JARINGAN KOMPLEKS DARI BEBERAPA FAKTOR DALAM PATOGENESIS LEIOMIOMA UTERI Mohd Asrul B. Che Rahim dr Harianto Wijaya SpOG
JARINGAN KOMPLEKS DARI BEBERAPA FAKTOR DALAM PATOGENESIS LEIOMIOMA UTERI
Mohd Asrul B. Che Rahimdr Harianto Wijaya SpOG
Pendahuluan
• Leiomioma uteri (fibroid/mioma) tumor jinak uterus paling sering diindikasikan hysterectomy
• 25% dari wanita - umur reproduktif
Gejala Klinis
• perdarahaan berat atau memanjang pada menstruasi,
• nyeri pada pelvic dan disfungsi reproduksi.• efek negatif terhadap fertilitas
Prevelensi Ras
• 3 x wanita berkulit hitam - berkulit putih.
Faktor Risiko
• menarche yang awal,• umur(usia reproduktif
yang telat),• keturunan,• nulliparitas,• obesitas,• sindrom polikistik
ovari,
• diabetis,• hipertensi dan • konsumsi alkohol
Patofisiologi
• Faktor genetik• Faktor epigenetik :1. DNA Methylation2. Modifikasi histone3. Micro RNA• Estrogen• Progesterone
• Growth factors• Sitokin• Chemokines• Komponen ECM• Sel Kandidat
Faktor genetik
• Leiomioma tumor indipenden – monoklonal• Berasal dari 1 sel miometrial –mutasi• Defek keturunan gene fumarate hydratase
(FH),Birt-Hogg-Dube (BHD) dan tuberous sclerosis complex 2
• perubahan genetik - leimioma- delesi kromosom trisomy, translokasi kromosom dan monosomi kromosom
Faktor epigenetik
• Epigenetik - semua perubahan diturunkan dalam ekpresi gen yang tidak dikodekan dalam urutan DNA
DNA Methylation
• Metilasi DNA berlaku pada karbon ke-5• Berlaku pada pelbagai proses dengan
menghilangkan,mengalih dan menstabilkan gen
Modifikasi histone
• Dimodifikasi asetilasi,fosforilasi metilasi,deaminasi isomerisasi proline dan adenosinosine difosfat ribosilasi.
• Histone deasetilasi 6 -faktor regulator – • Pola peningkatan HDAC6 dan ekspresi ER-α -
sampel leiomioma.
Micro RNA
• miR-21 di ekspresikan > pada leiomioma-miometrium
• Pola inverse asosiasi miRNA dengan ekspresi mRNA pada leiomioma uteri penglibatan pelbagai kandidat jalur :
• extensive transcriptional reprogramming,• cell proliferation control,• mitogen activated protein kinase MAPK • transforming growth factor (TGF)-β,• WNT,• Janus Kinase/signal trasnduser dan • activator of transcription signalling, • remodelling perlekatan sel dan sel-sel dan sel-
matrix contacts.
Estrogen
• Estrogen dan reseptornya - peran penting fisiologi miometrium dan pertumbuhan leiomioma uteri
• ER –α ( diekspresi > ) dan ER-β adalah > tinggi - leiomima uteri berbanding miometrium N.
• Estrogen meransang proliferasi sel leiomioma
• meregulasi ekspresi faktor pertumbuhan dan dengan mengaktivasi jalur sinyal.
• Estrogen juga mencetuskan pengaktifan cepat dan sementara jalur MAPK pada sel leiomioma.
• menghasilkan fosforilasi protein tyrosine pada protein intraselular
Progesterone
• kadar progesterone dan mRNA - leiomioma > miometrium.
• menemukan ekspresi mRNA PRβ relatif > permukaan leiomyoma
• Progesterone stimulasi pertumbuhan leiomioma dan ketahanan hidup sel leiomioma dengan ;
• me↑ regulasi sel limfoma B ekspresi (Bcl)-2 protein • me↓ regulasi ekspresi tumor necrosis factor (TNF) α
Growth factors
• berperan - aktivitas selelur : proliferasi, sintesis ECM dan angiogenesis
• EGF,Heparin binding EGF,PDGF,IGF, TGF- α,TGF-β vascular endothelial growth factor (VEGF) , acidic firbroblast growth factor(FGF)
• Activin dan miostatin protein - diindentifikasi pada leiomioma dan miometrium.
Sitokin
• kunci regulator kepada subepithelial airway fibrosis.
• .Ekspresi sitokin tersebut (IL-1,IL-, IL 11, dan IL 13) lebih pada leiomioma berbanding miometrium
Chemokines
• adalah mediator angiogenesis,hematopoiesis dan fibrosis
• chemokine miometrium > leiomioma
Komponen ECM
• Leiomioma uteri dikarakterisasi - kuantiti & kualitas abnomaliti -komponen ECM :
• kolagen, fibronectin, and proteoglycans• Kolagen - stabilisasi dan mempertahankan
integriti struktur tisu• struktur dan orientasi fibrin kolagen -
abnormal - leiomioma.
Sel Kandidat untuk perkembangan & pertumbuhan fibroid
• Kontraksi miometrium - >akhir perdarahan menstruasi - >induksi cedera iskemi /cedera iskemi-reperfusi - >otot polos miometrium
• otot polos miometrium yang mungkin - kandidat - sel progenitor - fibroid uteri
• sel apoptotik positif sel positif p53 dan sel positif 21 telah ditemukan hanya pada fase folikuler
• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik , tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup
• majoriti dari sel yang rusak - dieliminasi - fase folikuler, dieliminasi sebagai sel apoptotik ,
• tetapi beberapa sel yang rusak bisa bertahan hidup->
Terapi
• adenovirus mediated herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir menginhibisi proliferasi
• Ad- mediated delivery of a DNER (dominant negative E receptor) gene - mengecilkan tumor
• GnRH agonis mengurang volume fibroid
Antiproliferasi dan atau agen anti fibrotik
• Pirfenidone, • CP8947, • rosiglitazone • ciglitizone ,• halofuginone
tranilast• semua-trans retinoic
acid
• heparin,• isoliquiritigenin,• curcumin , • vitamin D
Terapi epigenetik
• memulihkan modifikasi reguler pola epigenetik dengan menginhibisi enzim epigenetik modifier