PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR SOLUBLE …eprints.uns.ac.id/19237/1/COVER.pdf · bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini ... dibagi menjadi kelompok kontrol dan ... Gambar

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

i

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR SOLUBLE

INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE-1 DAN

PROSTAGLANDIN E2 PADA PASIEN

DIABETES MELLITUS TIPE 2

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama Ilmu Biomedik

Oleh

Redy Ferana Hata

S 501002023

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2015


commit to user

ii


commit to user

iii


commit to user

iv


commit to user

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur Alhamdulillahirabbil'alamin penulis panjatkan ke hadirat

Allah SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayahNya sehingga

penyusunan tesis yang berjudul “Pengaruh Curcumin Terhadap Penurunan

Kadar Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 dan Prostaglandin E-2 Pada

Pasien Diabetes Mellitus Tipe 2” ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk

memenuhi sebagian persyaratan dalam menyelesaikan Program Pendidikan

Dokter Spesialis I bidang Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan

penghargaan yang tinggi kepada:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S, selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan Pasca Sarjana Program Studi Magister Kedokteran Keluarga minat

utama Biomedik.

2. R. Basoeki Soetardjo, drg. MMR, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi

beserta seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk

menjalani program pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

3. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, M.S, sebagai Direktur Program Pasca Sarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta beserta staf atas kebijakannya yang

mendukung dalam penulisan penelitian tesis ini.

4. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF. MM, sebagai Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga sekaligus sebagai pembimbing II yang telah memberikan

dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan serta penulisan tesis

ini.

5. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD, sebagai Sekretaris Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga minat utama Ilmu Biomedik yang telah

memberikan dorongan kepada penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis

ini.


commit to user

vi

6. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM, selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis selama menjalani

pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

7. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM, selaku Kepala

Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi dan selaku

pembimbing I yang telah yang telah memberikan ide, membimbing dan

memberi pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan ijin dan

bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini terwujud.

8. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-KGH, FINASIM, selaku Ketua

Program Studi PPDS I Ilmu Penyakit Dalam dan selaku pembimbing II yang

telah mendidik dan memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan

pendidikan.

9. Drs. Sumardi, MM, selaku pembimbing statistik yang telah sabar

membimbing dan membrikan pengarahan dalam penyusunan tesis.

10. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi

Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Prof.

Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM; Prof. Dr. Djoko Hardiman,

dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD-

KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr. SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi

Soewoto, dr. SpPD-KGER, FINASIM; Tatar Sumandjar, dr. SpPD-KPTI,

FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Tri Yuli Pramana,

dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P. Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr.

Sugiarto, dr. SpPD, FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD-KEMD,

FINASIM; Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono,

dr, SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr.

SpPD, FINASIM; Fatichati B, dr. SpPD; Agung Susanto, dr. SpPD; Arief

Nurudin, dr. SpPD; Agus Joko Susanto, dr. SpPD; Yulyani W, dr. SpPD; Sri

Marwanta, dr. SpPD, MKES; Aritantri, dr. SpPD; Bayu Basuki Wijaya, dr.

SpPD, MKES; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKES; Evi Nurhayatun, dr.

SpPD. MKES; R. Satrio, dr. SpPD. MKES yang telah memberi dorongan,


commit to user

vii

11. bimbingan dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa

menyelesaikan penyusunan tesis ini.

12. Seluruh Staf dan Karyawan Laboratorium Biokimia FK UNS, yang telah

memberikan dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani

pendidikan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.

13. Seluruh teman sejawat Residen Penyakit Dalam yang telah memberikan

dukungan dan bantuan kepada penulis baik dalam penelitian ini maupun

selama menjalani pendidikan.

14. Seluruh Staf dan Tenaga Laboran Laboratorium Histologi dan Laboratorium

Biomedik FK UNS yang telah memberikan bantuan atas terlaksananya

penelitian ini.

15. Istri, anak-anak, orang tua, mertua, dan saudara yang telah memberikan

dorongan baik moril maupun meteriil selama menjalani pendidikan PPDS I

Ilmu Penyakit Dalam.

16. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu yang telah

membantu atas terlaksananya penelitian ini.

Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini

banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat

mengharapkan saran dan kritik dalam rangka perbaikan penulisan penelitian tesis

ini.

Surakarta, Januari 2015

Penyusun


commit to user

viii

Redy Ferana Hata. 2014. Pengaruh Curcumin terhadap penurunan kadar soluble

Intercellular Adhesion Molecule-1 dan Prostaglandin E-2 pada pasien Diabetes

Mellitus Tipe 2. TESIS. Pembimbing I: Dr. Sugiarto, dr. SpPD. FINASIM,

Pembimbing II: Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD. KGH, FINASIM.

Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas

Maret Surakarta.

ABSTRAK

Latar Belakang

Diabetes mellitus tipe 2 memiliki resiko lebih dari sepuluh kali lipat untuk

terjadinya penyakit kardiovaskuler,sekitar 77% angka kematian dan perawatan di

rumah sakit terkait komplikasi kardiovaskuler. Curcumin merupakan salah satu

obat yg dapat menurunkan atherosklerosis terkait komplikasi diabetes mellitus

tipe 2. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 (sICAM-1) dan prostaglandin

E-2 (PGE-2) merupakan biomarker terhadap suatu inflamasi yang dapat

meningkat pada proses atherosklerosis

Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh Curcumin terhadap kadar

sICAM-1 dan PGE-2 pada pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dan adakah

hubungan antara keduanya (sICAM-1 dengan PGE-2).

Metode Penelitian

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental klinis randomized double

blind controlled trial, dengan sampel 32 oarang pasien diabetes mellitus tipe 2,

dibagi menjadi kelompok kontrol dan perlakuan. Curcumin dan plasebo yang

digunakan adalah dosis 2 x 500mg tablet. Kadar sICAM serum ditentukan

menggunakan Quantikine ELISA Human immunoassay, sedangkan PGE2 serum

menggunakan sequential competitive ELISA enzyme immunoassay. Uji kadar

sICAM dan PGE2 serum menggunakan analysis of variance (Anova) dan untuk

menentukan perbedaan kemaknaan digunakan p<0,05.

Hasil Penelitian

Curcumin secara bermakna menurunkan kadar sICAM (221,04±51,63 ng/mL

vs 183,29±51,60 ng/mL; p =0,008), dan PGE2 (3283,80±1458,17 pg/mL vs

1211±772,63 pg/mL; p<0,001) dibandingkan kelompok Plasebo dan didapatkan

kadar sICAM-1 memiliki hubungan dengan kadar PGE-2 sacara menyakinkan

dengan nilai korelasi sebesar r=0,405 dengan probabilitas sebesar 0,024 (p <

0,05).

Kesimpulan

Curcumin menurunkan kadar sICAM-1, PGE-2 dan terdapat hubungan antara

sICAM-1 dengan PGE-2 pada pasien diabetes mellitus tipe 2.

Kata kunci: sICAM, PGE2, Curcumin, Diabetes Mellitus Tipe 2


commit to user

ix

Redy Ferana Hata. 2014. Effect of Curcumin on reducing levels of soluble

intercellular adhesion molecule-1 and prostaglandin E-2 in patients with Type 2

Diabetes Mellitus. THESIS. Supervisor: Dr. Sugiarto, dr. SpPD. FINASIM,

Supervisor II: Prof. Dr HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD. KGH, FINASIM.

Program Study of Medical Family, Post-graduate Program of Sebelas Maret

University Surakarta.

ABSTRACT

Background

Diabetes mellitus type 2 have more risk than tenfold for the occurrence of

cardiovascular disease, approximately 77% mortality and hospitalization related

cardiovascular complications. Curcumin is one drug that can reduce the

progression of atherosclerosis-related complications of diabetes mellitus type 2.

Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and prostaglandin E-2

(PGE-2) is a biomarker for inflammation that can be increased in the process of

atherosclerosis

Research Objectives

This study aims to determine the effect of curcumin on the levels of sICAM-1

and PGE-2 in patients with diabetes mellitus type 2 and is there a relationship

between the two (sICAM-1 with PGE-2).

Research Methods

This study is a randomized double-blind clinical experimental controlled trial,

with a sample of 32 type 2 diabetes mellitus patients, divided into control and

treatment groups. Curcumin and placebo used was a dose of 2 x 500mg tablets.

Levels of serum sICAM determined using Quantikine ELISA Human

immunoassay, while the serum PGE2 using sequential competitive ELISA

enzyme immunoassay. Test serum levels of sICAM and PGE 2 using a nalysis of

variance (ANOVA) and used to determine the significance difference of p <0.05.

Results

Curcumin had significantly lower levels of sICAM (221,04±51,63 ng/mL vs

183,29±51,60 ng/mL; p=0,008), and PGE2 (3283,80±1458,17 pg/mL vs

1211±772,63 pg/mL; p<0,001) compared to the group of placebo and found levels

of sICAM-1 has a correlation with the levels of PGE-2 is lacking convince the

correlation value of r = 0.405 with probability equal to 0.024 (p <0.05).

Conclusion

Curcumin reduce levels of sICAM, PGE-2 and there is a relationship between

sICAM-1 and PGE-2 in patients with type 2 diabetes mellitus.

Keywords: sICAM, PGE2, Curcumin, Type 2 Diabetes Mellitus


commit to user

x

DAFTAR ISI

BAB 1. PENDAHULUAN…………………………………………………...... 1

A. Latar Belakang………………………………………………….......... 1

B. Rumusan Masalah………………………………………..................... 7

C. Tujuan Penelitian……………………………………………….......... 7

D. Manfaat Penelitian………………………………………………........ 8

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA......................................................................... 9

A. Kajian Teori.......................................................................................... 9

1. Diabetes mellitus tipe 2................................................................. 9

a. Definisi..................................................................................... 9

b. Klasifikasi................................................................................. 9

c. Diagnosis.................................................................................. 10

d. Pathogenesis............................................................................. 10

2. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1.................................... 33

3. Prostaglandin E-2............................................................................ 37

4. Curcumin........................................................................................ 41

a. Kimia curcumin........................................................................ 42

b. Mekanisme aksi curcumin........................................................ 44

c. Bioavailabilitas curcumin......................................................... 45

d. Farmakokinetika Klinis............................................................ 47

e. Mekanisme Molekuler.............................................................. 48

B. Penelitian Relevan................................................................................ 53

C. Kerangka Pikir..................................................................................... 54

1. Kerangka konseptual..................................................................... 54

2. Penjelasan (narasi) kerangka konseptual penelitian....................... 55

D. Hipotesis Penelitian.............................................................................. 58

BAB III. METODE PENELITIAN..................................................................... 59

A. Tempat dan Waktu Penelitian.................................................................. 59

B. Jenis Penelitian........................................................................................ 59

C. Subjek Penelitian dan Besar Sampel....................................................... 60

D. Variabel Penelitian dan Definisi Operasional.......................................... 62

1. Klasifikasi variabel penelitian........................................................... 62

2. Definisi operasional variabel............................................................. 63

E. Teknik Pengumpulan Data...................................................................... 64

F. Teknik Pendeteksian dan Pengukuran Data............................................ 66

G. Analisis Data............................................................................................ 69

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN.................................... 70

A. Hasil Penelitian........................................................................................ 70

1. Proses analisis penelitian................................................................... 70

2. Deskripsi variabel penelitian............................................................. 71

3. Pengujian Variabel Utama................................................................. 75

B. Pembahasan............................................................................................. 83

1. Pendekatan prinsip ontologi.............................................................. 83

2. Pendekatan prinsip epistomologi....................................................... 86


commit to user

xi

3. Pendekatan prinsip axiology.............................................................. 89

4. Nilai kebaruan penelitian................................................................... 89

5. Keterbatasan penelitian...................................................................... 90

BAB V. KESIMPULAN, IMPLIKASI DAN SARAN....................................... 92

A. Kesimpulan........................................................................................ 92

B. Implikasi............................................................................................ 92

C. Saran.................................................................................................. 93

DAFTAR PUSTAKA.......................................................................................... 94

LAMPIRAN


commit to user

xii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Mekanisme Kerusakan Sel Akibat Hiperglikemia………… 11

Gambar 2.2 Kerusakan Jaringan akibat hiperglikemia………………… 12

Gambar 2.3 Prostasiklin dalam komplikasi vascular…………………… 13

Gambar 2.4 Peran Oksidan (ONOO) terhadap eNOS…………………... 14

Gambar 2.5 Patogenesis diabetes melalui beberapa jalur………………. 15

Gambar 2.6 Aktivasi protein kinase C (PKC)…………………………... 16

Gambar 2.7 Jalur hexosamine…………………………………………... 17

Gambar 2.8. Efek ekstraseluler dan intraseluler AGEs………………….. 18

Gambar 2.9 Sinyal transduksi oleh interaksi RAGE-ligan……………... 19

Gambar 2.10 Jalur polyol……………………………………………….... 20

Gambar 2.11 Trombin dalam koagulasi dan efek proatherogenic……….. 21

Gambar 2.12 Aktivasi trombin dan penghambatannya…………………... 22

Gambar 2.13 Fibrinolitik dan berbagai aktivator plasminogen.................. 23

Gambar 2.14 Interaksi sel endotel dengan Trombosit................................ 24

Gambar 2.15 Resistensi insulin pemicu atherothrombosis......................... 25

Gambar 2.16 Hiperglikemia menginduksi hiperaktif platelet..................... 26

Gambar 2.17 Koagulasi dan Agregasi Platelet pada diabetes .................... 27

Gambar 2.18 Kaskade koagulasi dari platelet............................................. 28

Gambar 2.19 Struktur ICAM-1 dan sICAM-1............................................ 34

Gambar 2.20 Reseptor permukaan trombosit dan Molekul adhesi............. 35

Gambar 2.21 Interaksi trombosit-leukosit dalam peradangan…………… 36

Gambar 2.22 Biosynthesis dari eicosanoids…………………………….... 38

Gambar 2.23 Aktivasi NF-kB dan rangsangan pro-inflamasi……………. 39

Gambar 2.24 Sinyal transduksi diaktifkan oleh prostanoids……………... 40

Gambar 2.25 Sintesis Prostaglandin E2 dan EP reseptor……………….... 41

Gambar 2.26 Metabolisme curcumin…………………………………….. 43

Gambar 2.27 Struktur curcumin dalam sirkulasi………………………… 43

Gambar 2.28 Struktur dari metabolisme curcumin………………………. 46

Gambar 2.29 Efek curcumin pada arachidonic…………………………... 48


commit to user

xiii

Gambar 2.30 Pengobatan suportif dan immunocompromised………….... 49

Gambar 2.31 Antioksidan menghambat NFκ…………………………... 51

Gambar 2.32 Target molekul terbukti dengan curcumin………………… 51

Gambar 2.33 Memaksimalkan Peran Terapi Suportif……………………. 52

Gambar 2.34 Kerangka Konseptual............................................................ 54

Gambar 3.1 Rancangan Penelitian............................................................ 60

Gambar 3.2 Kerangka operasional kajian molekuler Curcumin............... 66

Gambar 4.1 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum Perlakuan.................. 77

Gambar 4.2 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sesudah Perlakuan................... 79

Gambar 4.3 Kadar sICAM-2 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah Perlakuan

pada Kelompok Kontrol..................................................

80

Gambar 4.4 Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah Perlakuan

pada Kelompok Curcumin...............................................

81

Gambar 4.5 Aspek-aspek Nilai-nilai Kebaruan........................................ 91


commit to user

xiv

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Klasifikasi Diabetes melitus........................................................... 9

Tabel 2.2 Kriteria Diagnostik Diabetes Mellitus............................................ 10

Tabel 3.1 Jadwal penelitian............................................................................ 59

Tabel 4.1 Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok

Perlakuan…………………………………………………………

71

Tabel 4.2 Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok

Perlakuan

72

Tabel 4.3 Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis pada Kelompok

Kontrol dan Kelompok Perlakuan.................................................

74

Tabel 4.4 Perbandingan Variabel HbA1C, GDP dan GD2PP pada

Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan................................

75

Tabel 4.5 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Kelompok Kontrol

dan Curcumin pada Kondisi Sebelum Perlakuan...........................

77

Tabel 4.6 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Kelompok Kontrol

dan Curcumin pada Kondisi Sesudah Perlakuan............................

78

Tabel 4.7 Perbandingan Kadar sICAM-2 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah

Perlakuan pada Kelompok Kontrol................................................

80

Tabel 4.8 Perbandingan Kadar sICAM-1 dan PGE-2 Sebelum dan Sesudah

Perlakuan pada Kelompok Curcumin.............................................

81

Tabel 4.9 Perbandingan Delta-sICAM-1 dan Delta-PGE-2 pada Kelompok

Kontrol dan Kelompok Curcumin..................................................

82

Tabel 4.10 Hasil Analisis Korelasi antara kadar sICAM-1 dan PGE-2........... 83


commit to user

xv

DAFTAR SINGKATAN

ADA : American Diabetes Association

ADP : Adenosine Diphosphate

AGEs : Advanced Glycation End Products

CO2 : Carbon Dioxide

COX : Cyclooxigenase

DAG : diacylglycerol

DM : Diabetes Mellitus

DNA : Deoxyribonucleic Acid

ERK : Extracellular-Signal Regulated Kinase

ET-1 : Endothelin - 1

ELAM-1 : Endothelial leukocyte adhesion molecule-1

FADH : Flavine Adenine Dinucleotide

FFA : Free Fatty Acid

bFGF : Fibroblast growth factors-b

GFAT : Glutamin Fruktosa-6 Fosfat Amidotransferase

GAPDH : Glyceraldehide-3-Phosphate Dehydrogenase

GLUT : Glucosa Transporter

GSPx : Glutation Peroxidase

HBA1C : Haemoglobin A1C

HDL-C : High Density Lipid – Cholesterol

HMG-CoA : 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A

ICAM-1 : Intercelluler Adhesion Molecule-1

VCAM : Vascullar cell adhesion molecule-1

IDF : International Diabetes Federation

IFN-γ : Interferon-γ


commit to user

xvi

iNOS : Inducible Nitric Oxide Syntase

IL-1 : Interleukine-1

JNK : c-Jun Terminal Kinase

LDL-C : Low Density Lipid – Cholesterol

MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase

NAD : Nicotinamide Adenine Dinucleotide

NADH : Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide

NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

NF-ĸβ : Nuclear Factor-ĸβ

NO : Nitric oxide

PAI-1 : Plasminogen Activator Inhibitor – 1

PERKENI : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia

PGI-2 : Prostacyclin

PI-3K : Phosphatidil Inositol-3 Kinase

PKC : Protein Kinase C

PGE2 : Prostaglandin E2

PF-4 : platelet Factor-4

PGH2 : Prostaglandin H2

PAF : platelet aktivating Factor

ROS : Reactive Oxigen Species

SOD : Superoxide Dismutase

SP-1 : Spesific Protein - 1

SDG : Sorbitol Dehidrogenase

TGF-β : Tumour Growth Factor-β

Th1 : T helper type 1

TNF : Tumour Necrosing Factor

TRAP : Total Radical-trapping Antioxidant Parameter

TXA2 : Thromboxane A2


commit to user

xvii

TF : Tissue Factors

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

VCAM-1 : Vascular Cell Adhesion Molecule-1

VLDL : Very low Density Lipid

vWF : faktor von Willebrand

WHO : World Health Organization

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR SOLUBLE …eprints.uns.ac.id/19237/1/COVER.pdf · bimbingan sehingga tugas penulisan tesis ini ... dibagi menjadi kelompok kontrol dan ... Gambar

Documents