ditandai dengan penurunan hormon tiroid, kecuali berbagai kelainan yang diakibatkan kelainan daya kerja atau metabolisme hormon tiroid, misalnya consumptive hypothyroidism dan resisten terhadap hormon tiroid. Serum TSH dari 99% populasi pasien hipotiroid umumnya meningkat bermakna. Strategi evaluasi pasien yang diduga hipotiroidisme antara lain juga didasarkan dengan kadar TSH (Tabel 3). Jika dugaan kilinik kearah hipotiroidisme sangat kuat, dan disertai goiter, atau jika hipotiroidism sentral merupakan salah satu diferensial diagnosis, maka diperlukan pemeriksaan FT4. Jika secara klinis kemungkinan kearah hipotiroidism sangat kecil, maka pemeriksaan TSH sangat penting, mengingat hipotiroidisme sentral hampir selalu yang menjadi penyebab dari manifestasi klinik. Jika TSH meningkat, maka pemeriksaan FT4 juga diperlukan untuk konfirmasi seperti pada algoritma pada Gambar 1.Seiring dengan progresifitas hipotiroidisme, maka serum TSH semakin meningkat, dan serum FT4 semakin menurun, dan akhirnya pada tahap akhir dari perjalanan kilinik serum FT3 menjadi subnormal. Kadar FT3 yang tetap dalam batas normal, terkait dengan sisa-sisa jaringan tiroid yang masih fungsional berada didalam pengaruh peningkatan TSH. D2 juga berfungsi semakin efisien dan mempunyai andil dalam mengubah T4 menjadi T3 seiring dengan penurunan kadar T4. Sebagai konsekuensi mekanisme kompensasi tersebut, kadar FT3 mungkin selalu dalam batas yang normal.Perbedaan prinsip antara hipotiroidisme sentral dan primer adalah kadar serum TSH, yang secara umum disebabkan hipotiroidisme sentral jika kadar TSH meningkat dengan disertai penurunan kadar tiroksin bebas. Suatu pengecualian, jika pasien mempunyai riwayat tirotoksikosis yang telah mendapatkan pengobatan beberapa bulan. Diagnosis Hipotiroidisme transien bisa ditegakkan jika hipotiroidisme primer disertai dengan antibodi TPO negatif yang umumnya deisebabkan oleh Tiroiditis subakut atau post-viral yang tidak terdiagnosis.Penurunan kadar TSH menjadi penentu utama pada algoritma diagnosis untuk membedakan hipotiroidisme apakah disebabkan oleh penyakit pituitari/hipotalamus (hipotiroidisme sentral atau sekunder) ataukah terkait oleh kegagalan tiroid intrinsik (Gambar 1). Hormon TSH rendah atau normal jika disertai dengan hormon tiroid yang rendah, harus diikuti dengan konfirmasi lanjutan apakah ada kemungkinan kegagalan sistem endokrin lainnya yang terkait dengan hormon tropik pituitari (Tabel 2). Post hypothyroid-hypothyroidism, merupakan satu-satunya perkecualian dimana hormon TSH tetap rendah selama beberapa bulan, meskipun pasien jatuh dalam keadaan hipotiroid, yang ditunjukkan dengan kadar FT4 yang rendah, setelah mendapatkan perlakuan tindakan bedah, obat anti tiroid, atau 131I (Tabel 3). Pada beberapa kasus hipotiroidisme sentral, serum TSH basal (dan respons terhadap stimulasi TRH) mungkin agak meningkat, tetapi potensi biologis aktifnya menurun, meskipun menunjukkan reaksi immunologis.Pada pasien dengan peningkatan TSH dan disertai dengan penurunan FT4, harus dilakukan konfirmasi kemungkinan adanya antibodi tiroid peroxidase (TPO) (Gambar 2). Hipotiroidisme disebabkan oleh proses penyakit tiroid otoimun (Hashimoto) jika antibodi TPO positif. Jika antibodi TPO negatif, maka kemungkinan penyebab adalah kasus-kasus yang lebih jarang misalnya hipotiroidisme transien, penyakit tiroid infiltratif, radiasi eksternal. Meskipun demikia harus selalu diingat bawa kurang-lebih 10% Hashimoto mempunyai antibodi TPO negatif.Pemeriksaan radioactive iodine uptake (RAIU) sangat jarang diperlukan dalam evaluasi kasus hipotiroidisme.Gambar 2. Strategi evaluasi pemeriksaan laboratorium pada pasien dengan dugaan hipotiroidism. Algoritme ini membedakan antara hipotiroidisme primer dan sentral. Serum TSH merupakan faktor penentu utama, yang secara umum bisa membedakan keduanya. Jika terdapat riwayat thyrotoksicosis disertai dengan TSH yang rendah, mungkin kadar FT4 yang rendah terkait dengan penurunan TSH yang rendah setelah menjalani pengobatan tirotoksikosis selama beberapa waktu lamanya. Pada pasien hipotiroidisme primer yang disertai dengan kadar antibodi TPO negatif, maka mungkin pasien tersebut mengalami hipotiroidisme transien setelah mengalami episoda tiroiditis sub akut atau post infeksi virus yang tidak diketahui. Pada pasien demikian, dengan pengobatan Levotiroksin yang diturunkan bertahap selama jangka waktu 4 bulan akan memberikan kesempatan kelenjar tiroid pulih kembali dan menghindari terjadinya pemberian levotiroksin secara permanen.Tabel 3. Evaluasi Laboratorium dugaan hipotiroidisme atau pembesarn kelenjar tiroidTest awal: Serum TSH*, serum FT4, TPO atau TG Ab

TSH, FT4TPO AbDiagnosis

TSH > 10 mU/LFree T4 Rendah Normal rendahRendah atau normal rendahNormalMeningkatTSH 5 - 10 mU/LFree T4 Rendah Normal rendahNormal rendahMeningkatTSH 0,5 5 mU/LFree T4Rendah atau normal rendahTSH < 0,5 U/LFree T4Rendah atau normal rendah++-+, --+-- (+)- (+)- (+)Hipotiroidisme primer terkait penyakit tiroid otoimunHipotiroidisme primer subklinik (otoimun)Proses penyembuhan dari penyakit sistemikRadiasi eksternal, drug-induced, hipotiroidisme kongenital, defisiensi yodium, penyakit tiroid otoimun seronegatif, penyakit tiroid yang jarang (amiloidosis, sarkoidosis, dll)Proses penyembuhan tiroiditis subakut granulomatosisPertimbangkan hasil artefak (kesalahan lab dari TSH atau T4Resistensi hormon tiroidBlokade konversi T4 ke T3 (amiodaron) atau defisiensi kongnital 5-deiodinasePertimbangkan kesalahan labHipotiroidisme primer otoimun diniHipotiroidisme non-otoimun yang ringanHipotiroidisme sentral dengan gangguan bioaktifitas TSHPertimbangkan resistensi hormon tiroidBlokade konversi T4 ke T3 (misal: Amiodaron)Hipotiroidisme sentralTerapi salisilat atau phenytoinDesiccated thyroid atau terapi substitusi T3Hipotiroidisme post-hyperthyroid (131I atau pembedahan)Hipotiroidisme sentralT3 atau desiccated thyroid excessPost excess levothyroxine withdrawal

TSH, Thyroid-simulating hormone; TPOAb, thyroid peroxidase autoantibody; TgAb, anti-Thyroglobulin antibodyDerajat Gradasi HipotiroidismeHipotiroidisme merupakan fenomena klinik yang terkait dengan derajat gradasi yang bervariasi mulai dari tingkat yang paling ringan dimana terdapat kelainan laboratorium tetapi tidak ada gejala klinik sampai pada keadaan klinik yang mengancam jiwa berupa koma myxedema. Hipotiroidisme primer pada perkembangannya dimulai dari peningkatan ringan dari serum TSH yang diakibatkan dari penurunan ringan dari sekresi T4 yang tidak sampai menurun pada ambang subnormal. Kelenjar tirotropik pituitari demikian sensitif, sehingga penurunan ringan dari T4, yang ditunjukkan dengan hubungan log-linear antara serum TSH dan serum FT4. Penurunan yang lebih lanjut dari sekresi T4, yang jika mencpai kadar dibawah normal akan semakin meningkatkan kadar TSH, tetapi serum T3 tetap didalam batas yang normal. Harga serum T3 baru turun dibawah normal, jika kadar serum T4 sangat rendah dengan disertai peningkatan TSH sangat tinggi (Gambar 2). Hipotiroidisme, dengan demikian merupakan fenomena proses yang berkelanjutan, diawali dengan tahap pertama yaitu hipotroidisme subklinik dan mungkin berkembang menjadi hipotiroidisme sedang dan akhirnya menjadi hipotiroidisme yang nyata (Tabel 4).Gambar 2. Pasien dengan fungsi tiroid pada berbagai derajat hipotiroid. Garis patah-patah mencerminkan batas atas TSH dan batas bawah (FT4, T3 dari harga normal (dikutip: Wiersinga, 2004)Kadar T3 akan tetap dipertahankan dalam batas yang normal sampai dimana pada tahap akhir perkembangan hipotiroidisme, dimana tubuh tidak bisa lagi mengimbanginya akibat menghilangnya produksi T4. Hal ini juga terkait dengan jalur alternatif sekresi T3, yaitu peningkatan serum TSH lebih dominan meningkatkan kadar T3 dibanding peningkatann T4 dan memberikan stimulasi perubahan thyroidal 5-monodeiodination T4 menjadi T3. Mekanisme ini yang dapat menjelaskan mengapa pada tahap yang dini pada perkembangan hipotiroidisme kadar T3 malah meningkat ringan. T3 diperkirakan sejumlah 80% dari produksi hariannya berasal dari jaringan ekstra tiroidal melalui konversi T4 menjadi T3. Jaringan perifer juga mempunyai mekanisme pertahanan dengan kemampuannya untuk meningkatkan kecepatan konversi T4 menjadi T3.Tabel 4. Derajat gradasi hipotiroidisme (dikutip: Wiersinga, 2004)Derajat 1Hipotiroidisme subklinikTSH +FT4 NT3 N (+)

Derajat 2Hipotiroidisme ringanTSH +FT4 -T3 N

Derajat 3Hipotiroidisme nyata (overt)TSH +FT4 -T3 -

Differensial DiagnosisGambaran klinik suatu Hipotiroidism yang berkembang dengan jelas dan lengkap adalah sangat karasteristik, tetapi jika tidak ada dugaan yang menjurus kearah hipotiroidisme, maka anomali klinik kadang-2 tidak dikenali oleh klinisi yang telah berpengalaman sekalipun. Meskipun test yang spesifik tidak mahal dan tersedia, seringkali para klinisi tidak bisa mengenali gejala klinik hipotiroidisme primer. Diperlukan kecermatan yang tinggi agar tidak terjadi hal demikian.Hipotiroidisme yang ringan, seringkali menunjukkan gejala klinis yang tumpang tindih dengan penyakit lainnya. Orang usia lanjut sering mengidap hipotiroidisme, hal ini menyebabkan kekeliruan dan diagnosis yang kurang peka. Pada beberapa kasus menunjukkan penurunan aktifitas mental dan fisik, kulit kering, rambut mudah rontok, merupakan gejala yang mirip dengan hipotiroidisme. Orang tua seringkali mudah mengalami hipotermia jika terpapar udara dingin. Pasien dengan gagal ginjal kronik juga menunjukkan gejala anoreksia, bengkak periorbital, anemia, torpor, warna kulit yagn kepucatan. Keadaan klinis seperti ini memerlukan pemeriksaan klinik yang lebih lanjut. Sindrom Nefrotik perlu dibedakan dengan hipotiroidisme mengingat dari pemeriksaan klinik seringkali sulit dibedakan. Pada penyakit ini jika terdapat waxy pallor, adema, hiperkolesterolemia, hipometabolesime mungkin mengarah ke hipotiroidisme. Serum T4 total mungkin menurun, jika terjadi penurunan thyroid binding globulin melalui urin tetapi FT4 dan TSH dalam batas normal.Pasien anemia pernisiosa, dan gangguan psikiatris kulit pucat, numbnes, dan tingling pada ekstremitas mungkin mirip dengan gejala klinis pada hipotiroidisme. Meskipun gejala klinik dan imunologis antara hipotiroidisme dan anemia pernisiosa tumpang tindih, tidak ada keterkaitannya antara keduanya. Pada pasien kritis dan terutama pada usia lanjut seringpula disertai dengan hipotiroidisme. Pada pasien ini kadar T4 total mungkin menurun, tetapi secara umum FT4 tetap normal, kecuali pasien dalam keadaan yang sangat kritis. Adanya gambaran klinik demikian jika disertai dengan tidak adanya peningkatan TSH, umumnya membedakan membedakan antara pasien kritis dalam keadaan eutiroid dengan hipotiroidisme primer. Kadar serum TSH dapat meningkat sementara sampai mencapai 20 mU/L selama fase penywmbuhan dari sakit berat.Hipotiroidisme mungkin timbul akibat faktor extrinsik atau kondisi yang terkait dengan defek kongenital yang terkait dengan biosintesis hormon insulin. Sintesis hormon yang tidak adekuat akan menyebabkan hipersekresi hormon TSH, yang akan menyebabkan Goiter dan stimulasi terhadap semua pentahapan sintesis hormon tiroid. Sebagian pasien peningkatan TSH akan mengkompensasi pembentuka hormon tiroid, pasien akan tetap eutiroid tetapi disertai Goiter (Simple Goiter, atau nontoxic Goiter). Hipotiroidisme sebagian kecil terkait dengan kelenjar yang atrofi, kasus ini terjadi abnormalitas kongenital, dimana kelenjar tiroid tidak pernah mengalami perkembangan yang sempurna.PengobatanPreparat obat1. 1. Sodium levothyroxine. Levothyroxine sodium sintetik merupakan pilihan utama, sebab bisa memberikan kadar serum T3 & T4 yang stabil, penyerapan diusus diperkirakan bisa mencapai 75%.2. 2. Desiccated thyroid extract. USP adalah ekstraksi tiroid yang terdiri dari campuran tiroid babi dan sapi, yang dilakukan standardisasi berdasarkan kandungan yodium. Komposisi diperkirakan terdiri dari rasio T4/T3 sebesar 4 : 1. Kadar T3 dalam darah diperkirakan meningkat diatas normal setelah 4 atau 8 jam setelah dikonsumsi.Desiccated Thyroid mempunyai potensi yang equivalen dengan T4 sebesar 1:1.000 (1 mg Desiccated thyroid equivalen dengan 1 g tiroksin sintetik.3. 3. Synthetic T3 (liothyronine, Cytomel). T3 sintetik tidak indikasikan untuk penggunaan jangka panjang. Indikasi penggunaan adalah untuk beberapa prosedur test diagnostik dan penggunaan jangka pendek. Absorbsi diperkirakan 90%. Pasien pengguna terapi T3 dalam beberapa jam T3 akan mengalami peningkatan dan secara gradual akan sangat menurun kadarnya setelah 24 jam kemudian. Penggunaan substitusi T3 sebesar 12,5 g pada setiap pemberian T4 sebesar 50 g dapat memperbaiki parameter mood dan psikometrik.4. 4. Kombinasi T4-T3 sintetik (liotrix). Preparat ini merupakan T4/T3 sintetik dengan komposisi rasio 4:1, dan tersedia dalam beberapa dosis. Preparat ini dikembangkan sebelum diketahui bahwa T4 dapat berkonversi menjadi T3 diluar kelenjar tiroid.Pengobatan hipotiroidisme primer ataupun sentral, kesemuanya memberikan respons yang baik terhadap hormon tiroid. Hampir semua jenis hipotiroidisme dapat diobati baik dengan levothyroxine. Terapi Levothyroxine mempunyai keuntungan utama yaitu mekanisme deiyodonisasi perifer dapat tetap berlangsung memproduksi T3 dalam fungsi fisiologis yang normal. Yang perlu diperhatikan ialah: a). Dosis awal; b). Cara menaikkan dosis tiroksin. Tujuan pengobatan hipotiroidisme ialah: 1). Meringankan keluhan dan gejala; 2). Menormalkan metabolisme; 3). Menormalkan TSH (bukan mensupresi); 4). Membuat T3 (dan T4) normal; 5). Menghindarkan komplikasi dan risiko. Beberapa prinsip dapat digunakan dalam melaksanakan subsitusi: (a). Makin berat hipotiroidisme, makin rendah dosis awal dan makin landai peningkatan dosis; (b) Geriatri dengan angina pektoris, CHF, gangguan irama, dosis harus hati-hati.Prinsip substitusi ialah mengganti kekurangan produksi hormon tiroid endogen pasien. Indikator kecukupan optimal sel ialah kadar TSH normal. Dosis supresi tidak dianjurkan, sebab ada risiko gangguan jantung dan densitas mineral. Tersedia L-tiroksin (T4), L-triodotironin (T3), maupun pulvus tiroid. Pulvus tak digunakan lagi karena efeknya sulit diramalkan. T3 tidak digunakan sebagai substitusi karena waktu paruhnya pendek hingga perlu diberikan beberapa kali sehari. Obat oral terbaik ialah T4. Akhir-akhir ini dilaporkan bahwa kombinasi pengobatan T4 dengan T3 (50 ug T4 diganti 12.5 ug T3) memperbaiki mood dan faal neuropsikologis.Tiroksin dianjurkan diminum pagi hari dalam keadaaan perut kosong dan tidak bersama bahan lain yang mengganggu serapan usus. Contohnya pada penyakit sindrom malabsorbsi, short bowel syndrome, sirosis, obat (sukralfat, aluminium hidroksida, kolestiramin, formula kedele, sulfas ferosus, kalsium karbonat. Dilantin, rifampisin, fenobarbital dan tegretol meningkatkan ekskresi empedu. Dosis rerata substitusi L-T4 ialah 112 ug/hari atau 1.6 ug/kg BB atau 100-125 mg sehari. Untuk L-T3 25-50 ug. Kadar TSH awal seringkali dapat digunakan patokan dosis pengganti: TSH 20 uU/ml butuh 50-75 ug tiroksin sehari, TSH 44-75 uU/ml butuh 100-150 ug. Sebagian besar kasus membutuhkan 100-200 ug L-T4 sehari.Pasien dewasa muda. Tiroksin untuk terapi sulih dosis yang umum adalah 1,5 2,2 g/kg berat badan ideal. Dosis penuh bisa diberikan sejak awal jika tujuannnya adalah untuk terapi sulih total (full replacement therapy). Terapi awal bisa diberikan dosis 50% diberikan selama 1 atau 2 minggu, dan dinaikkan bertahap bisa mengurangi gejala kecemasan atau nervousness yang terkait dengan terapi sulih yang terlalu cepat. Pasien perlu mendapatkan informasi bahwa perbaikan klinis terjadi secara bertahap selama beberapa minggu dan efek eutiroid baru dicapai dengan pengobatan selama 2 atau 3 bulan. Laboratorium T4 menunjukkan angka normal setelah beberapa hari pengobatan, serum T3 mencapai kadar normal setelah 2 sampai 4 minggu, tetapi serum TSH mencapai normal memerlukan waktu 6 8 minggu. Penyesuaian dosis T4 dilakukan setelah waktu ini dengan mengatur dosis antara 12,5 g sampai 25 g untuk mendapatkan respon klinik yang optimal dan mendapatkan TSH dan T4 pada kadar normal. Evaluasi klinik dan pemeriksaan serum hormon merupakan kombinasi untuk menaksir optimasi keberhasilan terapi.Pasien usia dewasa pertengahan. Hipotiroid pada individu sehat mungkin memerlukan dosis 1,5 2,0 g/kg. Jika terdapat penyakit penyerta misal penyakit jangtung koroner, penyakit paru kronikDosis dimulai dari kadar yang rendah yaitu T4 25 g dan dinaikkan 25 g per bulan tergantung dari respon klinik. Strategi low show dirancang untuk mencegah dampak negatif berupa: a) Pemulihan keadaan eutiroid meningkatkan kebutuhan dan angina menjadi lebih sering, dan b) jantung lebih rentan terhadap efek kronotropik hormon tiroid, sehingga pasien tertentu lebih rentan terjadin takhikardia yang bersifat fatal. Ketakutan dan kehati-hatian klinisi bisa berlebihan menyebabkan pasien mengalami hipotiroid yang berkepanjangan, sehingga pertimbangan prosedur harus jelas.Pasien usia lanjut. Pada usia lanjut sebaiknnya harus selalu mempertimbangkan kemungkinan keberadaan penyakit jantung iskemik, mungkin dalam bentuk subklinik, pemberian dosis T4 harus serendah mungkin misalnya 12,5 25 g/hari. Dosis ditingkatkan bertahap sebesar 25 g per 4 atau 6 minggu sampai mencapai TSH dalam batas yang normal.Kehamilan. Pasien Hipotiroidisme wanita yang kemudian hamil, maka selama kehamilan hormon tiroid ditingkatkan sampai 25 atau 50 g untuk mencapai TSH yang normal.Hipotiroidisme Subklinis (HSK)Disebut demikian kalau TSH naik, kadar hormon tiroid dalam batas normal. Umumnya gejala dan tanda tidak ada atau minimal. Banyak ditemukan pada wanita usia lanjut. Akibat jangka panjangnya yaitu hiperkolesterolemia dan menurunnya faal jantung. Masih ada kontroversi tentang diobati atau tidak diobati kasus hipotiroidisme subklinis ini. Pengalaman menunjukkan substitusi tiroksin pada kasus dengan TSH > 10 mU/ml memperbaiki keluhan dan kelainan objektif jantung. Dosis harus disesuaikan apabila pasien hamil. Untuk mencegah krisis adrenal pada pasien dengan insufisiensi adrenal, glukokortikoid harus diberikan terlebih dahulu sebelum terapi tiroksin.Pemberian substitusi tiroksin pada usia lanjut harus berhati-hati, mulai dengan dosis kecil, misalnya 25 mg sehari dan ditingkatkan perlahan-lahan untuk menghindari terjadinya fibrasi maupun gagal jantung. Harus lebih hati-hati pada mereka dengan hipotiroidisme berat dan lama.Koma myxedema sebagai fase terminal dari hipotiroidisme yang tidak diobati dalam jangka waktu yang lamaPasien menunjukkan gejala hipotermia, bradikardia, hipoventilasi alveolar, gambaran muka wajah dan kulit yang khas, gangguan kesadaran sampai koma. Faktor presipitasi adalah intercurrent illness, misalnya infeksi, stroke, penggunaan obat-obatan jenis sedative. Jika tidak diobati, mortalitas bias 100%. Mortalitas dapat dicegah dengan pengobatan yang agresif, dengan memberikan sodium levothyroxine intra vena 250 500 g. Dilanjutkan dengan pemberian T4 setiap hari cara parenteral 100 g per hari. Rekomendasi lainnya menganjurkan pemberian triiodothyronine intra vena sebesar 10 sampai 20 g tiap 4 atau 8 jam selama beberapa hari mengingat ada penurunan konver T4 ke T3 yang terjadi pada myxedema. Pemberian terapi kombinasi T4 dan T3 per intra vena juga telah dipergunakan. Terapi awal T4 250 g ditambah T3 20g tiap 8 jam sampai pasien menunjukkan respon perbaikan. Terapi suportif pada penyakit dasar penting diperhatikan. Menghangatkan pasien bisa membahayakan mengingat dapat menyebabkan vasodilatasi perifer dan diikuti hipotensi.Penyakit Jantung Koroner, operasi elektif, dan hipotiroidismeHiperlipidemia pada hipotiroidisme apakah mempunyai predisposisi terhadap penyakit jantung koroner merupakan kemungkinan yang perlu diwaspadai. Dapat dijumpai seorang pasien hipotiroidisme mempunyai penyerta penyakit jantung koroner, pada pasien ini jika ada indikasi untuk arteriografi atau bypass maka sebelum operasi dapat diberikan substitusi terapi hormone. Pasien lebih menunjukkan toleransi yang lebih baik terhadap obat golongan inotropik jika diberikan substitusi hormone tiroid yang cukup. Hipotiroidisme yang memerlukan operasi yang sifatnya darurat tidak ada kontraindikasi.

Catatan terapi hematologi Anemia def vit B12 atau def folat. Yang keduanya merupakan anemia megaloblastik (makrositer)Vit b12: berikan hydroxycobalamin im200mg/hr atau 1000mg/mgu selama 7 mgu, dosis pemeliharaan 200 mg/bulan Untuk defisiensi folat berikan asam folat 5mg/hari selama 4 bulan.Respon terapi: retikulosit naik, hb naik, neuropati membaik, kerusakan medulla spinalis irreversible

antikoagulanHeparin, antikoagulan oral, dikumarol, warfarin, anisindion, pengikat ion ca: na sitrat, asam oksalat, Na edetat

Anti trombositAspirin (menghambat metabolsme prostaglandin), dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel(sama dengan tiklodipin menghambat agregasi platelet yang di induksi ADP) , Absiksimab, tirofiban,eptifibatid(menyekat reseptor gp2b-3a)

Trombolitik Melarutkan bekuan intravascular sebagai hasil kerja plasminUntuk infark miokard ( diberikan secepat mungkin setelah timbulnya gejala) preparat : streptokinase dosis: 1,5jt.iu/jam u/ inf miokard, 250rb.iu/30 u/ thrombosis vena, 100rb.iu/jam u embol paru , urokinase

Selanjutnya liihat IPD dan made bakta Heparin hampir sefisiologis dengan antitrombin3(AT3) akan menghambat : thrombin, fIXa, fXa, fXIa, fXIIa

Rangkuman ImunofarmakologiAktivasi respon imun:Perlu APC (Antigen Presenting Cell) berupa:makrofag, sel dendritik, sel langerhans,sel B kemudian pada Tahap awal: fagositosis/internalisasi Ag oleh APCproteolisisbergabung dg MHCKompleks Ag-MHC diekspresikan di permukaan sel APC untuk ditangkap reseptor sel T (MHC ada 2 kelas: MHC kelas I (dikenali sel Tc/CD8), MHC kelas II (dikenali sel Th/CD4) Jika Sel TH (CD4) yg teraktivasi akan memproduksi sitokin (tu.IL-2 yg mengaktifkan Th1 & Th2) Th1 menghasilkan IFN-, IL-2,TNF- yg nantinya menghasilkan sel Tc (CD8),makrofag, NK Th2 menghasilkan IL-4,5,6,10 yg nantinya menghasilkan sel B menjadi sel plasma penghasil Ab atau immunoglobulin Ada hubungsn Umpan balik negatif antara Th1 & Th2: IL-10 yg dihasilkan Th2 memberi umpan balik neg dg cara menghambat ekspresi MHC II oleh APC, sedangkan IF N- yg dihasilkan Th1 memberi umpan balik neg untuk Th2Sebagian sel B & T yg sudah teraktivasi disimpan sbg sel memori untuk respon sekunder Respon thd Ag ekstrasel: Th2 bekerja sd terbentuk Ab netralisasi Respon thd Ag intrasel (ex.mikobakterium): Th1 bekerja sd aktivasi sel makrofag Sel Tc mengenal sel yg terinfx virus Sel NK mengenal & menghancurkan sel tumor & sel terinfx. Sistem imun spesifik diarahkan pd epitop Ag yg terdapat pd mikroorganisme,transplan,sel kanker,sel autolog (autoimun)

obat-obat imunosupresan:Respon imun primer lebih mudah dikendalikan & ditekan dibanding respon imun sekunder , Obat imunosupresan memberikan efek berbeda thd Ag yg berbeda, Penghambatan respon imun lebih berhasil jika obat diberikan sblm paparan AgObat imunosupresanBerdasarkan cara kerjanya

kortikosteroidPenghambat sel TSitotoksik Antibody

Jenis jenisnya Isi sendiriSiklosporin (sandimun)Azatioprin (imuran)Poliklonal ( ATG, IGV)

takrolimusMikofenolat mofetil (cellcept)

Sirolimus (rapamycin)Siklofosfamid

metrotrexat

1, Kortikosteroid Menurunkan jumlah limfosit secara cepat terutama jika diberikan dalam dosis besar Efek berlangsung beberapa jam, diduga akibat redistribusi limfosit. Setelah 24 jam , jumlah limfosit sirkulasi kembali ke jumlah sebelumnya. Studi terbaru: Saat masuk sel, terikat pd reseptor glukokortikoid,komplek obat-reseptor ini menembus nukleus & mengatur translasi DNA, ekspresi gen yg menyandi berbagai sitokin (IL1,IL2,IL6, IFN-,TNF-) Bukti:gen sitokin2 tsb memiliki glucocorticoid respon element yg bila berikatan dg kortikosteroid akan menghambat transkripsi IL-2

Efek glukokortikoid dan toksiksitas: Mengurangi jumlah sel2 imun di LimfoNodus,limpa & darah, lymphopenia, monocytopenia, eosinopenia, neutrophilia , Berhubungan dg presentasi antigen,T-cell & fx makrofag. Efek samping utama:: Supresi adrenal, Cushings syndrome, Pendarahan GIT, Retensi cairan, diabetes/glucose intolerance, supernfx, osteoporosis 2, Penghambat T sel : siklosporin, tacrolimus, sirolimus Gambaran penghambat T sel secara superficial Siklosporin berikatan dg siklofilin, tacrolimus berikatan dg FK506, Ikatan tsb menghambat fx kalsineurin. Kalsineurin adalah Enzim fosfatase dependen kalsium, berperan penting dalam defosforilasi (aktivasi) protein regulator di sitosol yaitu NFATc (nuclear factor activated T cell) NFAtc aktifmasuk nucleusgen aktifsintesis sitokin tu. IL2 & protooncogen ex:c-myc,H-Ras,reseptor IL2 Jika kalsineurin terhambat transkripsi gen jg terhambat 2.a, SiklosporinMemblok aktivasi sel T Berikatan dg cyclophillin menghambat aktivitas calcineurin menghambat transkripsi gen yg menyandi IL-2, IL-3, IFN & faktor2 lain. Paling umum digunakan dalam transplantasi ginjal . Indikasi: Penolakan transplantasi (ginjal,hati,jantung,pankreas). Penyakit autoimun (uveitis, RA, DM tipe1) Toksisitas: nefrotoksik (C>T), Neurotoksik(T>C) , hipertensi (C>>T) hiperglikemi (T>C), hyperlipidemia, osteoporosis, pertumbuhan rambut, transient liver dysfunction Mekanisme kerja siklosporin: Setelah masuk ke dalam sel T, siklosporin berikatan dg cyclophilin Komplek ini akan berikatan dg calcineurin calcineurin berperan dalam defosforilasi NFATc (cytosolic Nuclear Factor of Activated T cells).Komplek C(siklosporin)-calcineurin complex menyebabkan reaksi defosforilasi gagal NFATc tidak bisa menembus nukleus untuk memulai rx sinteis beberapa sitokin termasuk IL-2 IL-2 tidak terbentuk,jumlah IL-2 menurunstimulus pembentukan sel T menurun Farmakokinetik: Oral atau IV. Absorpsi oral bervariasi. 50% obat berhubungan dg fraksi dr eritrosit, kurang dari 10%nya terikat dg limfosit. Metabolisme obat tergantung aktivitas enzim cytochrome P450 (CYP3A4) di GIT2.b, TacrolimusMekanisme: berikatan dg immunophilin FKBP-12 atau fk506 (FK-binding protein) menghambat aktivitas sel T. Sediaan Oral atau IV : t = 9-12 hrs. Terikat kuat di protein serum jg didapatkan pd eritrosit .10-100 x lebih potent drpd C. Indikasi:transplantasi ginjal & hati. Toksisitas: nefrotoksik (C>T) , neurotoksik (T>C), hiperglikemia (T>C), disfungsi GIT,hiperkalemia 2.c, Sirolimus Mekanisme: berikatan dg immunophilinmTOR memblok respon sel T thd sitokin TOR proteins penting untuk berbagai macam fungsi seluler,ex:siklus sel,DNA repair, regulator translasi. ikatan S-mTOR memblok proliferasi sel T dalam siklus sel (fase G1 ke fase S). Sediaan : Oral Indikasi: Transplantasi ginjal & jantung .Cyclosporin psoriasis & uveoretinitis mTor tidak berpengaruh thd kalsineurin, tetapi mnghambat PI3-kinase/protein kinase Bproliferasi sel T berhentifase G1 berhentiapoptosis

3, obat-obatan sitotoksik 3,a Azatioprin Dimetabolisme menjadi 6-mercaptopurines (6MP). 6MP merupakan metabolit aktif & bekerja menghambat sintesis purin. Yg terbentuk ThioIMP (thioinosinic MP)thioGMPthioGTPkerusakan DNA menghambat respon seluler & humoral. Highly teratogenic Diabsorbsi baik oleh saluran cerna. Interaksi obat : ACE inhibitor, cotrimoxazole:leukopenia Alopurinol:menghambat metabolisme azatioprinDosis dikurangi sd 60-75% Indikasi : Transplantasi ginjal,SLE(renal), RA, Crohns disease. Prednisone-resistant antibody-mediated ITP, Anemia hemolitik autoimun . efek samping Toksisitas: Supresi sumsum tulang, Gangguan GIT:mual, muntah,diare , Skin rashes, drug fever, hepatic dysfunction. 3,b Mikofenolat mofetil Derivat semisintetik dr as mikofenolat dr jamur P.glaucum. As. Mikofenolat adalah inhibitor kompetitif; penghambat kuat inosin monofasfat dehidrogenase/IMP (enzim penting pd sintesis purin de novo) aktivasi sel B & T terhambat. Menghambat migrasi sel lekosit ke tempat inflamasi. Absorbsi oral baik, 95% terikat albumin plasma. Interaksi dg antasid (Mg,Al), cholestyramine:absorbsi menurun Indikasi klinis: heart, kidney, and liver transplants, Side efek: diare,mual,muntah, abdominal pain, leukopenia,anemia. Dosis tinggi of Mikofenolat Mofetil (3 g/hr)risiko infx CMV meningkat . Efek mutagenic atau carcinogenic < azathioprine 3,c siklofosfamid Obat imunosupresan yg paling potent, Menghancurkan sel limfosit yg sedang priliferasi, Penyakit Autoimmune: SLE, Acquired factor XIII antibodies, Bleeding syndromes, Efek samping Toksisitas: Pancytopenia, hemorrhagic cystitis3,d LeflunomidProdrug dari penghambat sintesis pirimidin, Menghambat sel-sel limfoid, Administrasi :oral, RA, Toksisitas: Mual, diare,sakit kepala, Disfungsi hepar, Kerusakan ginjal . Teratogenic 3,e metrotrexat Penghambat enzim dehidrofolat reduktase,sintesis purin & timin terhambat,hambatan sintess DNA Bekerja spesifik pada fase S siklus sel . Sediaan :oral indikasi: Transplantasi,Autoimun: RA,psoariasis Efek samping: Teratogen Toksisitas: hepatotoksik, pneumotoksik

Antibodi poliklonal Dihasilkan dg cara injeksi berulang sel timosit atau limfosit pd (hewankuda,kelinci,domba,kambing). Sangat efektif, tapi efektivitas & toksisitas nya sangat bervariasi . ATG (antithymocyte globulin):dapat berikatan dg berbagai molekul permukaan limfosit, efek utama:mengurangi jumlah limfosit,menghambat fungsi limfosit,menekan sel T . ATGprofilaksi rx transpalntasi . IGIV(imunoglobulin intravena):berasal dr darah donor dg titer Ab yg tinggi terhadap virus/Ag tertentu . IGIVpengobatan respiratory sinctitial virus,CMV,varicella zooster,Hepatitis B, rabies,tetanus Muromonab Muromonab-CD3 bekerja langsung terhadap glycoprotein CD3 antigen dari sel T manusia.Indikasi: terapi penolakan pd transplantasi ginjal atau pd corticosteroid-resistant pada transplantas jantung dan hati Mekanisme: Ikatan dg protein CD3 gangguan sel T karena akses Ag thd sel permukaan diblok jumlah sel T menurun , Sel T kembali normal setelah 48 jam penghentian obat . Sediaan IV, Jarang digunakan sekarang . Efek samping: Rx anafilaksi (dr ringan sd shock), Demam , Efek SSP (kejang, encephalopathy, meningitis, sakit kepala, cerebral edema, Risiko infx CMV meningkat Trastuzumab(herceptin)Sejauh ini merupakan satu-satunya antibodi monoklonal yg efektif terhadap solid tumors. Terapi untuk kanker payudara. Diberikan bersamaan dg agen kemotx lain, Sel target: HER2 receptor yg sering overekspresi pd kanker payudara. Efek: Down-regulasi dari HER2, degradasi reseptor, gangguan pembentukan formasi dimer reseptor, mempengaruhi transduksi sinyal RhD immunoglobulin Human IgG; mempunyai titer tinggi melawan antigen Rh(D), Blokade sensitisasi Rh- dari bumil kepada antigen D dari Rh(D)+ (mencegah terbentuknya antibodi bumil yg melisiskan eritrosit pada kehamilan kedua), Harus diberikan kepada ibu dalam waktu 72 jam saat terpapar darah bayi. Dapat diberikan mulai usia kehamilan 28 minggu TNF alpha antibody Ada 2 yaitu: Full human monoclonal Ab:infliximab,adalumimab , Recombinant human TNFR:etanercept Untuk tx:RA, ankylosing spondilitis,psoariatic arthropathy,juvenile chronic arthtriris Risiko infx meningkat,ex:TB EtanerceptTNF blocker , Merupakan gabungan protein linking reseptor TNF soluble manusia dengan Fc komponen gG1 manusia , Antagonis efek penghambatan dari reseptor TNF soluble, Waktu paruh panjang efek lebih panjang dibanding reseptor TNF soluble, TNF inaktivasi penting utuk downregulasi rx inflamasi yg berhubungan dg penyakit autoimun , Indikasi: RA, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, plaque psoriasis, ankylosing spondylitis & Crohns disease., Juga dpt utntuk tx: histoplasmosis & infx jamur Di samping obat imunosupressan juga ada obat imunostimulan Produk bakteri : BCG . Bacille Calmette-Guerin (BCG),lisensi dr AS, Digunakan secara luas di seluruh dunia untuk imunisasi TB, Terapi adjuvan untuk intravesical therapy dari superficial bladder cancer, attenuated live strain of Mycobacterium bovis , Bekerja dg cara menstimulasi pelepasan TNF-a dari makrofag , Toksisitas: hypersensitivity, shock,demam, immune complex disease untuk HIV: Inosiplex , Diethylcarbamate (DTC)Obat sintetis: Isoprinosin Levamisol Talidomid Leflunomid Sitokin (IL-2 dan IFN) IFN alpha { IFN-a-2a/2b (rhIFNa) } , Menghambat pertumbuhan & angiogenesis sel kanker , Menyebabkan sel kanker memproduksi Ag yg lebih banyak , Meningkatkan efek NK sel , Penggunaan: chronic myelogenous leukemia, hairy cell leukemia, malignant melanoma,Kaposis sarcoma, anticancer renal cell CA, carcinoid syndrome, T cell leukemia ,efek samping Toksisitas: demam, nyeri kepala, lemah, myalgia, gangguan GIT & kardiovaskuler Intravenous immune globulins IVIGs: pooled plasma from donors contain IgG subclasses; no IgM, variable IgA Digunakan sebagai terapi pengganti dalam terapi penyakit defisiensi imun All except Gammagard are contraindicated in IgA deficiency Antigen-specifc preparations also available hepatitis B, botulism, diptheria, tetanus, rabies

Granulocyte Colony-stimulating factor rhG-CSF memacu perkembangan neutrofil, eosinofil dan makrofag Untuk memacu myeloid recovery setelah transplantasi sumsum tulang pada non-Hodgkins lymphoma, Hodgkins , ALL(acute lymphoblastic leukemia)Efek samping :retensi cairan Digunakan pasca kemoterapi untuk menurunkan angka infeksi pd pasien tanpa keganasan darah Efek samping :sakit pada tulang, splenomegali,asam urat abnormal

VIT D3Vit D3 adalah hormon yg berperan dalam homeostasis tulang & mineralEfek imunomodulator Vit D3:Menghambat ekspresi MHC-II & co-stimulatory molekul yg melekat pd permukaan APC, ex:sel dendritikmengurangi presentasi Ag Menghambat produksi IL-12 dr sel dendritikperubahan diferensiasi sel T menjadi Th2(harusnya Th1)Langsung ke limfosit T:menghambat produksi sitokin Th1 (IL-12 & IFN-),menstimulasi produksi Th2

Kuliah obat antihistaminDifenhidraminOral 4dd25-50mg iv10-50mg

Bersifat spasmolitis (melemaskan otot polos) , anti-emetis (anti muntah )dan vertigo , digunakan sebagai obat tambahan pada terapi Parkinson

Orfenadin Oral 3dd50mg Obat tambahan pada terapi Parkinson dan terhadap gejala ekstrapiramidal pada terapi dengan neuroleptika

Dimenhidrinat Oral 4dd50-100mg im50mgKhusus mabuk jalan dan muntah karena kehamilan

KlorfenoksaminOral2-3dd20-40mg Sebagai obat tambahan terapi Parkinson Oral2-3dd20-40mg (klorida) dalam krem 1,5%

Karbinoksamin Oral3-4dd4mg Untuk hay fever (Hay fever, also called allergic rhinitis, causes cold-like signs and symptoms, such as a runny nose, itchy eyes, congestion, sneezing and sinus pressure. But unlike a cold, hay fever isn't caused by a virus. Hay fever is caused by an allergic response to outdoor or indoor allergens, such as pollen, dust mites or pet dander.)

KlemastinOral 2dd1mg.ac.(fumarat)Digunakan untuk pruritus alergica (gatal2), sebelum makan seafood biasanya diberi ini sebagai pencegah alergi Sediaan i.m 2dd2mg

Obat-obat dari difenhidramin sampai klemastin merupakan derivate etanolamin daya sedative dan antikolinergisnya cukup kuat

Obat obat antazolin sampai klemizol masuk ke derivate etilendiamin

Antazolin Oral 2-4dd50-100mg (sulfat)Untuk selesma (common cold) Jika selesma disebabkan oleh virus selesma (cold virus atau rhinovirus), influenza disebabkan oleh virus Haemophylus influenzae yang memiliki berbagai type, yaitu type A, B, dan C

Tripelenamin Krem 2%Digunakan untuk gatal gatal

Mepirin Untuk hay fever

Klemizol Salep/ suppositoria sebagai anti wasir

Feniramin Oral3dd12,5-25mg (maleat)Efeknya meredakan batuk Atau gunakan dosis 1dd50 tablet retard i.v 1-2dd50mg krim 1,25%

Siklizin Berefek teratogen jangan digunakan !!!

sinarizinMulai ditinggalkan , bahaya untuk ibu hamil

Flunarizin

Sifat AH1 nya lemah, sebagai antagonis kalsium, vasorelaksasi kuat. Sebagai obat vertigo dan pencegah migraine

OksatomidaOral 2dd30mg p.c untuk asma 120mg/hrAH1, efek sebagai anti-serotonin(anti neurotransmitter jenis serotonin ) dan anti leukotrien (anti mediator inflamasi) . pencegah asma dan hay fever

Hidroksizin Oral 1-2dd50mg

AH1, memiliki kasiat sedative, anksiolitis (anticemas) , spasmolitis, antiemetis, stimulator nafsu makan . SANGAT efektif pada urtikaria, gatal gatal Untuk anxylose: 1-4dd50-100mg.

Cetirizin 1dd10mg malam hariKerja kuat panjang (+- 9 jam), tidak antikolinergis, tidak sedative, berperan pada reaksi alergi lambat untuk urtikaria. Rhinitis, rhinitis konjungtivis

Feniramin masuk derivate propilamin siklizin sampai cetirizin masuk derivat piperazinPrometazin sampai mequitazin masuk derizat fenotiazin

Prometazin Oral 3dd25-50mg Reaksi alergi terhadap tumbuhan, gigitan serangga, anti emetikum, vertigo, sukar tidur pada anak

Oksomemazin Oral 2-3dd10mgMasuk setipe dengan prometazin ( biasanya dalam bentuk obat batuk)

Fonazin Oral 3-4dd10mg Masuk setipe dengan prometazin. Berefek antiserotonin kuat dianjurkan pada terapi interval migraine

Isotipendil Oral 3-4dd4-8mg i.m/iv 10mg Derivat azofenotiazin ini bekerja lebih singkat. Efek sedative lebih ringan. Faal obat hampir sama dengan prometazin

Mequitazin Oral 2dd5mgefek sedatifnya ringan. Masih dalam derivate prometazin. Digunakan untuk hay fever dan reaksi alergi lainya.

Siproheptadine Oral 3dd4mg(klorida) Efek stimulasi terhadap pertumbuhan pada jaringan normal dulu banyak digunakan untuk pasien yang kurus. Rasa kantuk hilang setelah pemakaian beberapa minggu. Daya antikolinergisnya ringan

Azatadin Oral 2dd1mg (maleat)Derivate long acting dari siproheptadin, digunakan untuk hayfever dan urticaria

Pizotifen Oral mula2 1dd0,5mg Untuk terapi interval migraine dan stimulasi nafsu makan . berangsur naikan dosis sampai 3dd0,5mg

Ketotifen Oral 2dd1-2mg (fumarat) Pencegah serangan asma . tanpa efek antiserotonin

Loratadin 1dd10mg Derivate klor azatadine. Gunakan pada rhinitis dan konjungtivis alergis dan urtikaria kronis.

Azelastin Oral 1-2dd2mg AH1 generasi 2 berdaya anti leukotrien, antiserotonin & berdaya menstabilisasi mast cell KHUSUSNYA PADA RHINITIS ALERGICA kerja obat min.12jam waktu paruhnya 20 jam dari metabolit dosis aktifnya 50 jam.

Dari siproheptadin sampai azelastin masuk kedalam derivate trisiklis lainya selanjutnya akan dibahas antihistamin nonsedatif dari terfenadin sampai ehastin

Terfenadin Oral 2dd60mg

Tidak melintasi barier LCS(no sedative) untuk rhinitis alergica, urticariaUntuk anak 3-6 thn 2dd15mg, 10th 2dd30mg

Fexofenadine Oral 1dd120mg (telfast) Sama spt terfenadin

Astemizol 1dd10mg.ac. Anak2 6-12thun 1dd5mg kurang dr 6th 1dd0,2mg/kgbb . no ngantuk. BB naik drastic. Ef jantung seperti terfenadin Astemizol dan terfenadine dihentikan di AS

Levocabastin Tetes mata dan spray hidung (o.o4%)Tetes mata dan spray hidung (o.o4%)

Dibawah ini obat obat non antihistamine, perlu dipelajari lebih lanjut

Mebhidrolin Pruritus 2-3dd50mg

Dimentinden (fentisil)Pruritus 3dd1-2mg

Beklometason Jenis kortikosteroida untuk asma dan rhinitis alergica

Deksametason, fluormetolon Tetes mata pada radang mata

Hidrokortison , prednisolon Pada dermatitis gangguan kulit

Penanganan anafilaksis Kortikosteroid bersamaan dengan adrenalin , gunakan secara tepat dan rasional

Skeario saat ujian Satpam gatal makan kerang astemizol Pusing mual muntah perjalanan jauh dimenhidrinat Gatal kulit karena cat rambut hidroksizin Morning sickness n muntah2 dimenhidrinat Keluhan migraine kambuh pizoifen Alergi jam tangan siproheptadin Dermatitis kulit, ingin istirahat klemastin

Derivat FenotiazinPrometazin KlorfeniraminBromfeniramin SiproheptadinMebhidrolin napadisilatAH 3RanitidinSimetidinFamotidinNizatidin AH 2AH 1Astemizol Feksofenadin Loratadin Setirizin AH 1generasi IIAH 1generasi ILain-lainalkilaminEtilendiaminTripelenaminpirilaminSiklizin MeklizinHidroksizinKarbinoksaminDifenhidraminDimenhidrinatPiperazinEtanolamin

Samuel fiergeon picardi

REAKSI HIPERSENSITIVITASRespons imun spesifik dan nonspesifik pada umumnya menguntungkan bagi tubuh. Repons tersebut berfungsi protektif terhadap infeksi atau pertumbuhan kanker, tetapi dapat pula menimbulkan hal yang tidak menguntungkan bagi tubuh berupa penyakit yang disebut reaksi hipersensitivitas. Hipersensitivitas adalah peningkatan reaktivitas atau sensitivitas terhadap antigen yang pernah dipajankan atau dikenal sebelumnya. Berdasarkan waktu timbul, reaksi hipersensitivitas dibagi menjadi :1. Reaksi tipe cepat Terjadi dalam hitungan detik, menghilang dalam 2 jam. Ikatan silang antara allergen dan Ig E pada permukaan sel mast pelepasan mediator vasoaktif.2. Reaksi tipe intermediet Terjadi setelah beberapa jam, menghilang dalam 24 jam. Melibatkan pembentukan kompleks imun IgG dan kerusakan jaringan melalui aktivasi komplemen atau sel NK/ADCC.3. Reaksi tipe lambat Terjadi sampai sekitar 48 jam setelah terjadi pajanan dengan antigen akibat aktivasi sel Th.Sedangkan berdasarkan mekanisme reaksi imunologi yang terjadi, secara umum reaksi hipersensitifitas dibagi menjadi 4 golongan, yaitu reaksi hipersensitivitas tipe I, II, III, dan IV. No

Jenis HiperSensitivitas

Mek. imun patologik

Mekanisme kerusakan jar. dan penyakit

1

Tipe I (HS cepat)

IgE

Sel mast dan mediatornya (amin vasoaktif,mediator lipid,sitokinin)

2

Tipe II(rx mell Ab)

Ig M,Ig G thd permukaan sel / matrix Ag ekstraselular

Opsonosasi dan fagosito-sis sel Pengerahan leukosit(neutrofil,makrofag) atas pe-ngaruh kom-plemen dan Fc-RKelainan fungsi selular\

3

Tipe III(komplex imun)

Komplex imun (Ag dlm sirkulasi dan Ig M /IgG)

Pengerahan dan aktivasi leukosit atas pengaruh komplemen dan Fc-R

4

Tipe IV (mell. Sel T)

1. CD 4 : DTH2. CD 8 : CTL

1. Aktivasi makrofag, inflamasi atas pengaruh sitokin.2. Membu-nuh sel sa-saran di-rek, infla-masi atas pengaruh sitokin

A. Reaksi Hipersensitivitas Tipe I Disebut juga sebagai reaksi cepat atau reaksi anafilaksis atau reaksi alergi timbul segera sesudah tubuh terpajan dengan alergen. Urutan kejadian reaksi Tipe 1:1. Fase sensitisasi waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikat silang oleh reseptor spesifik (Fce-R) pada permukaan sel mast/basofil.2. Fase aktivasi waktu antara pajanan ulang dengan antigen spesifik dan sel mast/basofil melepaskan granul yang menimbulkan reaksi.3. Fase efektor waktu terjadi respons komplek sebagai efek mediator yang dilepas sel mast/basofil. Manifestasi reaksi tipe I1. Reaksi lokal : rinitis alergi, asma dan dermatitis atopi.2. Reaksi sistemik : anafilaksis.3. Reaksi pseudoalergi atau anafilaktoid.

Gambar 1. Mekanisme Reaksi Hipersensitivitas Tipe IAntigen mengaktifkan TH2 Sel TH2 merangsang sel B berkembang menjadi sel plasma yang memproduksi IgE. Molekul Ig E diikat oleh FceR1 pada sel mast dan basofil. Pajanan kedua dengan alergen menimbulkan ikatan silang antara antigen dan IgE yang diikat sel mast melepas mediator farmakologis aktif kontraksi otot polos, meningkatkan permeabilitas vaskular dan vasodilatasi, kerusakan jaringan dan anafilaksis.

B. Reaksi Hipersensitivitas Tipe II Disebut juga reaksi sitotoksik atau sitolitik. Dibentuk antibodi jenis IgG dan IgM terhadap antigen. IgG dan IgM mengaktifkan sel yang memiliki reseptor Fc-R dan sel NK menimbulkan kerusakan melalui ADCC. Mekanisme sitolisis dengan bantuan antibodi dikenal sebagai ADCC bermanfaat untuk membantu sel sitotoksik mengahancurkan sel sasaran yang berukuran terlalu besar untuk difagositosis. Mekanisme sitolisis dengan bantuan antibodi bermanfaat untuk mengahancurkan sel patologis, misalnya sel tumor, terutama apabila antibody yang terbentuk justru melindungi permukaan sel sasaran dari serangan sel T sitotoksik secara langsung. Tetapi apabila immunoglobulin melapis sel tubuh reaksi ADCC sitolisis dalam hal ini merugikan. Kepekaan berbagai jenis sel sasaran terhadap aksi pengrusakan oleh sel efektor maupun oleh aktivasi komplemen berbeda-beda, tergantung jumlah antigen pada permukaan sel sasaran dan saya tahan sel sasaran terhadap pengrusakan. Contoh reaksi hipersensitivitas tipe II adalah kerusakan pada eritrosit :1. Reaksi transfusi.2. Hemolytic disease of the newborn (HDN).3. Anemia hemolitik.

Gambar 2. Mekanisme Reaksi Hipersensitivitas Tipe 2

C. Reaksi Hipersensitivitas Tipe III Disebut juga sebagai reaksi kompleks imun. Kompleks imun terbentuk setiap antibodi bertemu dengan antigena. Dalam keadaan normal disingkirkan secara efektif oleh jaringan retikuloendotelial.b. Reaksi hipersensitifitas. Keadaan imunopatologik:a. Kombinasi infeksi kronis ringan dengan respon antibodi lemah pembentukan kompleks imun kronis yang dapat mengendap di berbagai jaringan.b. Komplikasi penyakit autoimun dengan pembentukan autoantibody terus menerus yang berikatan dengan jaringan (self).c. Kompleks imun terbentuk pada permukaan tubuh ex: dalam paru-paru akibat terhirupnya antigen secara berulang kali. Komplek imun menyulut berbagai jenis proses inflamasi, karena:a. Kompleks imun beraksi dengan sistem komplemen C3a dan C5a pelepasan vasoactive amin (termasuk histamine) dan factor kemotaktik dari mastosit dan basofil. C5a adalah factor kemotaktik bagi basofil, eosinofil dan neutrofil.b. Makrofag sitokin (TNF- dan IL-1) inflamasi.c. Kompleks imun berinteraksi dengan basofil dan trombosit melalui reseptor Fc vasoactive amine. Terjadi retraksi sel endotel permeabilitas vaskuler pengendapan kompleks imun pada dinding pembuluh darah membentuk C3a dan C5a. Sel PMN ditarik ke tempat tersebut dan seharusnya dapat menelan kompleks imun tersebut sulit dilakukan karena kompleks imun melekat pada dinding pembuluh darah pelepasan enzim lisosom oleh PMN dengan cara eksositosis untuk menghancurkan deposit komplek imun tetapi karena fagosit menempel pada komplek imun yang melekat erat pada jaringan pembuluh darah lisosom merusak jaringan. Manifestasi reaksi tipe IIIa. Reaksi lokal atau fenomena arthus.b. Reaksi sistemik- serum sickness.

Gambar 3. Mekanisme Reaksi Hipersensitivitas Tipe 3

D. Reaksi Hipersensitivitas Tipe IV Hipersensitivitas granulomatosis Fase pada respons tipe IV 1. Fase sensitisasi1-2 minggu setelah kontak primer dengan antigen. Th diaktifkan oleh APC melalui MHC II. Berbagai APC (sel langerhans dan makrofag) menangkap antigen dan membawanya ke kelenjar limfoid regional untuk dipresentasikan sel T. Sel T yang diaktifkan umumnya adalah sel CD4+ terutama Th1, tetapi pada beberapa hal sel CD8+ dapat pula diaktifkan. Pajanan dengan antigen menginduksi sel efektor.2. Fase efektorSel Th1 melepas berbagai sitokin yang mengerahkan dan mengaktifkan makrofag dan sel inflamasi non spesifik lain. Makrofag merupakan efektor utama respons DTH. Sitokin yang dilepas sel Th1 menginduksi monosit menempel ke endotel vaskular dan bermigrasi dari sirkulasi darah ke jaringan sekitar.Influks makrofag yang diaktifkan berperan pada DTH terhadap parasit dan bakteri intraseluler yang tidak dapat ditemukan antibodi. Enzim litik yang dilepas makrofag menimbulkan destruksi nonspesifik patogen intraseluler yang hanya menimbulkan sedikit kerusakan jaringan.Pada beberapa hal antigen tidak mudah dibersihkan sehingga respon DTH memanjang dan merusak jaringan pejamu serta menimbulkan kerusakan granuloma. Granuloma terbentuk bila makrofag terus menerus diaktifkan dan menempel satu dengan lainnya yang kadang berfusi membentuk sel datia multinuklear. Sel datia mendorong jaringan normal dari tempatnya, membentuk nodul yang dapat diraba dan melepas sejumlah besar enzim litik yang merusak jaringan sekitar. Pembuluh darah dapat dirusak dan menimbulkan nekrosis jaringan. Manifestasi klinis reaksi tipe IV : 1. dermatitis kontak2. hipersensitivitas tuberkulin3. reaksi Jones Mote4. T Cell Mediated Cytolisis.

AUTAKOIDSayekti Asih N G0009198

Autos = Sendiri, Akos = Obat Yaitu zat aktif yang dibuat oleh tubuh sendiri

Histamin, serotonin, peptida endogen, polipeptida, Bradikinin/Kallidin, Plasmakinin, Angiotensin, Prostaglandin, As. Arachidonat, ECF-A (Eosinophyl Chemotacting Factor of Anophylaxis), PAF (Platelat Activating Factor)leukotrien disebut juga sebagai autakoid (self remedy) atau hormon lokal.

Berasal dari kata histos (jaringan), karena dapat ditemukan di berbagai jaringan tubuh kita seperti jaringan hati dan paru-paru

dibentuk dari asam amino histidin oleh pengaruh enzim histidin dekarboksilase

Mediator penting reaksi alergi cepat dan reaksi inflamasi.Berperan dalam sekresi asam lambung.Neuromodulator dan neurotransmitter

FARMAKODINAMIK HISTAMINHistamin bekerja dengan berikatan pada reseptor spesifik yang berada di permukaan membran. Reseptor histamin dibagi menjadi reseptor histamin 1 (RH1) , RH2, RH3 dan RH.. Reseptor H1 dan H2 akan mempengaruhi perubahan permeabilitas membran sel terhadap Ca2+ atau pelepasan penyimpanannya.

AKTIVASI RESEPTOR HISTAMIN

Letak: endotel dan otot polos.Aktivasi:kontraksi otot polos. permeabilitas pembuluh darah.Sekresi mukus.Sebagian dari efek tersebut mungkin diperantarai oleh peningkatan cGMP di dalam sel.

RH1

Letak: mukosa lambung, sel otot jantung dan sel imunAktivasi: sekresi asam lambung cAMP dan cGMPVasodilatasi dan flushing

RH2

Letak: membran prasinaptik.Aktivasi:pelepasan transmittermenghambat saraf kolinergik dan non kolinergik yang merangsang saluran napas.

RH3

Letak: eosinofil, neutrofil, CD4 sel TAktivasi:respon imunologisRH4Sistem OrganReseptor

Sistem KardiovaskulerOtot polos Lambung Bronkhus UterusGlandula Eksokrin LambungSistem Saraf PeriferSistem Saraf PusatSistem Hematopoetik Neutrophyl T. Lymphocyt B. Lymphocyt Sel Mast H1, H2

H1H1, H2H2

H2H1, H2H1, H2, (H3)H2 H2H2H2

EFEK HISTAMINA. Sistem Kardiovaskular1. Dilatasi kapiler2. permeabilitas kapiler3. Triple response4. Pembuluh darah besar kontriksi5. Jantung takikardi dan aritmia6. Tekanan darah B. Otot polos non vaskular kontraksi (H1) dan relaksasi (H2)C. Kelenjar eksokrin1. Kel lambung : sekresi asam lambung.2. Kel lain: sekresi kelenjar liur, pankreas, bronkus dan airmata.D. Ujung saraf sensoris nyeri dan gatalE. Medula adrenal dan ganglia.

HISTAMIN EKSOGEN Histamin terdapat pada hewan antara lain pada bisa ular, zat beracun, bakteri dan tanaman. Hampir semua jaringan mamalia mengandung prekursor histamin. Kadar histamin paling tinggi di temukan pada kulit, mukosa usus dan paru-paru. Histamin eksogen bersumber dari daging bakteri dilumen usus atau kolon yang membentuk histamin dan histidin. Sebagian diserap dan sebagian besar akan dihancurkan dalam hati, sebagian kecil masih ditemukan di arteri dalam jumlah terlalu rendah untuk merangsang sekresi asam lambung. Pada pasien sirosis hepatis, kadar histamin dalam darah arteri akan meningkat setelah makan daging, sehingga meningkatkan kemung-kinan terjadinya tukak peptik.

FARMAKOKINETIK Pemberian SK atau IM Histamin diserap secara baik. Efeknya tidak ada karena cepat dimetabolisme dan mengalami difusi ke jaringan.Efeknya tidak ada karena cepat dimetabolisme dan mengalami difusi ke jaringan. Yang diberikan oral tidak efektif karena diubah oleh bakteri usus (E.coli) menjadi N-asetil-histamin yang tidak aktif. Sedangkan histamin yang diserap diinaktivasi dalam dinding usus atau hati. Pada manusia ada dua jalan utama dalam metabolisme histamin, yaitu : (1)Metilasi oleh histamin-N-metiltranferase menjadi N-metilhistamin, yang oleh MAO diubah menjadi N-metil-Imidazol asetat.(2) Deaminasi oleh histaminase atau diaminoksidase yang nonspesifik menjadi asam imidazol asetat, dan mungkin juga dalam bentuk konjugasinya dengan ribosa. Metabolit yang terbentuk akan diekskresi dalam urin. Sebagian kecil histamine diekskresi tanpa perubahan. Histamin stabil dalam asam, seperti HCL. Histamin dapat dimasak lebih dari 2 jam tanpa mengurangi aktifitasnya.

HISTAMIN ENDOGENHistamin berperan penting dalam fenomena fisiologis dan patologis terutama pada anafilaksis, alergi, trauma dan syok.

Sumber, Distribusi dan Penyimpanannya Histamine didapatkan pada sebagian besar jaringan, tetapi distribusinya tidak merata Sebagian besar histamine jaringan dipisahkan dan diikat pada granula di sel mast atau basofil, secara biologis tidak aktif (terikat dalam bentuk kompleks dengan sulfated polysaccharide, heparin, atau chondroitin sulfate, dan suatu protein asam) Dengan adanya stimulus, dapat memicu rilis histamine dari sel mast amine bebas terikat pada reseptor jaringan di sekitarnya. Pada jaringan yang mempunyai potensi terjadinya jejas khususnya kaya akan kandungan sel mast-hidung, mulut, dan kaki permukaan di dalam tubuh dan pembuluh darah, khususnya pada titik tekanan dan bifurkasio / percabangan. Histamine yang bukan berasal dari sel mast ditemukan pada beberapa jaringan, termasuk otak, berfungsi sebagai neurotranmiter diduga memainkan peran pada berbagai fungsi otak seperti kontrol neuroendoktrin, regulasi kardio-vaskular, pengaturan suhu, dan pembangkitan gairah (arousal). Tempat penyimpanan dan rilis histamine nonneuronal lain yang penting adalah sel yang menyerupai - enterokromafin (enterochromaffin - like, ECL) pada fundus lambung. Sel tersebut merilis histamine, satu dari sekretagog asam utama, untuk mengaktifkan sel parietal yang menghasilkan asam pada mukosa lambung.

PERAN HISTAMIN ENDOGEN1) Rilis imunologis :Mekanisme patofisiologis penting dari rilis histamine sel mast dan basofil adalah imunologis Reaksi anafilaksis dan alergi. AlergiAlergi (Lat. = berlaku berlainan) adalah kepekaan berbeda terhadap suatu antigen exogen atas dasar proses imunologi. Pada dasarnya, reaksi imun tersebut berfungsi melindungi organisme terhadap zat-zat asing yang menyerang tubuh. Bila suatu protein asing (antigen) masuk berulangkali ke dalam aliran darah seorang yang berbakat hipersensitif, maka limfosit-B akan membentuk antibodies dari tipe IgE (disamping IgG dan IgM). IgE (reagin), mengikatkan diri pada membran mast-cells tanpa menimbulkan gejala.Apabila kemudian antigen (alergen) yang sama atau yang mirip rumus bangunnya memasuki darah lagi, maka IgE akan mengenali dan mengikat padanya. Membran mast cells pecah (degranulasi). Sejumlah zat perantara (mediator) dilepaskan, yakni histamin bersama serotonin, bradikinin, dan asam arachidonat, yang kemudian diubah menjadi prostaglandin dan leukotrien. Zat-zat itu menarik makrofag dan neutrofil ke tempat infeksi untuk memusnahkan antigen. Di samping itu juga timbul reaksi tubuh antara lain broncho konstriksi, vasodilatasi dan pembengkakan jaringan

Anafilaksis Dalam keadaan gawat dapat timbul suatu reaksi anafilaksasi ( Yun. Ana = tanpa, phylaxis = perlindungan). Pada shock anafilaktis, masuknya antigen pertama membuat tubuh tanpa perlindungan terhadap pemasukan antigen berikut. Kadar histamin dapat meningkat dengan drastis, seperti pada: - Peristiwa kecelakaan dengan banyak kehilangan darah - Cedera bakar hebat Reaksi anafilaksis hebat dapat timbul pada kelompok orang tertentu yang telah disensibilisasi, terhadap satu atau beberapa jenis alergen. Misalnya, alergen dalam makanan (kacang-kacangan, buah kiwi, arbai dan lain-lain) atau obat-obat seperti kelompok penisilin.

2) Rilis Mekanis dan Kimiawi : Banyak obat atau zat kimia bersifat antigenik sehingga akan melepaskan histamin dari mast cell dan basofil. Zat-zat tersebut ialah :a) Enzim : kimotripsin, fosfolipase dan tripsin. b) Beberapa surfaceactive agents : detergent, garam empedu dan lisolesitin.c) Racun dan endotoksind) Polipeptida alkali dan ekstrak jaringan.e) Zat dengan berat molekul tinggi : zimosan, ovomukoid, serum kuda, ekspander plasma dan polivinilpirolidon.f) Zat bersifat basa misalnya morfin, kodein, antibiotik, meperidin, stilbamidin,propamidin,dimetlltubokurarin, d-tubikurarin, dang) Media kontras Senyawa 48/80, sebuah polymer diamine eksperimental, secara spesifik merilis histamine dari jaringan sel mast dengan proses degranulasi eksositosis yang membutuhkan energi dan kalsium. Proses fisik sepertimekanik, termal atau radiasi cukup untuk merusak sel mast cell melepaskan histamin. terjadi pada cholinergic urticaria, solar urticaria dan cold urticaria.

(3) Penglepasan Histamin oleh sebab lainPertumbuhan dan Perbaikan Jaringan Histamin banyak dibentuk di jaringan yang sedang bertumbuh cepat atau sedang dalam proses perbaikan (jaringan embrio, regenerasi hati, sumsum tulang, luka, jaringan granulasi dan perkembangan keganasan) disebut nascent histamine, (tidak ditimbun tetapi berdifusi bebas) diduga juga berperan dalam proses anabolik. INDIKASIManfaat histamin untuk tujuan terapeutik masih kontroversial, klinis digunakan untuk beberapa prosedural diagnostik :1) Penetapan kemampuan sekresi asam lambung.2) Tes integritas serabut saraf sensoris.3) Inhalasi histamin juga digunakan untuk menilai reaktivitas bronkus.4) Diagnosis feokromositoma.

KONTRAINDIKASI Asma bronkiale Hipotensi

EFEK SAMPING Hipotensi OrtostatikPada tes sekresi asam lambung (diberikan dosis kecil histamin 0,01 mg / kg BB, SC) menimbulkan kemerahan di wajah, sakit kepala dan penurunan tekanan darah yang biasanya bersifat postural dan pulih sendiri bila pasien dibaringkan. Keracunan histaminJarang terjadi dan bila terjadi karena takar lajak. Pengobatan keracunan dengan memberikan adrenalin.

SEDIAANHistamin fosfat tersedia sebagai obat suntik yang mengandung 0,275 atau 0,55 mg/ml (sesuai dengan 0,1,0,2 mg dan 2,75 mg/ml histamin basa).Agonis Histamin 2- methylhistamine (agonis H1) 4- methilhistamine (agonis H2) Betazole (Ilistalog) (agonis H2) Impromidine (agonis H2 dan antagonis H3) R--methylhistamine (agonis H3) Imetit dan Imepip ( agonis H3) Betaserc (agonis H1 dan antagonis H3) Telah digunakan di klinik untuk menurunkan serangan vertigo dan mencegah timbulnya serangan). Menurunkan serangan vertigo & mencega timbulnya serangANTAGONIS HISTAMINAntagonis fisiologis1. Khususnya epinephrine, digunakan, karena :a) Mempunyai efek otot polos yang berlawanan dengan histamine,b) Bekerja pada reseptor yang berbeda. Secara klinis penting, dapat menyelamat-kan jiwa pada anafilaksis sistemik danm kondisi lain karena terjadinya rilis histamine dalam jumlah besar dan mediator lain. 2. Rilis PenghambatDapat mengurangi degranulasi sel mast yang dihasilkan dari pemicuan imunologi oleh interaksi antigen IgE. (Cromolyn dan nedocromil).Menghambat penglepasan histamin dan autakoid lain termasuk leukotrien dari paru-paru manusia pada proses alergi yang diperantarai IgE Untuk profilaksis asma bronkial dan kasus atopik tertentu.3. Antagonis Reseptor HistamineAntihistamine ini bekerja secara kompetitif, yaitu dengan menghambat interaksi histamin dan reseptor histamin H1 atau H2. Antagonis H3 selektif belum tersedia untuk penggunaan klinis.

Kuliah obat infeksi topisTIFOID Infeksi sistemik