PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR IL-8 · PDF filesetelah kriteria pemulangan pasien terpenuhi. Lama rawat inap sampai kriteria pulang terpenuhi dicatat. Hasil: Pada

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 i

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR IL-8 PLASMA,

MMP-9 PLASMA, SKOR CAT DAN LAMA RAWAT

PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

TESIS

QAMARIAH L MARSABESSY

S600908006

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN

KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2015

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 ii

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR IL-8 PLASMA,

MMP-9 PLASMA, SKOR CAT DAN LAMA RAWAT

PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

Tesis ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk mencapai gelar

DOKTER SPESIALIS PARU DAN PERNAPASAN

QAMARIAH L. MARSABESSY

S600908006

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS PULMONOLOGI DAN

KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2015

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 iii

Penelitian ini dilakukan di Bagian Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret/ Rumah Sakit Umum Daerah Dr.

Moewardi Surakarta

Pimpinan : Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)

Pembimbing

Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K)MARS

Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

PENELITIAN INI MILIK BAGIAN PULMONOLOGI DAN

KEDOKTERAN RESPIRASI FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 iv

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR IL-8 PLASMA,

MMP-9 PLASMA, SKOR CAT DAN LAMA RAWAT

PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

Tesis ini telah dipresentasikan pada tanggal 13 Mei 2015 di hadapan Dewan

Penguji dan telah disetujui oleh:

1. Dr. Eddy Surjanto, dr., SpP (K) : ..................................

Kepala Bagian Pulmonologi

RSUD Dr. Moewardi Surakarta.

2. Prof. Dr. Suradi, dr., SpP(K), MARS : ..................................

Ketua Program Studi Pulmonologi dan

Ilmu Kedokteran Respirasi FK. UNS.

3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS : ..................................

Pembimbing I

4. Dr. Reviono, dr., SpP(K) : ..................................

Pembimbing II

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 v

KATA PENGANTAR

Penulis mengucapkan puji syukur kehadirat Allah Subhanahu wa Ta’ala atas

segala anugerah-Nya sehingga tesis ini dapat terselesaikan sebagai bagian

persyaratan akhir pendidikan spesialis di bagian Pulmonologi dan Ilmu

Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Penulis menyadari bahwa keberhasilan dalam menyelesaikan pendidikan dan tesis

ini merupakan buah kerjasama berbagai pihak. Pendidikan dan tesis ini

merupakan hasil bimbingan, pengarahan dan bantuan dari para guru, keluarga,

teman sejawat residen paru, karyawan medis dan non medis, serta para pasien

selama penulis menjalani pendidikan.

Penghargaan dan ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada:

1. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P(K), MARS

Ketua Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta dan sebagai pembimbing II

penelitian ini yang telah memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik

yang membangun. Terima kasih atas transfer ilmu yang telah beliau berikan

kepada penulis dalam menjalani pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.

2. Dr. Eddy Surjanto, dr., Sp.P(K)

Kepala Bagian Pulmonologi RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah

memberikan petunjuk, bimbingan, saran, dan kritik yang membangun. Terima

kasih atas fasilitas dan kemudahan yang telah beliau berikan kepada penulis

dalam menjalani pendidikan. Kesabaran dan perhatian beliau dalam mendidik

memberikan kesan yang dalam buat penulis.

3. Dr. Hadi Subroto, Sp.P(K),MARS

Penulis mengucapkan terima kasih atas nasehat dan saran beliau terhadap

kemajuan ilmu Pulmonologi. Nilai moral pendidikan kedokteran khususnya di

bidang Pulmonologi yang beliau selalu tanamkan memberikan makna yang

dalam buat penulis.

4. Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P(K)

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 vi

Beliau adalah bapak semua PPDS Paru yang senantiasa tidak jemu

mengingatkan kami untuk tetap semangat, berdedikasi, dan memberikan yang

terbaik untuk semua. Terima kasih yang sebesar-besarnya penulis haturkan

atas nilai-nilai luhur yang telah beliau tanamkan kepada penulis.

5. Dr. Reviono, dr., Sp.P(K)

Pembantu Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

dan pembimbing I penelitian ini yang senantiasa membimbing penelitian ini

walaupun dalam keadaan sibuk. Terima kasih penulis ucapkan atas segala

bimbingan, ilmu, dan petunjuk yang telah diberikan selama menjalani

pendidikan dan menyelesaikan penelitian ini.

6. Ana Rima Setijadi, dr., Sp.P (K)

Sekretaris Program Studi Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

memberikan motivasi dan kemudahan dalam menyelesaikan tesis ini.

Terimakasih atas segala keramahan dan kesabarannya dalam membimbing dan

memotivasi penulis selama menjalani pendidikan di bagian Pulmonologi.

7. Harsini, dr., Sp.P

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang

baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik

membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani

pendidikan.

8. Jatu Aphridasari, dr., Sp.P

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, dan saran yang

baik selama menjalani pendidikan. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik

membangun yang telah disampaikan kepada penulis selama menjalani

pendidikan.

9. Ahmad Farih Raharjo, dr., Sp.P, MKes

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, saran, dan

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 vii

pengalaman yang baik selama penyusunan tugas dan persiapan ujian nasional.

Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun yang telah disampaikan

kepada penulis selama penyusunan tugas ini.

10. Dewi Nurul Makhabah, dr., SpP, MKes.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada beliau sebagai pengajar di bagian

Pulmonologi yang telah memberikan bimbingan, dorongan, saran, dan

pengalaman yang baik selama menjalani pendidikan, penyusunan tugas dan

persiapan ujian nasional. Terima kasih penulis ucapkan atas kritik membangun

yang telah disampaikan kepada penulis selama penyusunan tugas ini.

Penulis menyampaikan ucapan terima kasih juga kepada:

1. Direktur RSUD Dr. Moewardi Surakarta

2. Direktur Pascasarjana UNS Surakarta

3. Dekan Fakultas Kedokteran UNS Surakarta

4. Kepala Bagian Imu Bedah RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS

5. Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS

6. Kepala Bagian Radiologi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

7. Kepala Bagian Kardiologi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

8. Kepala Bagian Kesehatan Anak RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

9. Kepala Bagian Anestesi RSUD Dr. Moewardi/ FK UNS Surakarta

10. Kepala Instalasi Gawat Darurat RSUD Dr. Moewardi Surakarta

11. Direktur Rumah Sakit Paru Dr. Ario Wirawan Ngawen Salatiga

12. Direktur RSU Sragen

13. Kepala BBKPM Semarang

14. Kepala BP4 Klaten

15. Kepala BP4 Pati

16. Kepala BP4 Magelang

17. Kepala BP4 Ambarawa,

beserta seluruh staf atas bimbingan dan ilmu pengetahuan yang diberikan selama

penulis menjalani pendidikan.

Hormat dan terima kasih penulis sampaikan kepada senior yang telah lebih

dulu menyelesaikan pendidikan, senior dan teman-teman seperjuangan (dr Lulu

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 viii

Dian SpP, MKes, dr Nanang SpP MKes, dr Mahendra SpP MKes, dr Musdalifah

SpP MKes, dr Dwi Indrayati SpP MKes, Novita Eva, dr Yunita, dr Sukarti), serta

adik-adik junior yang telah bekerjasama dengan baik selama proses pendidikan.

Penghargaan dan penghormatan penulis sampaikan kepada Ayahanda Muhammad

K Marsabessy dan Ibunda Gusti Nurhajati, Bapak Sunaryo dan Ibu Sutarmi serta

suami tercinta Nursolikin MT yang selalu setia dan mendukung penulis penuh

cinta dalam menjalani pendidikan. Kepada putra-putra tercinta Abdurrahman NH,

Luqman Alhakim, menjadikan semangat dan inspirasi untuk segera

menyelesaikan tugas.

Kepada rekan-rekan residen baik senior maupun yunior yang telah ikut

membantu proses penelitian ini (dr Musdalifah, dr Iin, dr Inge, dr Yusniar, dkk).

Kepada perawat poli paru dan perawat bangsal anggrek 1 yang telah ikut

membantu proses penelitian ini. Kepada karyawan SMF paru (mas Waluyo, mbak

Yamti, mbak Anita, dan mas Arif) dan mas Harnoko atas bantuan dan

kerjasamanya selama ini. Kepada semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu

persatu yang telah membantu proses penelitian ini.

Penulis menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih banyak terdapat

kekurangan, untuk itu penulis mohon maaf dan sangat mengharapkan saran serta

kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini. Semoga Allah Subhanahu wa

Ta’ala memberikan ridho-Nya sehingga ilmu dan pengalaman yang penulis miliki

dapat bermanfaat bagi sesama. Amin ya robbal alamin.

Surakarta, 19 Mei 2015

Penulis

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 ix

RINGKASAN

PENGARUH CURCUMIN TERHADAP KADAR IL-8 PLASMA,

MMP-9 PLASMA, SKOR CAT DAN LAMA RAWAT

PASIEN PPOK EKSASERBASI AKUT

Qamariah L Marsabessy

Pendahuluan:Infeksi dan polusi merupakan penyebab peningkatan inflamasi

yang memicu eksaserbasi PPOK. Penatalaksanaan PPOK eksaserbasi akut saat

ini belum sepenuhnya memuaskan. Antiinflamasi dan antioksidan masih

merupakan terapi adjuvan dan belum diterapkan secara optimal pada kasus PPOK

eksaserbasi akut. Penelitian ini ditujukan untuk mengetahui peran curcumin pada

penurunan kadar IL-8 plasma, MMP-9 plasma, penurunan skor CAT dan lama

rawat inap pasien PPOK eksaserbasi akut..

Metode: Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain single blind control

trial. Sampel penelitian adalah pasien PPOK eksaserbasi akut di bangsal paru

RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang dibagi menjadi dua kelompok yaitu

kelompok perlakuan (n=12) yang mendapatkancurcumin 3x1800mg perhari

selama rawat inap sebagai tambahan terapi standar dan kelompok kontrol (n=14)

yang hanya mendapatkan terapi standar. Pemeriksaan kadar IL-8 plasma, kadar

MMP-9 plasma dan skor CAT dilakukan saat pertama pasien dirawat dan diulangi

setelah kriteria pemulangan pasien terpenuhi. Lama rawat inap sampai kriteria

pulang terpenuhi dicatat.

Hasil: Pada kelompok perlakuan terjadi penurunan kadar IL-8 plasma

(p=0,035),skor CAT (0,001). Penurunan kadar MMP-9 plasma (p=0,066) tidak

signifikan secara statistik. Pada kelompok kontrol, penurunan kadar IL-8

(p=0,534) dan MMP-9 (p=0,158). Lama rawat inap kelompok perlakuan

(3,5±0,52) dibanding kelompok kontrol (6,5±1,88) berbeda signifikan secara

statistik (p=0,000). Kesimpulan: Terdapat pengaruh curcumin pada

penurunan kadar IL-8 plasma, kadar MMP-9 plasma, skor CAT dan lama rawat

PPOK eksaserbasi akut.

Kata kunci: curcumin, PPOK eksaserbasi akut, IL-8, MMP-9, skor CAT, lama

rawat.

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 x

ABSTRACT

EFFECT OF CURCUMIN IN IL-8 PLASMA LEVEL, MMP-9 PLASMA

LEVEL, CAT SCORE AND LENGTH OF HOSPITALIZED

IN ACUTE EXACERBATION OF COPD

Qamariah L Marsabessy

ABSTRACT

INTRODUCTION:Infection and air pollution increase inflammation lead to

acute exacerbation of COPD (AECOPD). The antiinflamatory and antioxidant

agent usually used as an adjuvant therapy to support the standart therapy in

COPD. This study investigate the role of curcumin in decreasing IL-8 plasma

level, MMP-9 plasma level, COPD Assessment Test (CAT) score improvement

and reducing length of stay (LOS) of AECOPD patients.

METHODS: This study was a clinical trial, single blind controlled design.

Subjects were hospitalized AECOPD patients in Moewardi Hospital Surakarta.

Patients were divided into two groups. The first group (n= 14) received addition

therapy 3x1800 mg of curcumin tablets daily during hospitalization and second

group (n= 12) received only standard therapy without curcumin. TheCAT score,

IL-8 plasma level , MMP-9 plasma level were check out at thefirst admission and

recheck at dischargetime again. Length of stay of all patiens were recorded.

RESULTS: The first group had significantly decreased in IL-8 plasma level

(p=0,035),CAT score (p=0,001). The MMP-9 plasma level decreased not

significant (p=0,066). The second group CAT score was increase significantly

(p=0,000). Decreased of IL-8 plasma level (p=0,534), MMP-9 plasma level

(p=0,158). LOS of first group (3,5±0,52 days) compared to second group

(6,5±1,88 days) was statistically significant (p=0,000).

CONCLUSION: Curcumin’s effect decreasing of IL-8 plasma level, MMP-9

plasma level, CAT score and length of stay in AECOPD.

Keywords: AECOPD, curcumin, IL-8, MMP-9, CAT score, LOS.

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 xi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...................................................................................... i

LEMBAR PENGESAHAN ........................................................................... ii

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS ............... iii

KATA PENGANTAR……………………………………………………… iv

ABSTRAK………………………………………………………………..... x

DAFTAR ISI……………………………………………………………….. ii

DAFTAR SINGKATAN…………………………………………………… v

DAFTAR GAMBAR……………………………………………………….. vii

DAFTAR TABEL…………………………………………………………… ix

DAFTAR LAMPIRAN……………………………………………………… xx

BAB I. PENDAHULUAN

A. Latar belakang ..................................................................................................... 1

B. Rumusan masalah ................................................................................................ 3

C. Tujuan penelitian ................................................................................................. 4

D. Manfaat penelitian ............................................................................................... 4

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA

A. KAJIAN TEORI

1. PPOK EKSASERBASI AKUT ............................................................... .. 5

a. Definisi ………………………………………………………………. .. 5

b. Etiologi ..................................................................................................... … 6

c. Patogenesis ............................................................................................... … 8

d. Patologi .................................................................................................... … 20

e. Patofisiologi ............................................................................................. … 22

f. Diagnosis ................................................................................................. … 23

g. COPD assessment test ............................................................................ … 24

h. Penatalaksanaan ....................................................................................... … 26

i. Lama rawat .............................................................................................. … 28

2. TERAPI ANTIINFLAMASI DAN ANTIOKSIDAN……………………… 28

3. CURCUMIN ......................................................................................................... … 30

a. Efek antioksidan…………………………………………………. .......... … 32

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 xii

b. Efek antiinflamasi……………………………………………………..........

B. KERANGKA KONSEPTUAL ............................................................................ …. 38

C. HIPOTESIS .......................................................................................................... …. 39

BAB III. METODE PENELITIAN

A. RANCANGAN PENELITIAN ........................................................................... …. 40

B. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN ................................................ … 40

C. POPULASI PENELITIAN ....................................................................... … 40

D. PEMILIHAN SAMPEL ........................................................................... … 40

E. BESAR SAMPEL ...................................................................................... … 41

F. KRITERIA INKLUSI DAN EKSKLUSI .................................................. … 41

G. VARIABEL PENELITIAN ..................................................................... … 42

H. DEFINISI OPERASIONAL .................................................................... … 43

I. PROSEDUR PENGUMPULAN DATA .................................................. … 44

J. TEKNIK PEMERIKSAAN ....................................................................... … 45

K. ETIKA PENELITIAN .............................................................................. … 46

L. ANALISIS DATA .................................................................................... … 47

M. ALUR PENELITIAN .............................................................................. … 48

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. HASIL ............................................................................................... … 49

1. Karakteristik sampel........................................................................ … 49

2. Uji normalitas parameter perlakuan ................................................ … 58

3. Uji peran pemberian curcumin ...................................................... … 59

4. Uji pemberian plasebo..................................................................... ….. 62

5. Uji beda pemberian curcumin dan plasebo…………………………….. 64

B. PEMBAHASAN

1. Karakteristik sampel……………………………………………………. 68

2. Perubahan kadar IL-8 setelah pemberian curcumin……………………..71

3. Perubahan kadar MMP-9 setelah pemberian curcumin…………………72

4. Penurunan skor CAT setelah pemberian curcumin…………………...... 72

5. Pemendekan lama rawat setelah pemberian curcumin…………………. 73

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 xiii

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN

A. SIMPULAN……………………………………………………………74

B. SARAN………………………………………………………………… 74

DAFTAR PUSTAKA

LAMPIRAN

DAFTAR SINGKATAN

AECOPD : acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

AP : Activator protein

APC : Antigen presenting cell

CAT : COPD Assessment Test

CCQ : Clinical COPD Questioner

CD : Cluster of differentiaton

COX : Cyclooxigenase

CTGF : Connective tissue growth factor

CXCL : Chemokine ligand

CXCR : Chemokine receptor

DNA : Deoxyribo Nucleic Acid

ECM : Extracellular matrix

EGFR : Epidermal growth factor receptor

EPO : Eosinophyl peroxidase

FGF : Fibroblast growth factor

GCP : Granulocyte chemotactic protein

GM-CSF : Granulocyte-macrophage colony stimulating factor

GOLD : Global Initiative for Cronic Obstructive Lung Desease

GSH : Glutathion peroxidase

HAT : Histone acetyltransferases

Hb : Haemoglobin

HDAC : Histone deacetylase

HPLC : High performance liquid chromatography

IB : Indeks brinkman

ICAM : Intracellular adhesion molecule

IFN : Interferon

IKK : Inhibitor IκB kinase

IL : Interleukin

IMT : Indeks massa tubuh

IκB: : Inhibitor of κB

LPS : Lipopolisakarida

LT : Leukotriene

MAF : Macrophage activating factor

MAP : Mitogen-activated protein

MBP : Major basic protein

Bagian Pumonologi dan Kedokteran Respirasi FK UNS / RSUD Dr. Moewardi, 2015 xiv

MCP : Monocyte chemotactic protein

MDA : Malondialdehyde

MES : Matriks ekstraseluler

MHC : Major histocompatibility complex

MMP : Matrix metalloproteinase

mMRC : modified British Medical Research Council

mRNA : messenger ribonucleic acid

NADPH : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NCF : Neutrophyl chemotacting factor

NE : Netrofil elastase

NFκβ : Nuclear factor kappa beta

NIK : NFκB inducing kinase

NK : Natural killer

PAF : Plasminogen activator systems

PARP : Poli ADP ribose polimerase

PDE : Phosphodiesterase

PK : Protein kinase

PLA : Phopholipase

PMNs : Polymorphonuclear neutophils

PPOK : Penyakit paru obstruktif kronik

PUFA : Poly unsaturated fatty acid

QoL : Quality of life

RANTES : Regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted

RNS : Reaktive nitrogen species

ROS : Reactive oxygen species

Sel Th : Sel T helper

SGRQ : Respiratory St George’s

SLPI : Secretory leukoprotease inhibitor

SOD : Superoksida dismutase

STAT : Signal transducer and activator transcription

TBARS : Thiobarbituric acid reactive substances

TBP : Tocopherol binding protein

TGFβ : Transforming growth factor β

TIMP : Tissue inhibitor of metalloproteinase

TNF : Tumour necrosis faktor

TK : Tisue kalikrein

TLR : Toll like receptor

TNF : Tumor necrosis factor

TTP : Tocopherol transfer protein

VCAM : Vascular cell adhesion molecule

VEGF : Vascular endotelial growth factor

VEGFR : Vascular endotelial growth factor receptor

VEP : Volume ekspirasi paksa

VLDL : Very low density lipoprotein