PENGANTAR FARMAKOKINETIK

FARMAKOKINETIK

PROGRAM STUDI FARMASIFAKULTAS ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS DARUSSALAM GONTOR – INDONESIA

Surya Amal

Presented for Department of Pharmacy

University of Darussalam Gontor - Indonesia

© 2016, Pharmacy Department, University of Darussalam Gontor – Indonesia

Introduction to pharmacokinetics

Farmakokinetik

Ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, distribusi

dan eliminasi (yakni, ekskresi dan metabolisme)

obat (Shargel & Yu, 1988 ; Ganiswara, et al, 1995 ; Bauer, 2001) pada manusia

atau hewan dan menggunakan informasi ini untuk

meramalkan efek perubahan-perubahan dalam

takaran, rejimen takaran, rute pemberian, dan

keadaan fisiologis pada penimbunan dan disposisi

obat (Lachman, et al, 1989).

Farmakokinetik dalamPETA KONSEP FARMAKOLOGI

Kadar

Obat

KOP

•Absorpsi

•Distribusi

•Metabolisme

•Ekskresi

Sasaran

Mek. Kerja

-reseptor

-enzim

-ion chann.

-cytotoxic

•Bioavailabilitas

•Jendela Terapi

•T ½ (waktu paro)

•Kadar tunak

•Kadar puncak

•Vol.distribusi

•FOT/FOB

Kepekaan

Homeostatik

E.Terapi ESOED/TO

Farmakokinetik

Farmakodinamik

DarahOrgan

Jaringan

R/

Obat

EFEKFarmakologi

Karakteristik

Dosis & Frekwensi

Lama paparan

KOJ

Absorpsi

merupakan proses penyerapan

senyawa bioaktif dari tempat

pemberiannya, masuk ke sirkulasi

sistemik. Faktor yang berpengaruh

terhadap kemampuan absorpsi adalah

bentuk sediaan, formulasi, ukuran

partikel, bentuk partikel dan keadaan

fisiologik tubuh hewan/manusia.

Distribusi

adalah proses penyebaran senyawa bioaktif ke seluruhtubuh. Luasnya penyebaran tergantung pada sifatfisikokimia, misalnya kelarutan dalam lipid dan ikatandengan protein plasma/jaringan. Seperti diketahui, membran-membran sel adalah senyawa lipid, sehinggamakin tinggi kelarutan senyawa bioaktif dalam lipid akansemakin mudah menembus membran sel.

Dalam proses ini dipelajari pula seberapa jauh penetrasisenyawa bioaktif ke cairan tubuh lain, misalnya cairancerebrospinal, air susu dsb., termasuk seberapa jauhsenyawa bioaktif dapat masuk ke susunan saraf pusat, mata, hepar, ginjal, kulit lapisan lemak dan sebagainya, atau bahkan apakah senyawa bioaktif dapat menembusbarier darah plasenta.

Eliminasi

adalah upaya membersihkan tubuh dari

senyawa bioaktif. Dapat berlangsung melalui

dua cara, yakni metabolisme dan atau ekskresi

dalam bentuk tetap. Metabolisme adalah

perubahan molekul obat sehingga menjadi

senyawa yang mudah dikeluarkan dari tubuh

karena kelarutannya dalam lipid menjadi

berkurang sekali. Umumnya efek farmakologik

senyawa bioaktif hilang dengan adanya

metabolisme ini.

BIOAVAILABILITAS = KETERSEDIAAN HAYATI

Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 1

Obat

50

Metabolisme Obat dalam

Sirkulasi sistemik

= 400

Hepar

Empedu a.hepatika

Lintas 2 (sistemik)

Lintas 1(presistemik)

Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit

500

400/500=80%

Proporsi ketersediaan obat aktif dalam sirkulasi sitemik

Bioavailabilitas

Usus

450

Absorp

Bioavailabilitas

Kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai

sirkulasi sistemik.

Oleh karena itu bioavailabilitas suatu obat

memengaruhi daya terapeutik, aktivitas klinik, dan

aktivitas toksik obat. (Shargel & Yu, 1988 ).

Faktor-faktor yang memengaruhi bioavailabilitas obat :

1. Faktor-faktor fisiologik yang berkaitan denganabsorpsi obat

pH medium

Adanya pori-pori

Banyaknya vili dan mikrovili yang ada di daerah duodenum dan usus halus

Sifat kapiler membran sel.

Jumlah pembawa

Waktu transit obat dalam saluran cerna

Gerakan peristaltik dari duodenum

Aliran (perfusi) darah dari saluran cerna

Adanya makanan dan obat lain di dalam saluran cerna

Adanya penyakit

2. Faktor-faktor farmasetik yang memengaruhibioavailabilitas obat

1) Sifat fisikokimia obatUkuran partikel

Luas permukaan efektif obat

Bentuk geometrik

Kelarutan obat

Bentuk kimia obat, yaitu garam, asam atau

basa serta bentuk anhidrous atau hidrous

Polimorf obat

Konstanta disosiasi

Lipofilisitas

Stabilitas obat

2) Faktor formulasi yang memengaruhi bioavailabilitas

obat.

GAMBARAN FARMAKOKINETIK

FOBAbsorpsi

Distribusi

K

l

i

r

e

n

FOT

Waktu paro (t1/2)

Sasaran

di

SELURUH

TUBUH

Volume

Distribusi

Metabolisme

Ekskresi

Bio

avila

bilita

s

HEPAR

Obat

EMH

-inducer

-inhibitor

Metab.Lt.1

KOPORGAN

Organ Kinetik :

1. Hepar

2. Ginjal

3. Jantung

Kadar tunak

© 2016, Pharmacy Department, University of Darussalam Gontor – Indonesia

Surya Amal

Oleh karena model farmakokinetika

didasarkan pada suatu hipotesis dan

penyederhanaan anggapan, maka

dalam praktek, model harus diuji

secara percobaan dengan berbagai

kondisi penelitian.

efek obat Kuantitatif

data kinetika obat

hubungan antara kadar/jumlah obat dalam tubuhdengan intensitas efek yang ditimbulkannya.

daerah kerja efektif obat (therapeutic window) dapat ditentukan.

Bentuk yang paling sederhana dapat diperoleh

pada pemberian senyawa bioaktif dengan dosis

tunggal (satu kali pemberian).

Setelah senyawa bioaktif diberikan dengan

dosis tertentu kemudian dilakukan pengambilan

sampel biologis seperti susu, saliva, plasma,

dan urin untuk diukur kadar senyawa

bioaktifnya pada waktu-waktu tertentu. Secara

umum serum atau plasma sering digunakan

untuk mengukur obat.

Kadar senyawa bioaktif dan waktu, kemudian

diplot dalam kurva semilogaritmik sehingga

didapatkan profil farmakokinetik.

Perhitungan dilakukan terhadap

parameter-parameter farmakokinetik

meliputi tetapan kecepatan absorpsi

(ka), kadar puncak senyawa bioaktif

dalam darah/ serum/ plasma (Cmax),

tetapan kecepatan eliminasi (ke),

waktu paro eliminasi (T ½) dan luas

daerah di bawah kurva kadar senyawa

bioaktif vs. waktu (AUC).

Tetapan laju absorpsi (Ka)

Yakni masuknya senyawa bioaktif ke dalam

sirkulasi sistemik dari tempat absorpsinya

(saluran cerna pada pemberian oral, jaringan otot

pada pemberian intramuskuler dan sebagainya).

Nilai-nilai ini merupakan resultante dari

kecepatan disolusi senyawa bioaktif dari bentuk

sediaannya dan pelarutannya dalam lingkungan

tempat absorpsi, proses absorpsi itu sendiri dan

proses lebih jauh yang mungkin telah

berlangsung, yakni distribusi dan eliminasi.

Bila terjadi hambatan dalam proses absorpsi,

akan didapatkan nilai Ka yang lebih kecil. Satuan

dari parameter ini adalah fraksi per satuan waktu

(jam -1 atau menit -1). Selain Ka, gambaran

kecepatan disolusi juga bisa diperoleh dari nilai T

lag (lag-time), yakni tenggang waktu antara saat

pemberian dengan munculnya kadar senyawa

bioaktif di sirkulasi sistemik (darah/serum/

plasma).

Tetapan laju absorpsi …….. (Lanjutan)

Waktu mencapai kadar puncak (Tmax)

Nilai ini menunjukkan kapan kadar senyawa

bioaktif dalam sirkulasi sistemik mencapai

puncak. Hambatan pada proses absorpsi

senyawa bioaktif dapat dengan mudah dilihat

dari mundurnya/ memanjangnya Tmax

Kadar puncak (Cmax) Adalah kadar senyawa bioaktif tertinggi yang

terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai inimerupakan resultante proses absorpsi, distribusidan eliminasi dengan pengertian bahwa padasaat kadar mencapai puncak, proses-prosesabsorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalamkeadaan seimbang. Selain menggambarkanderajad absorpsi, nilai Cmax ini umumnya jugadigunakan sebagai tolok ukur apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksikatau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadarpuncak senyawa bioaktif tidak melebihi kadartoksik minimal (KTM).

Tetapan laju eliminasi (K)

Laju eliminasi untuk sebagian besarsenyawa bioaktif merupakan proses order kesatu. Tetapan laju eliminasi total inidipengaruhi oleh proses metabolisme(biotransformasi) dan eksresi urine, yang dinyatakan dengan :

K= Km + Ke

Km = tetapan laju metabolisme order kesatu

Ke = tetapan laju ekskresi order kesatu

Klirens (Cl)

Klirens merupakan suatu ukuran

eliminasi senyawa bioaktif dari tubuh,

yaitu volume cairan yang dibersihkan

dari senyawa bioaktif per satuan

waktu. Parameter ini sangat berguna

untuk mengevaluasi mekanisme

eliminasi dan sangat potensial dalam

aplikasi klinik.

Misalnya klirens penicillin 15 ml/mnt

pada hewan uji dengan volume

distribusi 12 liter, berarti 15 ml dari

12 liter yang dibersihkan dari

senyawa bioaktif per menit. Atau

klirens dapat juga diperoleh dari laju

ekskresi senyawa bioaktif dibagi

konsentrasi senyawa bioaktif dalam

plasma pada waktu tersebut.

Klirens senyawa bioaktif melalui

ginjal dari segi fisiologik dapat

dianggap sebagai rasio dari

jumlah filtrasi glomerulus dan laju

ekskresi aktif dikurangi laju

absorpsi dibagi konsentrasi

senyawa bioaktif dalam plasma

Volume distribusi (Vd)

Volume distribusi dipengaruhi oleh keseluruhan laju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh.

Do x F x Ka

Vd =

Cpo (Ka – Ke)

Waktu paro eliminasi (t ½), adalah

waktu yang diperlukan agar jumlah

senyawa bioaktif dalam tubuh

menjadi separuh setelah terjadi

eliminasi. t ½ = 0.693 / K untuk reaksi

order kesatu.

Waktu paro eliminasi (t ½),

Luas daerah di bawah kurva (AUC)

Integral terbatas dari suatu fungsi matematikmerupakan jumlah masing-masing area dibawah grafik dari fungsi tersebut. Kiniperhitungan yang cepat metode ini dapatdilakukan dengan program komputer. Dalamfarmakokinetika sering pula digunakan rumustrapesium sebagai suatu metode numerikuntuk menghitung area di bawah kurva kadarsenyawa bioaktif dalam plasma-waktu.

CALCULATION OF AUC BY TRAPEZOIDAL RULE*

From: Rowland M, Tozer TN. Clinical Pharmacokinetics. p 470.

Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Faktor-faktor genetik dan lingkungan termasuk

diet dan penggunaan senyawa bioaktif-senyawa

bioaktif secara bersamaan, variabel fisiologis

seperti umur, jenis kelamin, dan kehamilan dapat

memengaruhi disposisi senyawa bioaktif,

sehingga merubah hubungan antara dosis dan

konsentrasi senyawa bioaktif vs waktu dalam

plasma dan jaringan.

Hubungan dosis konsentrasi juga

dipengaruhi oleh ketidaksempurnaan

adsorbsi senyawa bioaktif karena

bioavailabilitas yang rendah,

biotransformasi presistemik beberapa

senyawa bioaktif dengan rute selain i.v. dan

mungkin adanya malabsorpsi karena

keadaan patologis yang memengaruhi

saluran cerna.

Cont. ….

Faktor-faktor yang memengaruhi Profil Farmakokinetik

Kegunaan Model Farmakokinetika

1. Memprakirakan kadar senyawa bioaktif dalam plasma,

jaringan dan urine pada berbagai pengaturan dosis.

2. Memprakirakan kemungkinan akumulasi senyawa bioaktif

atau metabolitnya

3. Menghitung pengaturan dosis optimum untuk setiap individu

4. Menghubungkan antara konsentrasi dan aktivitas

farmakologik atau toksisitas.

5. Menilai perbedaan laju atau tingkat availabilitas antar

formulasi (bioekivalensi)

6. Menggambarkan perubahan faal atau penyakit yang

memengaruhi absorpsi, distribusi atau eliminasi.

7. Menjelaskan interaksi senyawa bioaktif.

a) Untuk memilih route pemberian obat yang paling tepat.

b) Dengan cara identifikasi farmakokinetika dapatdihitung aturan dosis yang tepat untuk setiapindividu (dosage regimen individualization).

c) Data farmakokinetika suatu obat diperlukandalam penyusunan aturan dosis yang rasional.

d) Dapat membantu menerangkan mekanismeinteraksi obat, baik antara obat dengan obatmaupun antara obat dengan makanan atauminuman.

Farmakokinetika Dalam Bidang Farmasi Klinik

Berguna :

PROFIL KINETIK SATU DOSIS

0 1 3 4 6 8 10

8

4

2

1

9

Waktu

Kadar

Kadar puncak 9 / 3 jam

AUC = daerah bawah kurva = bioavailabilitas

1. Cara memakai obat

2. Evaluasi kwalitas obat

T1/2 = 2 jam

8421 =

4-6, 6-8, 8-10

PROFIL KINETIK DOSIS BERULANG

0 1 2 3 4 5 6 Waktu

KOP

Kadar tunak 4 X T1/2

T1/2T1/2

Jendela

Terapi

KPKL

KTM (pagu)

KEM (ambang)

Daerah Toksik

Daerah Subterapeutik

JENDELA TERAPI : KEAMANAN DAN

EFEKTIFITAS

Jendela Terapi = koridor KOP antara kadar efektif

minimal dg kadar toksik minimal/efektif maksimal

Keamanan KOP > akurat dari keamanan IT (dosis)

0

Efek

Dosis

Jendela Terapi

Kurva berbagai dosis obat

Daerah toksik

Kadar efektif minimal

Kadar tokik minimal