Home > Documents > Pathobiology of Neoplasia

Pathobiology of Neoplasia

Date post: 24-Apr-2015
Category:
Author: lukluk-purbaningrum
View: 34 times
Download: 14 times
Share this document with a friend
Description:
patobiologi neoplasia
Embed Size (px)
of 26 /26
PATHOBIOLOGY OF NEOPLASIA Department of Pathology Gadjah Mada University School of Medicine DR. Dr. Harijadi, Sp.PA (K) Edited by : Lukluk Purbaningrum Assalamualaikum, wr wb. Temen-temen sebelum baca materi dari DR. Dr. Harijadi, Sp.PA (K) baca basmalah dulu ya,, ^^ oya, untuk singkatan2 dalam materi bisa dilihat di glosarium yang sudah saya buatkan spesial wat temen2 2007, hehe ^^. Semoga bisa membantu. Selamat menikmati ^^ GLOSARIUM : Rb gene : gen retinoblastoma CDK4 : Cyclin-dependent kinase 4 INK4a : produk gen supresor tumor p16. INK4a juga biasa disebut p16INK4a TGF-β : Transforming growth factor beta. (suatu protein pengontrol proliferasi dan diferensiasi sel). TGF-β juga dapat menginduce apoptosis. TGF-β memblok cyclin (CDK complex) yang bertanggung jawab dalam fosforilasi Retinoblastoma protein. TGF-α : Transforming growth factor alfa. TGF-α yang dihasilkan di pituitari. Produksi TGF-α di pituitari dihambat oleh TGF-β. TGF-α melekat pada EGF, TGF-α biasa disebut sebagai EGF-like transforming growth factor. Aktivitas kedua hormon tersebut sangat similar dan keduannya menempel pada reseptor yang sama. P53 : Protein dengan berat molekul 53. Gen p53 seperti gen Rb yaitu gen penekan tumor. Aktivitasnya menyetop pembentukan tumor. P53 mempunyai banyak mekanisme anticancer salah satunya berperan dalam apoptosis. EGF : Epidermal growth factors. EGF adalah suatu faktor pertumbuhan yang memainkan peranan penting pada regulasi pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi oleh pengikatan terhadap reseptor EGFR. HGF : Hepatocyte growth factor IGF : Insuline growth factror VEGF : Vascular Endothel growth factor bFGF : Basal Fibroblast Growth factor HPV-E7 : Human papilloma virus-E7. SV40-T : Simian Vacuolating Virus 40 T. Suatu protein hexamer yang merupakan proto-onkogen. Berasal dari SV40 polyomavirus yang dapat merubah berbagai sel. Perubahan aktivitas dari antigen SV40-T berhubungan dengan retinoblastoma (pRB) PDGF : platelet-derived growth factor E-cadherin: protein yang memperkuat hubungan antar sel (intercellular junction) NF-1 : Neurofibromatosis thype 1
Transcript

PATHOBIOLOGY OF NEOPLASIA Department of Pathology Gadjah Mada University School of Medicine DR. Dr. Harijadi, Sp.PA (K) Edited by : Lukluk Purbaningrum Assalamualaikum, wr wb. Temen-temen sebelum baca materi dari DR. Dr. Harijadi, Sp.PA (K) baca basmalah dulu ya,, ^^ oya, untuk singkatan2 dalam materi bisa dilihat di glosarium yang sudah saya buatkan spesial wat temen2 2007, hehe ^^. Semoga bisa membantu. Selamat menikmati ^^

GLOSARIUM : Rb gene : gen retinoblastoma CDK4 : Cyclin-dependent kinase 4 INK4a : produk gen supresor tumor p16. INK4a juga biasa disebut p16INK4a TGF- : Transforming growth factor beta. (suatu protein pengontrol proliferasi dan diferensiasi sel). TGF- juga dapat menginduce apoptosis. TGF- memblok cyclin (CDK complex) yang bertanggung jawab dalam fosforilasi Retinoblastoma protein. TGF- : Transforming growth factor alfa. TGF- yang dihasilkan di pituitari. Produksi TGF- di pituitari dihambat oleh TGF-. TGF- melekat pada EGF, TGF- biasa disebut sebagai EGF-like transforming growth factor. Aktivitas kedua hormon tersebut sangat similar dan keduannya menempel pada reseptor yang sama. P53 : Protein dengan berat molekul 53. Gen p53 seperti gen Rb yaitu gen penekan tumor. Aktivitasnya menyetop pembentukan tumor. P53 mempunyai banyak mekanisme anticancer salah satunya berperan dalam apoptosis. EGF : Epidermal growth factors. EGF adalah suatu faktor pertumbuhan yang memainkan peranan penting pada regulasi pertumbuhan sel, proliferasi dan diferensiasi oleh pengikatan terhadap reseptor EGFR. HGF : Hepatocyte growth factor IGF : Insuline growth factror VEGF : Vascular Endothel growth factor bFGF : Basal Fibroblast Growth factor HPV-E7 : Human papilloma virus-E7. SV40-T : Simian Vacuolating Virus 40 T. Suatu protein hexamer yang merupakan proto-onkogen. Berasal dari SV40 polyomavirus yang dapat merubah berbagai sel. Perubahan aktivitas dari antigen SV40-T berhubungan dengan retinoblastoma (pRB) PDGF : platelet-derived growth factor E-cadherin: protein yang memperkuat hubungan antar sel (intercellular junction) NF-1 : Neurofibromatosis thype 1 NF-2 : Neurofibromatosis thype 2 PTEN : phosphatase and tensin homolog SMAD 2 : mothers against decapentaplegic homolog 2 (Drosophila) SMAD 4 : mothers against decapentaplegic homolog 4 (Drosophila) WT-1 : wilms tumor 1 BRCA-1 : breast cancer 1 BRCA-2 : breast cancer 2 GM-CSF : Granulocyte macrophage-colony stimulating factor

The pathobiology of neoplasia Normal cells Malignant cells Changes : Genotypic and Phenotypic Neoplasia Neoplasia new growth Neoplasm: abnormal tissue mass growing excessively and indefinitely without coordination with normal tissue Behaviour: progressive, useless, independent from surrounding tissue, unrelated to host needs, parasitic, autonomic. Note : Secara harfiah neoplasma berarti pertumbuhan baru Menurut willis, neoplasma didefinisikan sebagai massa jaringan abnormal dengan pertumbuhan berlebihan dan tidak ada koordinasi dengan jaringan normal Neoplasma berperilaku progresif, tidak memberikan manfaat, tidak tergantung dari jaringan sekitar, tidak berhubungan dengan kebutuhan host. Neoplasma juga tampak berperilaku seperti parasit dan bersaing dengan sel jaringan normal untuk kebutuhan metabolisnya. Neoplasma juga memiliki tingkat otonomi tertentu dan tetap bertambah besar tanpa memperhatikan lingkungan sekitarnya dan status nutrisi tuan rumah. PATHOBIOLOGY OF TUMOR GROWTH The tumor cells tend to replicate rather than to differentiate due to genetic alterations (oncogene activation, anti-oncogene suppression, etc) Most tumors are of monoclonal origin Note : Sel tumor cenderung untuk bereplikasi daripada untuk berdiferensiasi berkaitan dengan perubahan genetik (aktivasi onkogen, penekanan anti-onkogen, dll). Dengan kata lain, sel tumor akan semakin membesar karena replikasi yang berlebihan akibat aktivasi onkogen atau penekanan anti-onkogen. Sel tumor juga akan sulit untuk dikenali karena diferensiasi selnya yang tidak bagus. Suatu hipotesa genetik mengatakan bahwa ekspresi berlebihan yang tidak layak dari onkogen atau mutasi titik yang mengaktifkannya akan menyebabkan sel menghasilkan faktor stimulasi pertumbuhan atau dengan cara mengacaukan kendali regulasi normal. Hal inilah yang menyebabkan sel tumor tumbuh semakin besar dan tak terkontrol. Get my point? Kebanyakan tumor berasal dari monoclonal (berasal dari sel tunggal) CARCINOGENESIS: The Molecular basis of Cancer Nonlethal genetic damage lies at the heart of carcinogenesis 3 classes of normal regulatory genes: growth promoting (proto-oncogenes), anti-oncogenes (growth inhibiting / suppressor genes), apoptotic genes (regulate programmed cell death) the principal targets of genetic damage. DNA repair genes, affect cell proliferation or survival indirectly by influencing the ability of the organism to repair non-lethal damage of other genes. Carcinogenesis is a multi-step process at both the genetic and phenotypic level Note : Kerusakan genetik yang tidak mematikan terletak pada jantung/pusat karsinogenesis *afwan artinya aneh* 3 kelas gen pengatur normal adalah pemacu pertumbuhan (proto-onkogen), anti-onkogen (penghambat pertumbuhan atau penekan gen), gen apoptosis (mengatur kematian sel). Ketiga faktor inilah yang menjadi sasaran utama kerusakan genetik.

Note :

gen perbaikan DNA, mempengaruhi proliferasi sel atau kelangsungan hidup secara tidak langsung dengan mempengaruhi kemampuan organisme untuk memperbaiki kerusakan gen lain yang tidak mematikan. karsinogenik adalah proses multi-step pada tingkat genetik dan fenotif.

Bagan dibawah ini adalah proses pembentukan tumor baik karena dapatan maupun mutasi bawaan. Adapun yang dapatan karena agen perusak DNA seperti kimia, radiasi, virus. Agen tersebut akan merusak sel normal yang selanjutnya akan mengakibatkan mutasi genom sel somatik. Sedangkan mutasi bawaan tidak merusak sel normal akan tetapi DNAnya sendiri yang sudah rusak sehingga juga dapat menyebabkan mutasi genom sel somatik. Mutasi tersebut akan mengaktivasi growth promoting oncogen, menginaktivasi anti-onkogen, dan merubah gen pada pengaturan apoptosis sehingga akan mengakibatkan tidak teraturnya proliferasi dan terjadinya penurunan apoptosis.keadaan tersebut akan mengakibatkan perluasan clonal yang selanjutnya karena penambahan mutasi, angiogenesis dan ketidak mampuan imunitas akan mengakibatkan pembentukan tumor yang lama-lama akan menjadi tumor ganas sehingga terjadi invasi ke jaringan dan metastasis.

CANCER SUPPRESSOR GENES Misnomer Physiologic function: regulate cell growth (not to prevent tumor formation) apply brakes to cell proliferation Discovered by studying rare disease such as retinoblastoma Knudson Hypothesis as a paradigm for two-hit hypothesis of oncogenesis apply substantiated by other suppressor gene, and now can be formulated in more precise terms, using retinoblastoma as paradigm Note : Misnomer Fungsi secara fisiologis adalah mengatur pertumbuhan sel (tidak mencegah pembentukan tumor) sehingga berlaku sebagai rem proliferasi sel Berdasarkan suatu penemuan, dipelajari tentang penyakit langka seperti retinoblastoma Hipotesis Knudson dijadikan sebagai sebuah paradigma untuk hipotesis two-hit (dua tindakan) dari onkogenesis. Paradigma tersebut diperkuat oleh gen supresor lain, dan sekarang dapat diformulasikan dalam istilah yang lebih tepat, menggunakan retinoblastoma sebagai paradigma.* afwan, saya juga rada bingung dengan kalimatnya,, dibantu dibantu ya,, ^^ untuk lebih jelasnya baca materi dibawah ini, bawahnya lagi, lagi,, hehe CANCER SUPPRESSOR GENES Two-hit Hypothysis of Oncogenesis In hereditary cases, one genetic change (first hit) is inherited from affected parent present in all somatic cells of the body The second mutation (second hit) occurs in one of many retinal cells (which already carry the first mutation) In sporadic case, both mutations (hits) occur somatically within a single cell tumor Note : Pada kasus herediter, perubahan satu genetik (first hit) diwarisi oleh orang tua sehingga mutasi tersebut terdapat pada semua sel somatik tubuh. Mutasi kedua (second hit) terjadi pada salah satu sel retina (yang membawa mutasi pertama) Pada kasus sporadik, kedua mutasi (hits) terjadi secara somatik dalam sel tunggal sehingga dapat menyebabkan tumor.

CANCER SUPPRESSOR GENES: Rb gene Paradigm of : two hit hypothysis of carcinogenesis Note : InsyaAllah gambar diatas sudah jelas kan ^^. Sekedar tambahan. Retinoblastoma adalah tumor retina yang terdiri atas sel neuroblastik yang tidak berdeferensiasi dan merupakan tumor ganas pada anak. 40 % penderita retinoblastoma merupakan penyakit herediten.. Role of RB as Cell-cycle Regulator

Virtually all cancers show dysregulation of the cell cycle by affecting the four genes (red asterisk) Note : Untuk memperjelas singkatan-singkatan yang tidak dijelaskan dibawah ini, bisa lihat pada glosarium. InsyaAllah membantu. Siklus sel : G1 : Fase Proliferasi, diferensiasi S : Fase sintesis (penggandaan kromosom) G2 : Fase persiapan mitosis M : Fase mitosis (penggandaan sel) G0 : Fase istirahat Pada organisme multiseluler terjadi perkembangan dan reproduksi. Siklus sel merupakan mekanisme penting dimana semua makhluk hidup bereproduksi. Siklus hidup yang membagi sebuah sel dapat dijelaskan oleh empat fase siklus sel yang terdiri dari fase G1, fase S, fase G2, dan fase M. Fase fase dalam siklus sel ini dikendalikan oleh protein. Pada fase G1 dikendalikan oleh beberapa protein, salah satunya adalah Cyclin-dependent kinase4 (cdk4). Cyclin-dependent kinase4 (cdk4) merupakan pengatur transisi melalui fase G1 dari siklus sel. Pada reaksi siklus sel dipengaruhi oleh beberapa faktor, yaitu faktor pertumbuhan (EGF, TGF, HGF, PDGF) dan faktor penghambat pertumbuhan (TGF-, p53, dll). Faktor pertumbuhan akan mengaktivasi siklin D/CDK4 dan siklin E/CDK2 pada fase G1 sedangkan faktor penghambat pertumbuhan akan menginaktivasi siklin D/CDK4 dan siklin E/CDK2 melalui stimulasi CDK inhibitor (Kip dan INK4a). CDK4 mempunyai fungsi untuk memfosforilasi protein retinoblastoma (PRB). Apabila terdapat sejumlah virus onkogen seperti protein HPV-E7 dan antigen SV40-T maka akan mengakibatkan ikatan dengan protein RB yang selanjutnya akan difosforilasi oleh CDK4. CDK4 akan mengubah dari hipofosforilasi menjadi hiperfosforilasi yang pada akhirnya dapat mengakibatkan retinoblastoma. Mutasi CDK4 terlibat pada pembentukan tumor. Mutasi gen CDK4 dihubungkan dengan protein terkait yaitu siklin D, p16 (INK4a) dan Rb yang didapatkan berhubungan dengan tumorigenesis berbagai kanker. Hampir semua kanker menunjukkan dysregulasi siklus sel oleh akibat dari gen RB, CDK4, cyclin D, INK4a. Daur pembiakan sel : Fase G1 atau fase tumbuh pertama sangat bervariasi. Sel yang tidak melanjutkan ke kelas pertumbuhan masuk ke fase G0 dan menjalankan faalnya sampai mati. Contoh sel yang menetap dalam fase G0 adalah sel saraf normal. Fase S atau fase sintesis dan fase G2 atau fase tumbuh kedua merupakan fase persiapan menjelang fase mitosis. Kanker sangat erat kaitannya dengan mitosis. Malformasi sel dari mitosis (he,, mitosisnya sak karepe dewe, pembelahannya nggak teratur) merupakan penyebab dari kanker. Dinegara maju

seperti USA sudah ada terapi yang sip untuk kanker, yaitu peletakan sel kankernya fada fase G0 atau fase istirahat, jadi sel-nya nggak akan muter-muter mitosis lagi. Sayang di indonesia belum ada, hal inilah salah satu yang menyababkan masih banyak kasus kanker di indonesia, seperti kanker payudara, kanker servik, dll -DR. Dr. Harijadi, Sp.PA (K) said-

Note : Mohon bagan diatas dihafal ke pendamping tutorialnya masing-masing. hahahaha ^^! Sub-cellular location of protein product of tumor suppressor genes 2 broad categories regarding the functions: 1. Molecules that regulate nuclear transcription and cell cycle Cell surface: TGF-receptor, E-cadherin Under plasma mebrane: NF-1 Cytoskeleton: NF-2 Cytosol: APC/-catenin, PTEN, SMAD 2, SMAD 4 2. Molecules that regulate signal tranduction Nucleus: Rb, p53, WT-1, p16(INK4a), BRCA-1, BRCA-2 Note :

Dua kategori yang luas mengenai fungsi : 1. Molekul yang meregulasi transkripsi inti dan siklus sel Cell surface: TGF-receptor, E-cadherin Under plasma mebrane: NF-1 Cytoskeleton: NF-2 Cytosol: APC/-catenin, PTEN, SMAD 2, SMAD 4 2. Molekul yang meregulasi tranduksi signal Nucleus: Rb, p53, WT-1, p16(INK4a), BRCA-1, BRCA-2 Selected tumor-suppressor gene involved in human neoplasm TGF- receptor Function: Growth inhibition Tumors associated with somatic mutation: Carcinoma of colon Tumors associated with inherited mutation: Unknown Note : Berfungsi untuk menghambat pertumbuhan Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah kanker kolon Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan masih belum diketahui E-cadherin Function : Cell adhesion Tumors associated with somatic mutation : Ca. gaster & breast Tumors associated with inherited mutation : Familial gastric cancer Note : Berfungsi dalam adhesi sel Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah kanker lambung dan payudara Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah kanker lambung familial NF-1 Function: Inhibition of ras signal transduction Tumors associated with somatic mutation: Schwannoma Tumors associated with inherited mutation: Neurofibromatosis type 1 and sarcomas Note : Fungsinya masih belum diketahui Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah schwannoma Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah Neurofibromatosis type 1 and sarcomas. Sarcomas adalah tumor ganas pada mesencyimal. NF-2 Function : Unknown Tumors associated with somatic mutation : Schwannoma and meningioma Tumors associated with inherited mutation : Neurofibromatosis type 2, acoustic schwannoma & meningioma Note : Fungsinya masih belum diketahui Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah schwannoma dan meningioma Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah Neurofibromatosis type 2 , acoustic schwannoma & meningioma APC Function : Inhibition of signal transduction Tumors associated with somatic mutation : Ca. of stomach, colon, pancreas; melanoma Tumors associated with inherited mutation : Familial Adenomatous Polyposis coli; colon cancer Note :

Rb

Berfungsi dalam penghambatan transduksi signal Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah Ca lambung, colon, pancreas; melanoma Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah Familial Adenomatous Polyposis coli; kanker colon

Function : Regulation of cell cycle Tumors associated with somatic mutation : Retinoblastoma, osteosarcoma, Ca breast, colon, lung Tumors associated with inherited mutation : Retinoblastoma, osteosarcoma Note : Berfungsi dalam regulasi siklus sel Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah Retinoblastoma, osteosarcoma, kanker payudara, colon, paru Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah Retinoblastoma, osteosarcoma p53 The guardian of the genome Located on chromosome 17p13.1 The most common target for genetic alteration in human tumors A little over 50% of human tumors contain mutation in this gene Function : Regulation of cell cycle & apoptosis in response to DNA damage Tumors associated with somatic mutation : Ca. gaster & breast Tumors associated with inherited mutation : Li-Fraumeni syndrome Multiple carcinoma and sarcoma Note : Wali genome Terletak pada kromosom 17p13.1 Target yang paling umum pada perubahan genetik adalah tumor manusia Lebih dari 50% tumor manusia mengandung mutasi gen P53 berfungsi dalam regulasi siklus sel dan apoptosis pada kerusakan DNA Tumor yang berhubungan dengan mutasi somatik adalah kanker lambung dan payudara Tumor yang berhubungan dengan mutasi inherited/warisan adalah Li-Fraumeni syndrome Multiple carcinoma and sarcoma. Bedanya carsinoma dan sarcoma : carsinoma adalah tumor ganas pada epitel sedangkan sarcoma adalah tumor ganas pada mesenchymal PATHOBIOLOGY OF TUMOR GROWTH Most malignant tumors normally passing four phases : Transformation Growth of transformed cells Local invasion Distant metastases Note : Kebanyakan tumor malignansecara normal melalui empat tahap yaitu 1. Transformasi dari sel normal menjadi ganas. 2. Pertumbuhan sel yang betransformasi, 3. Invasi lokal, 4. Metastase jauh BIOLOGY OF TUMOR GROWTH Multiple factors that influence tumor growth 1. Kinetics of tumor growth 2. Tumor angiogenesis

3. Tumor prgression and heterogeneity Note : Beberapa faktor yang mempengaruhi pertumbuhan tumor yaitu, 1. Kinetik pertumbuhan tumor, 2. Angiogenesis tumor, 3. Perkembangan dan heterogenitas (antara sel yang satu dengan sel yang lain mempunyai sifat yang berbeda-beda) BIOLOGY OF TUMOR GROWTH Kinetics of tumor growth How long does it take to produce a clinically overt tumor mass ? This depends on three variables: The doubling time of tumor cells Growth fraction Cell production and loss Note : Seberapa lama tumor dapat tumbuh menjadi masa tumor besar? Hal ini tergantung pada 3 variabel : 1. Waktu penggandaan tumor, 2. Fraksi pertumbuhan, 3. Produksi dan kematian sel Kinetics of tumor growth The doubling time of tumor cells Original transformed cell (+ 10u in diameter) must undergo at least 30 population doublings to produce 109 cells (weighing + 1gm) ---- the smallest clinically detectable mass. In contrast, only 10 further doubling cycles are required to produce a tumor containing 1012 cells (weighing + 1 kg), which is usually the maximal size compatible with life. Note : Sel normal yang bertransformasi (diameter + 10u) harus melalui paling tidak 30 kali penggandaan untuk menghasilkan 109 sel (berat + 1gm) masa terkecil yang terdeteksi secara kliis Hanya 10 kali siklus penggandaan yang dibutuhkan untuk menghasilkan tumor yang terdiri dari 1012 sel (berat + 1 kg) masa maksimal yang biasa setara dengan hidup penderita The doubling time of tumor cells

Note : Gambar diatas adalah doubling time/ waktu penggandaan sel tumor. Pada doubling time terdapat dua tahap, yang pertama tahap transformasi, dan yang kedua tahap progresi. 1. Tahap transformasi Pada proses ini terjadi perubahan sel normal menjadi sel tumor dikarenakan induksi dari karsinogen 2. Tahap progresi Terjadi proliferasi sel tumor menjadi sel-sel tidak stabil. Sel tersebut menghasilkan variasivariasi dari sel tumor itu sendiri. Akibatnya, sel tumor yang terbentuk sangat heterogen. Ada yang nonantigenik, invasif, metastasis ada juga yang membutuhkan sedikit faktor pertumbuhan dalam petumbuhannya Kinetics of tumor growth The doubling time of tumor cells Is the amount of time a tumor to double in cell numbers Doubling time for malignant tumor is not necessarily longer than normal cell origin. Benign tumors grow more slowly One factor in doubling time is the number cells in the growth phase Another factor, is the number of cells that die and never replicated, that is, most cells in a tumor, much more than 90% Note : waktu penggandaan tumor sel Waktu penggandaan adalah wkatu yang dibutuhkan sel tumor untuk menggandakan sel Doubling time dari tumor ganas tidak selalu lebih lama daripada sel normal. Tumor jinak tumbuh lebih lambat Salah satu faktor dalam doubling time adalah jumlah sel pada fase pertumbuhan Faktor lain adalah jumlah sel yang mati dan tidak pernah bereplikasi lebih dari 90% pada kebanyakan sel tumor

Kinetics of tumor growth The doubling time of tumor cells Characteristics of tumor cells: Cells in the growth phase are the most susceptible to chemotherapeutic agents Type of tumor vary in their doubling time, and the same type of tumor varies from patient to patient Note : karakteristik sel tumor adalah : Sel pada fase pertumbuhan lebih peka terhadap agen kemoterapi Tipe tumor sangat bervariasi pada waktu penggandaan, dan tipe tumor yang sama juga bervariasi antarasatu pasien dengan pasien lain Kinetics of tumor growth The doubling time of tumor cells A lesson to be learnt from the concept of doubling time / tumor growth is : by the time a solid tumor is clinically detected, it has already completed a major portion of its life cycle or, When tumors are finally discovered, they have been around for a long time, growing unnoticed because of their small size. By the time the tumor achieves a clinically noticeable size, its rate of growth will become more clinically noticeable Note : Hal yang dapat dipelajari dari konsep doubling time atau pertumbuhan tumor adalah saat tumor yang solid/padat dapat terdeteksi secara klinis, hal tersebut berarti telah memenuhi bagian utama dari siklus hidupnya atau ketika tumor akhirnya ditemukan, berarti tumor telah ada sejak lama dan tumbuh tanpa kita ketahui karena ukurannya yang kecil. Saat tumor mencapai ukuran yang dapat dilihat secara klinis, maka kecepatan pertumbuhannya akan terlihat pula secara klinis. Kinetics of tumor growth Growth Fraction The proportion of tumor cells within the tumor cell population that are in replicative pool Tumor continue to grow cells leave the replicative pool, owing to: shedding or lack of nutrient by differentiating reversion to G0 most cells within cancer remain in the G0 phase In some rapidly growing tumors, the growth fraction is approximately 20% Note : fraksi pertumbuhan Proporsi sel tumor diantara seluruh populasi sel tumor yang mengalami periode replikasi Tumor terus tumbuh sel meninggalkan tahap replikasi karena : hilang atau kekurangan nutrisi, mendifernsiasi, kembali ke G0 Kebanyakan sel kanker tetap pada fase G0 Pada beberapa pertumbuhan tumor yang cepat, fraksi pertumbuhan sekitar 20% Kinetics of tumor growth Growth fraction

Note : Sel yang bertransformasi yang mengalami replikasi akan masuk ke dalam proliferatif pool sebagian lainya (hampir 90% tidak ikut bereplikasi) masuk ke non-proliferatif menuju ke tahap G0 (masa istirahat) dan akan mengalami diferensiasi. Proliferatif pool peka terhadap kemoterapi dan radiasi. Akan tetapi, kerugian kemoterapi tersebut adalah kembalinnya sel dari non-proliferatif pool menuju proliferatif pool sehingga menjadi ganas kembali.

Telomerase activities and maintenance of telomere length are essential for the maintenance of replicative potential in cancer cells Note : Setiap sel yang bereplikasi akan mengakibatkan pemendekan telomer, apabila apabila pemendekan tersebut berhenti maka akan terjadi apoptosis dan penahanan proliferasi. Akan tetapi jika terjadi tambahan pemendekan maka akan terjadi fusi kromosom dan non-reciprocal recombination. Keadaan tersebut mengakibatkan tidak stabilnya genom dapat mengakibatkan reaktivasi telomer sehingga menjadi kanker atau dapat mengakibatkan kematian sel. Aktivasi telomerase dan pertahanan panjang telomer merupakan hal yang berperan dalam mempertahankan potensi replikasi pada sel kanker. Kinetics of tumor growth Cell production and loss Progressive growth of tumors and the rate of growth is determined by how much cell production exceeds cell loss In tumors with relatively high growth fraction, the imbalance is large more rapid growth Note : sel yang dihasilkan dan sel yang mati :

Pertumbuhan progresif dari tumor dan kecepatan pertumbuhannya ditentukan oleh seberapa banyak sel yang diproduksi dapat melebihi sel yang mati. Pada tumor dengan fraksi pertumbuhan yang cukup tinggi dan ketidakseimbangan antara sel yang diproduksi dengan sel yang mati akan menyebabkan pertumbuhannya lebih cepat. The important clinical implication of tumor cell kinetics Cancer chemotherapy Most antineoplastic agents are mostly effective on cycling cells high growth fraction tumors are very sensitive to anti-cancer drugs Debulking the left cells ten to re-enter the cell cycle sensitive Latent period of tumors Most tumor cells leave replicative pool latent period (months/years before a tumor becomes clinically detectable) Note : Kegunaan yang penting dari kinetik sel tumor adalah Kemoterapi kanker Kebanyakan agen antineoplasma sangat efektif pada sel yang sedang dalam siklus sehingga tumor dengan fraksi pertumbuhan yang sangat tinggi sangat peka terhadap obat-obatan anti-kanker Debulking yaitu suatu prosedur pembedahan yang hanya dapat mengangkat sebagian besar tumor ganas (tidak dapat mengangkat semua tumor). Terapi tersebut akan menyisakan sel-sel tumor, sehingga sisa-sisa sel yang tertinggal dapat masuk kembali kedalam siklus sel dan akan menjadi lebih ganas lagi karena akan bermitosis lebih banyak lagi pada fase M. Perlu diketahui bahwa ada cara untuk mencegahnya yaitu dengan kemoterapi kanker. Sel yang tertinggal tadi akan sensitif terhadap kemoterapi sehingga tidak ada lagi sel ganas yang tersisa. Get my point? Periode laten tumor Kebanyakan dari sel tumor meninggalkan pool/ tahapan replikasi sehingga dapat mengalami periode laten (berbulan-bulan, bertahun-tahun sebelum tumor dapat terdeteksi secara klinis. BIOLOGY OF TUMOR GROWTH Tumor angiogenesis Blood supply : Tumor cannot enlarge beyond 2 mm in diameter or thickness unless they are vascularized. Presumably the 2 mm zone represent the maximal distance across which oxygen and nutrients can diffuse from blood vessels. Angiogenesis is not only for tumor growth, but also for metastasize Angiogenesis is a necessity for biological correlation of malignancy. Several studies have revealed a correlation between the extent of angiogenesis (microvessel density) and the probable of metastases in melanomas and cancer of the breast,lung,colon and prostate Note : Suplay darah : tumor tidak dapat membesar sampai ketebalan atau diameternya 2mm kecuali sel tumor tersebut divaskularisasi. Zona dengan diameter 2mm menunjukkan jarak maksimal yang dapat dilalui oleh oksigen dan nutrien yang berdifusi dari pembuluh darah. Angiogenesis tidak hanya untuk pertumbuhan tumor tetapi juga untuk metastasis Angiogenesis juga dibutuhkan untuk keterkaitan biologis dengan keganasan Beberapa penelitian telah menemukan korelasi antara ukuran atau tingkatan angiogenesis (kepadatan pembuluh darah kecil) dengan kemungkinan metastasis pada melanoma dan kanker payudara, paru-paru, colon dan prostat

Effect of neovascularization Perfusion of supply nutrients, oxygen, and newly formed endothelial cells stimulate the growth of adjacent tumor cells by secreting polypeptides such as IGF, PDGF, GM-CSF, IL-1 Note : Perfusi pasokan nutrien, oksigen dan terbentuknya sel endothelial baru yang memacu pertumbuhan sel tumor yang berdekatan (adjacent) dengan mensekresikan polipeptida seperti * IGF, PDGF, GSM-CSF dan IL-1. * liat glosarium How do growing tumors develop blood supply Tumor contain factor that are capable of affecting the entire series of events involved in the formation of new capillaries Tumor Associated Angiogenic Factors (TAAF) may be produced by tumor cells or inflammatory cells (macrophage) that infiltrate tumors. TAAF : many, but two most important : VEGF and bFGF --- expressed in wide variety of tumor elevated levels can be detected in the serum and urine Note : Bagaimana pertumbuhan tumor mendapatkan suplai darah ? Tumor mengandung faktor yaitu Tumor Associated Angiogenic Factors (TAAF) yang dapat menyebabkan seluruh tahapan ikut serta dalam pentukan kapiler baru TAAF dapat dihasilkan dari sel tumor atau sel inflamasi (makrofag) yang meninfiltrasi tumor Terdapat banyak TAAF, tetapi ada dua yang utama yaitu : VEGF dan bFGF yang diekspresikan pada beberapa variasi tumor sehingga peningkatan level faktor ini dapat dideteksi pada serum dan urin Antiangiogenesis Tumor cells also induced and produced antiangio-genesis molecules. Tumor growth is controlled by the balance between angiogenic factors and antiangiogenic factor (inhibit angiogenesis). Example of Antiangiogenesis :Thrombospondin1, Angiostatin, endostatin, tumstatin Note : Antiangiogenesis Sel tumor juga menginduksi dan menghasilkan antiangogenesis Pertumbuhan tumor dikontrol oleh keseimbangan antara faktor angiogenik dan faktor antiangiogenik (penghambat angiogenesis) Contoh antiangiogenesis yaitu Thrombospondin1, Angiostatin, endostatin, tumstatin BIOLOGY OF TUMOR GROWTH Tumor Angiogenesis

Note : Gambar diatas adalah grafik proses angiogenesis. Nah, sebelum tumor mencapai diameter 2mm maka tumor tersebut belum membutuhkan pembuluh darah sebagai pemberi nutrisi. Setelah mencapai 2mm, sel tumor tersebut mengeluarkan TAF (tumor angiogenic factor) sebagai faktor angiogenesis. Ketika ukuran tumor lebih dari 2mm maka tumor sudah divaskularisasi. Vaskularisasi yang terbentuk sangat rapuh, nah lama-kelamaan akan terbentuk nekrosis dibagian sentral.

Note : Gambaran mikroskopik massaa tumor dengan pembuluh darah baru yang tidak beraturan Tumor angiogenesis compared to normal blood vessel

The tumor vasculature is formed from circulating endothelial precursor cells and existing host vessel. Myofibroblasts give rise to pericytes at the periphery of the vessels. The tumor vessels are unstable and leaky. Note : Angiogenesis tumor dibandingkan dengan vaskularisasi darah normal : Pada vaskularisasi normal, struktur dan fungsi dinding pembuluh darah dan jaringannya stabil, serta sesuai dengan lokasinya. Sedangkan pada tumor, vaskularisasinya dibentuk dari sel prekusor endothelial yang bersirkulasi dan keluar dari pembuluh host. Miofiblas mengalami kenaikan pada pericyte di bagian tepi pembuluh darah. Vaskularisasi pada tumor bersifat rapuh dan tidak stabil dengan fungsi yang abnormal serta tidak sesuai dengan lokasinya Tumor angiogenesis compared to normal blood vessel

Arterioles, capillaries, and veins are disorganized and unidentifiable Note : Pada sel normal baik arteri, kapiler maupun vena dapat teratur dan tersusun dengan baik. Sedangkan pada sel tumor, ketiganya sudah tidak teratur dan tidak dapat diidentifikasi Angiogenesis Because angiogenesis is critical for the growth and spread of tumors, much attention is focused on the use of angiogenesis inhibitors therapy Success has been achieved in treating fairly large tumors in mice by adm. of endostatin and tumstatin (anim.exp.) Note : Karena angiogenesis sangat dibutuhkan bagi pertumbuhan dan penyebaran tumor, maka perhatian lebih difokuskan pada penggunaan inhibitor angiogenesis sebagai terapi tumor Telah tercapai keberhasilan pengobatan tumor besar pada tikus setelah pemberian endostatin dan tumstatin (percobaan hewan) BIOLOGY OF TUMOR GROWTH Tumor progression and heterogeneity Over period of time the tumor become more aggressive and acquire greater malignant potential tumor progression Most malignant tumor are monoclonal in origin but by the time they become clinically evedent, their constituent cells are extremely heterogenous Note : Dalam waktu yang lama, tumor akan lebih agresif dan mendapatkan potensi keganasan yang semakin besar Sebagian besar tumor ganas berasal dari sel tunggal (monoclonal) akan tetapi saat sel tumor tampak nyata secara klinis, kandungan selnya sangat heterogen Tumor Progression and Heterogeneity

Malignant potential Acclerated growth, invasiveness, ability to form distant metastasis Invasion and metastasis are biologic hallmark of malignancy Four steps of invasion : Detachment of tumor cells Attachment of tumor cells to matrix components Degradation of ECM Migration of tumor cells Note : Pertumbuhan yang dipercepat, infasi dan kemampuan untuk metastasis jauh Infasi dan metastasis adalah tanda biologis dari keganasan 4 langkah invasi : *sambil liat gambar dibawah 1. Pelepasan sel tumor atau pelepasan intracellular junction Proses invasi diawali dari lepasnya pengait antar selular yaitu cadherin. Akibatnya sel tumor akan memisah dari sel-sel disekitarnya. *chaderin adalah suatu glikoprotein yang menyebabkan hubungan kompleks antara sel-sel epitel. 2. Penempelan sel tumor ke komponen matriks Didalam membran basalis terdapat suatu reseptor matriks ekstraselular yang bernama lamini. Setelah sel tumor lepas dari sel-sel disekitarnya, sel tumor tersebut akan berikatan atau menempel pada resptor laminin. Penempelan tersebut mengakibatkan sel tumor dapat menembus ke dalam membran basalis. 3. Degradasi ECM (ekstracelular matrix) Nah, selanjutnya keadaan tersebut akan merusak ECM. Kerusakan ECM akan menstimuli sel tumor untuk menghasilkan protease seperti gelatinase dan matriks metalloprotein (MMP) yang dapat melisiskan kolagen spesifik

4. Perpindahan (migrasi sel tumor) Setelah kolagennya dilisiskan maka sel tumor akan lebih mudah untuk masuk ke membran basalis lebih dalam lagi. Disamping itu sel tumor akan menghasilkan autocrine motility factor yang berfunsi untuk motilitas selama invasi. Invasion Sequence of Basement Membrane by Tumor Cells

The METASTATIC CASCADE

Mechanism of metastasis development within a primary tumor Note : Metastasis diawali dari tumor primer yang mengadakan expansi klonal, pertumbuhan, diversifikasi dan angiogenesis. Selanjutnya akan terjadi metastase subclon yang diikuti oleh adesi dan invasi ke membran basalis. Setelah menembus membran basalis, maka sel tumor akan masuk ke pembuluh darah (intravasasi). Sel tumor merupakan sel asing bagi pembuluh darah. Oleh karena itu ketika sel masuk ke pembuluh darah, limfosit sebagai imunitas selular berusaha menyerang sel tumor tersebut. Akan tetapi sel tumor tetap dapat bertahan hidup dalam pembuluh darah. Hal ini dikarenakan sel tersebut mengeluarkan mediator seperti IL untuk menarik platelet dan membungkus sel tumor sehingga sel tumor tidak dikenali oleh sistem imun tubuh. Di samping itu, melekatnya platelet pada sel tumor akan menyebabkan emboli yang lama-lama akan semakin besar dan menempel pada dinding epitel pembuluh darah. Penempelan tersebut akan menyebabkan sel tumor keluar pembuluh darah sedikit demi sedikit (ekstravasasi). Nah, selanjutnya angiogenesis akan terbentuk setelah tumor tersebut berukuran 2mm. Angiogenesis berguna untuk memberikan nutrien kepada sel tumor. So, akhirnya tumor akan tumbuh semakin besar.

Note : Gambar diatas adalah gambar yang menjelaskan tumor primer non-metastatik dapat berubah menjadi tumor metastatik. Seperti yang sudah kita bahas diatas bahwa sel tumor mempunyai heterogenitas, maksudnya antara sel yang satu dengan yang lain mempunyai sifat yang berbeda. Oleh karena inilah mengapa tumor primer non-metastatik dapat berubah menjadi metastatik varian, metastatik signatur, metastatik varian dan signatur. Resume Tumor growth Tumor cells do not necessarily proliferate more rapidly than their normal counterpart The major determinant of tumor growth is clearly the fact that more cells are produced than die in a given time The growth of cancer Tumor growth rates may be expressed as doubling time Tumor angiogenesis refers to the sprouting of new capillaries Tumor dormancy accounts for interval before the appearance of metastasis Note : Pertumbuhan tumor Sel tumor tidak harus berploriferasi lebih cepat dibanding sel normal Penentu utama dari pertumbuhan tumor adalah fakta yang jelas bahwa lebih banyak sel yang dihasilkan daripada sel yang mati pada waktu tertentu Pertumbuhan cancer Kecepatan pertumbuhan tumor dapat diekspresikan sebagai waktu penggandaan (doubling time) Angiogenesis tumor merupakan pembentukan kapiler-kapiler baru Dormansi tumor menjelaskan interval sebelum munculnya metastasis Resume Tumor dormancy Often, metastatic tumors is not detectable at the time of the removal of a primary tumor Breast cancer and melanoma metastasis may remain dormant for many years

It is not known whether they remain in G0 phase of cell cycle for prolonged period of time or whether they do not grow because interference with angiogenesis, unrespon-siveness to growth factors, or the presence immune growth restraints

Note : Seringkali tumor yang metastasis tidak dapat dideteksi pada waktu terlepasnya dari tumor primer Metastasis Ca mamae dan melanoma bisa tetap ada namun tidak aktif (dorman) hingga beberapa tahun Belum diketahui apakah sel-sel tumor bertahan pada fase G0 dalam waktu yang lama atau apakah sel-sel tersebut tidak tumbuh karena ada gangguan pada angiogenesis, ketidakpekaan terhadap faktor pertumbuhan atau adanya pengendalian dari pertahanan imun Alhamdulillahirrabbilalamin,,,, ^^ Selama lilin harapan masih ada, dalam situasi apapun mampu menyalakan lilin-lilin kehidupan, lilin iman, damai, dan sukses. -luxSoal : 1. Diantara gena supressor tumor dibawah ini yang berperan di inti adalah : a. NF-1 b. NF-2 c. TGF-B reseptor d. PTEN e. BRCA-2 2. Diantara gena supressor tumor dibawah ini yang berperan di cytoskeleton adalah : a. NF-1 b. NF-2 c. APC d. P53 e. P16 3. Diantara gena supressor tumor dibawah ini yang berperan di cytosol adalah : a. APC b. P16 c. WT-1 d. BRCA-1 e. BRCA-2 4. Diantara gena supressor tumor dibawah ini yang berperan di permukaan sel adalah : a. NF-1 b. APC c. E-chaderin d. P53 e. P16 5. Gena RB terutama berfungsi dalam : a. Stabilitas sitoskeleton b. Reparasi DNA c. Ragulasi siklus sel d. Adhesi sel e. Menghambat signal tranduction 6. Dalam siklus sel TNF- sebagai faktor penghambat pertumbuhan

JAWAB : 1. E

2. B

3. A

4.C

5. C

6. B


Recommended