BAB I PENDAHULUAN 1. 1 Penyakit Keturunan Kelainan dan penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat rata – rata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak berfungsinya faktor – faktor genetik yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh manusia. 1 Kelainan bawaan (kelainan kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur, fungsi maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan. Sekitar 3-4% bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan yang berat. Beberapa kelainan baru ditemukan pada saat anak mulai tumbuh, yaitu sekitar 7,5% terdiagnosis ketika anak berusia 5 tahun, tetapi kebanyakan bersifat ringan. Semakin tua usia seorang wanita ketika hamil terutama diatas 35 tahun maka semakin besar kemungkinan terjadinya kelainan kromosom pada janin yang dikandungnya. 1 Seluruh informasi yang diperlukan untuk perkembangan langsung dari organisme manusia diperoleh dari fusi antar telur 1
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
BAB I
PENDAHULUAN
1. 1 Penyakit Keturunan
Kelainan dan penyakit genetik adalah penyimpangan dari sifat umum atau sifat
rata – rata manusia, serta merupakan penyakit yang muncul karena tidak berfungsinya
faktor – faktor genetik yang mengatur struktur dan fungsi fisiologi tubuh manusia.1
Kelainan bawaan (kelainan kongenital) adalah suatu kelainan pada struktur,
fungsi maupun metabolisme tubuh yang ditemukan pada bayi ketika dia dilahirkan.
Sekitar 3-4% bayi baru lahir memiliki kelainan bawaan yang berat. Beberapa kelainan
baru ditemukan pada saat anak mulai tumbuh, yaitu sekitar 7,5% terdiagnosis ketika
anak berusia 5 tahun, tetapi kebanyakan bersifat ringan. Semakin tua usia seorang
wanita ketika hamil terutama diatas 35 tahun maka semakin besar kemungkinan
terjadinya kelainan kromosom pada janin yang dikandungnya.1
Seluruh informasi yang diperlukan untuk perkembangan langsung dari
organisme manusia diperoleh dari fusi antar telur dan benih yang dikode sebagai
genom. Pola dasar genetik adalah sebagai kesatuan fungsional dari gen yang
merupakan sintesis langsung fungsional dari gen yang merupakan sintesis langsung
dari 100.000 molekul protein yang berbeda pada tiap individu. Meskipun tiap sel tubuh
manusia mempunyai genom yang lengkap namun ekspresinya hanya merupakan
sebagian saja dari sifat fungsi gen tersebut. Sintesis yang selektif hanya merupakan
bagian dari protein total yang membentuk struktur khusus. Semua reaksi kimia dalam
1
sel termasuk didalamnya pembentukan membran dan organel sel merupakan bagian
dari protein spesifik yang berada dalam sel.1
Suatu penyakit atau kelainan dikatakan menurun melalui autosom dominan
apabila kelainan atau penyakit tersebut timbul meskipun hanya terdapat satu gen yang
cacat dari salah satu orang tuanya. Sebagai perbandingan penyakit autosom resesif
akan muncul saat seorang individu memiliki dua kopi gen mutan.1
Penyembuhan luka, kerentanan terhadap infeksi, risiko kanker yang diinduksi
lingkungan, berbagai anemia dan gangguan metabolik juga efek samping obat-obatan,
semua terjadi dengan dengan sejumlah komponen genetik. Setiap sel tubuh
dikendalikan oleh kemampuan genetik dan pengaruh lingkungan serta kesempatannya.
Lebih dari 65.000 lokus gen spesifik dari 30.000 sampai 60.000 gen yang mungkin ada
pada genom manusia telah diidentifikasi. Malfungsi pada salah satu gen ini secara
teoritis mengakibatkan perkembangan penyakit. Kondisi-kondisi genetik merupakan
penyebab tersering penyakit akut dan kronis, onset penyakit dapat terjadi pada janin,
bayi, anak atau dewasa.1
1. 2 Penurunan Sifat / Hereditas
Mendel menyebutkan bahan keturunan ini merupakan faktor penentu. Tetapi kini
faktor penentu itu lebih dikenal dengan istilah gen. Dengan diketemukannya kromosom
oleh Wilhelm Roux (1883) maka ia berpendapat bahwa kromosom adalah pembawa
faktor keturunan. Pendapat ini diperkuat oleh eksperimen T. Boveri dan W. S. Sutton
(1902) yang membuktikan bahwa gen adalah bagian dari kromosom. Teori ini dikenal
2
sebagai teori kromosom. Kemudian diketahui bahwa gen diwariskan dari orang tua
kepada keturunannya lewat gamet.3
Alel merupakan bentuk alternatif lain dari suatu gen. Ada gen yang yang hanya
memiliki 1 alel tetapi ada pula gen yang memiliki beberapa alel seperti gen golongan
darah dan gen HLA. Homozigot adalah istilah untuk suatu organisme yang memiliki
sepasang alel yang sama sedangkan heterozigot digunakan bila suatu organisme
memiliki sepasang alel yang berbeda. Genotip merupakan sebutan untuk struktur
genetik sedang fenotip merupakan sebutan untuk bentuk luar suatu organisme yang
merupakan manifestasi dari genotipnya. Alel dominan merupakan alel yang
diekspresikan baik dalam keadaan homozigot maupun heterozigot sehingga menutupi
ekspresi alel resesif sedangkan alel resesif merupakan alel yang hanya diekspresikan
dalam keadaan homozigot.1
Pada makhluk tingkat tinggi, sel somatis (sel tubuh kecuali sel kelamin)
mengandung satu stel kromosom yang diterimanya dari kedua induk/orang tua.
Kromosom-kromosom yang berasal dari induk betina bentuknya serupa dengan yang
berasal dari induk jantan. Maka sepasang kromosom itu disebut kromosom homolog.
Karena itu jumlah kromosom dalam sel tubuh dinamakan diploid (2n). Sel kelamin
(gamet) hanya mengandung separuh dari jumlah kromosom yang terdapat di dalam sel
somatis, karena itu jumlah kromosom dalam gamet dinamakan haploid (n). Satu stel
kromosom haploid dari suatu spesies dinamakan genom. Jumlah kromosom yang
dimiliki berbagai macam makhluk tidak sama seperti manusia 46, marmot 64, kucing
38, anjing 78,sapi 60, kera 48, lalat rumah 12, ayam 78, padi 24, jagung 20 dan ercis
3
14. Tetapi jumlah kromosom yang dimiliki tiap makhluk pada umumnya tidak berubah
selama hidupnya.3
Kromosom dibedakan atas autosom (kromosom tubuh) dan kromosom kelamin
(kromosom seks). Kecuali beberapa hewan tertentu, maka kebanyakan makhluk
memiliki sepasang kromosom kelamin dan sisanya merupakan autosom. Lalat buah
(Drosophila melanogastar) yang sering digunakan untuk penyelidikan genetika
mempunyai 8 kromosom, terdiri dari 6 autosom dan 2 kromosom kelamin. Manusia
memiliki 46 kromosom kelamin, terdiri dari 44 autosom dan 2 kromosom kelamin.3
Kromosom ini tersusun atas nukleoprotein yaitu persenyawaan antara asam
nukleat (asam organik yang banyak terdapat di dalam ini sel) dan protein seperti histon
dan/atau protamin. Yang membawa keterangan genetik hanyalah asam nukleat saja.3
Suatu pita molekul ADN terdiri dari tiga persenyawaan kimia yaitu asam pospat,
gula deoksiribosa dan basa nitrogen. Tulang punggung asam pospat – deoksiribosa
dan basa nitrogen selalu sama untuk berbagai segmen dari molekul ADN. Tetapi basa
nitrogennya berbeda-beda. Berhubung dengan itu informasi genetik tergantung dari
urutan basa nitrogen yang menyusun segmen molekul ADN itu.3
Yang diketahui sampai sekarang dikenal 20 macam asam amino. Yang menjadi
masalah dari kode genetik itu ialah bagaimanakah empat basa nitrogen itu dapat
diterjemahkan ke 20 macam asam amino yang menjadi bahan dasar untuk protein.
Satu kelompok nukleotida yang memperinci suatu asam amino dinamakan kodon.
Kemungkinan kode genetik yang paling sederhana ialah kode singlet, di mana sebuah
nukleotida memberi kode untuk sebuah asam amino .3
4
Berdasarkan sifat alelnya maka kelainan dan penyakit genetik dapat digolongkan
sebagai berikut :
1. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel dominan autosomal
2. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan faktor alel resesif autosomal
3. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan alel tertaut dengan kromosom
seks / kelamin
4. Kelainan dan penyakit genetik yang disebabkan oleh pengaruh aberasi
kromosom2
Ada tiga mekanisme pewarisan dasar untuk keadaan gen tunggal. Tiga metode
pewarisan manusia adalah dominan, resesif, dan terkait-sex atau terkait-X. Kecuali
untuk gen pada kromosom X dan Y laki-laki, semua gen pada individu diploid normal
diduplikasi. Jika satu kopi gen (satu alel), ketika muncul mempunyai pengaruh yang
dapat di deteksi, keadaan ini dikatakan dominan. Jika pengaruh alel tidak tampak
ketika hanya ada satu alel, tetapi tampak jika ada dua alel yang identik secara
fungsional, keadaan ini disebut resesif. Jika satu individu mempunyai dua alel yang
identik, individu tersebut dikatakan homozigot untuk gen tersebut. Jika seseorang
mempunyai dua alel yang berbeda, orang tersebut heterizigot untuk gen yang
bersangkutan. Pengaruh keadaan resesif hanya terlihat pada orang-orang homozigot,
sedangkan pengaruh keadaan dominan terlihat pada individu heterozigot. Seseorang
yang heterozigot karena alel resesifnya tersembunyi digambarkan sebagai karier.2
5
Pada pewarisan gen dominan pada autosom, keabnormalan selalu tampak pada
tiap generasi. Setiap anak yang terinfeksi penyakit dari orang tua yang terinfeksi
memiliki peluang 50% untuk menurunkan penyakit tersebut.1
Gen lethal atau gen kematian adalah gen yang dalam keadaan homozigotik
dapat menyebabkan kematian individu yang memilikinya. Ada gen letal yang bersifat
dominan ada pula yang bersifat resesif.3
Pola pewarisan autosom dominan adalah:
- Alel diekspresikan secara fenotip dalam keadaan homozigot dan heterozigot
- Frekuensi penderita sama antara pria dan wanita
- Diturunkan melalui pria dan wanita
- Penderita selalu mempunyai salah satu orang tua yang menderita penyakit
tersebut
- Penyilangan resiprokal memberikan hasil yang sama.1
Pola pewarisan autosom resesif
- Penderita umumnya dilahirkan oleh orang tua yang normal (carrier)
- Insidensi meningkat pada perkawinan antar saudara
- Mengenai pria maupun wanita
- Setelah kelahiran anak yang terkena penyakit, kemungkinan anak berikutnya
terkena penyakit tersebut adalah 25%.1
6
BAB II
OSTEOGENESIS IMPERFEKTA
2. 1 Definisi
Displasia skeletal menunjukkan adanya keterlibatan epifisis, metafisis, atau
diafisis menyeluruh yang biasanya disertai dengan perawakan pendek yang tidak
proporsional sebelum dan/atau sesudah lahir. Sedangkan orang pendek yang
proporsional menderita kerdil (nanisme) atau jika sangat pendek disebut midget.
Kecuali untuk beberapa fenokopi yang diakibatkan oleh obat-obatan (misal, warfarin)
atau defisiensi vitamin (misal, vitamin K), semua displasia skleton tampak mempunyai
dasar genetik. 4,5
Beberapa displasia skeletal dapat didiagnosis pada awal masa prenatal dengan
ultrasonografi, pemeriksaan biokimia, dan tekhnik molekuler. Hampir sebagian anak
yang dilahirkan dengan displasia skletal dapat bertahan hidup dan mempunyai angka
harapan hidup normal. Masalah medis dan sosial memerlukan perhatian khusus untuk
menghindari efek merugikan.4,5
OI disebabkan mutasi dominan COL 1AI atau COL 1A2 gen yang di kode dari
tipe 1 kolagen. Penderita OI mempunyai sedikit kolagen dibandingkan orang normal
serta kualitasnya berkurang daripada orang normal. Kurang dari 10% kasus OI
disebabkan mutasi gen-gen resesif dalam kolagen pathway. OI adalah penyakit
heterogen dengan spektrum luas klinis disertai keanekaragaman genetik. Fenotip klinis
adalah konsekuensi dari keanekaragaman genetik dan faktor non genomik. Keragaman
genetik termasuk berbagai bentuk dari mutasi yang berbeda dalam gen untuk tipe I
7
kolagen, tetapi tidak terbatas pada mutasi untuk gen ini. Konsekuensi dari abnormal
formasi tulang mengakibatkan massa tulang yang rendah dan meningkatkan resiko dari
fraktur. 6,7
Sejak abad 17 OI sudah dikenal dengan osteomalasia kongenital. Istilah
osteogenesis imperfekta diperkenalkan pada akhir abad ke 19. Kelainan ini memiliki
subklasifikasi kongenital dengan manifestasi ringan atau berat yang dapat muncul pada
remaja muda. OI adalah kelainan genetik dengan manifestasi tulang yang rapuh
dengan gambaran hallmark yaitu tulang yang mudah patah. OI mempengaruhi sifat dan
massa tulang. Pasien dengan OI dapat memiliki sklera biru, dentinogenesis imperfekta,
kulit yang sangat lemah dan dan sendi yang sangat mudah bergerak. Tulang yang
saling tumpang tindih pada sutura tengkorak, tinggi badan yang pendek dan kelainan
pada tulang. Pada beberapa orang berat badan, pendengaran, kulit, pembuluh darah,
otot, dan tendon dapat dipengaruhi sampai keadaan lethal pada periode perinatal. Yang
membedakan osteomalasia dengan OI yaitu tidak memiliki gangguan serum kalsium
dan vitamin D dalam tingkat metabolitnya.6,7
Osteopenia (insufisiensi tulang) adalah tanda-tanda rontgenografi dari beberapa
gangguan yang diwariskan atau didapat pada masa anak, osteopenia ini merupakan
akibat dari penurunan produksi atau peningkatan pemecahan tulang atau keduanya.
Osteoporosis (sindroma klinis akibat dari osteopenia) ditandai oleh kerentanan terhadap
fraktur dan terutama terhadap fraktur vertebra. Setidak-tidaknya empat sindroma
genetik yang menimbulkan variasi pada osteogenesis imperfekta. Aktivitas alkali
fosfatase serum normal atau meningkat pada semua bentuk.5
8
Dalam dekade belakangan ini OI didefinisikan sebagai tipe I kollagenopathy
(Byers dan Steiner, 1992; Prockop et al.,1993). Ini berarti kebanyakan OI timbul dari
mutasi pada salah satu dari dua gen dari tipe I kolagen. Yang menjadi pertanyaan
kenapa mutasi yang berbeda disebabkan oleh gen tidak dapat menimbulkan fenotip
klinis yang sama. Oleh sebab itu definisi OI harus merupakan satu kesatuan klinis.
Dalam perkembangan genetik mendatang mungkin dapat dihasilkan subdivisi lebih
lanjut dari klasifikasi penyakit ini. 7
2. 2 Insidensi
Penderita OI diperkirakan 25.000 sampai 50.000 orang di Amerika Serikat. Di
Amerika Serikat diperkirakan OI terjadi 1 dalam 12.000 sampai 15.000 kelahiran. OI
terjadi dengan frekuensi yang sama antara laki-laki dan perempuan dan dapat
menyilang dari ras dan kelompok etnis.6
Akurasi data insidensi dan prevalensi tidak ada yang akurat. Tapi dilaporkan 1
dari 10.000 sampai 1 per 20.000 kelahiran.8
2. 3 Klasifikasi
Sejak 1979 OI diklasifikasikan menurut jenis sesuai dengan skema yang disusun
oleh David Silence, MD. Sistem ini didasarkan pada pewarisan sifat, gambaran klinik,
dan gambaran radiologi. Deskripsi OI memberikan informasi kepada dokter dan
keluarga tentang prognosis seseorang. Yang perlu diingat bahwa tingkat keparahan OI
sangat berbeda secara signifikan diantara orang yang memiliki tipe yang sama. Dan
9
pada kenyataannya OI merupakan satu kesatuan dari keparahan penyakit, walaupun
tidak mudah menggolongkan OI ke dalam satu kategori klinik. Klasifikasi OI terus
mengalami perkembangan. Dan klasifikasi OI terbaru adalah sebagai berikut: 6,7
Tabel I. Klasifikasi dari OI7
2. 4 Etiologi
OI adalah kelainan yang diwariskan karena mutasi gen COL1A1 atau COL1A2
pada rantai kode alpha1 dan alpha2 dari tipe 1 kolagen yang diproduksi oleh
osteoblas.10
Sebagian besar orang dengan OI memiliki mutasi dari satu atau dua gen
COL1A1 atau COL1A2 yang kemudian dikodekan ke tipe I kolagen. Lebih dari 800
10
mutasi telah ditemukan dalam gen COL1A1 yang terletak pada kromosom 17 dan gen
COL1A2 yang terletak pada kromosom 7. Mutasi pada gen tersebut dapat
menyebabkan terjadinya abnormalitas produksi kolagen dan juga menyebabkan
penurunan pembentukan kolagen normal. Berbagai derajat OI disebabkan karena
manifestasi kedua faktor tersebut. OI yang ringan terutama disebabkan karena
terjadinya penurunan produksi kolagen yang normal, sedangkan OI yang berat
disebabkan oleh produksi kolagen yang abnormal. Abnormalitas tersebut bisa secara
dominan diturunkan atau sebagai hasil dari mutasi yang sporadis.6
Defek pada kolagen menghasilkan defek pada produksi osteoid dan
menghasilkan kalsifikasi langsung dalam kartilago dengan defisiensi berat dari
ossifikasi. Abnormal tulang pendek diperlihatkan dalam korteks yang tersusun dari
anyaman primitif tulang, kelebihan fibrosis dan susunan kalus pada tempat fraktur.9
Mutasi-mutasi ini bersifat khusus, contoh spesifik untuk sebuah keluarga atau
untuk seorang individu ketika mereka terjadi de novo.12
2. 5 Manifestasi Klinik
Gambaran klinik umum dari OI disertai dengan fraktur dengan sklera yang makin
gelap dari normal, dengan warna biru atau abu-abu. Sklera berwarna biru frekuensinya
dapat dilihat dari 50% kasus. Sklera biru dapat terjadi pada anak-anak diatas 18 bulan.
Sklera makin menguat warnanya pada umur lebih dari 2 tahun dan memerlukan
evaluasi lebih lanjut untuk OI.6
11
Destinogenesis imperfekta (dentin opalesens) merupakan karakteristik dengan
gigi menghitam dan mudah patah. Gigi ini mempunyai akar pendek dan sambungan
korona radikuler yang mengkerut. Hal ini diperlihatkan kira-kira 50% pada penderita OI,
bahkan sebagian memberikan bentuk yang berat. Kelainan gigi biasanya diperlihatkan
pada gigi yang pertama tumbuh. 5,6
Kelainan bentuk tulang dada yaitu pectus karinatum atau pectus excavatum.
Tulang panjang yang membengkok, kompresi vertebra, spinal yang membengkok,
skoliosis, kifosis ringan dan kelainan bentuk tulang kepala.6
Osteopenia dapat diperlihatkan dengan X-ray atau dengan tes densitas tulang.
Lingkar kepala dapat lebih besar dari rata-rata atau besar kepala diperlihatkan dari
besar relatif dengan badan yang kecil. Fontanel dapat tertutup lebih lambat dari
biasanya. Penyusupan tulang dapat diperlihatkan dari rata-rata 60% tulang kepala dari
penderita OI.6
Bentuk fasial segitiga merupakan bentuk yang sangat berat. Pendengaran dapat
berkurang di usia remaja dan jarang terjadi lebih cepat. Badan tidak proporsional
dengan panjang lengan dan/atau kaki tidak proporsional secara keseluruhan. Tinggi
badan lebih pendek dibandingkan dengan anak-anak yang lain. Batang tubuh pada
anak-anak dapat lebih pendek dibandingkan dengan lengannya dan kedua kaki
sehingga dapat terjadi kompresi vertebra. Pada anak-anak dapat terjadi tulang dada
seperti tong (barrel chest).6
12
Pada bayi baru lahir dapat terjadi ketidak sesuaian antara berat badan dan umur.
Pada anak-anak yang lebih tua dapat terjadi kelebihan berat badan daripada
ukurannya.6
Kulit terasa lunak dan mudah memar. Sendi dapat goyang dan tidak stabil
dengan kaki yang rata. Banyak anak-anak dengan OI mempunyai penurunan otot
menjadi kurus yang kemudian terjadi kelemahan otot. Sensitif terhadap panas dan
dingin dengan peningkatan keringat yang dapat terjadi pada semua orang dengan OI.6
Perkembangan motorik mungkin tertunda karena patah tulang dan/atau
hipotonia. Keterlambatan perkembangan ini termasuk perawatan defisit terhadap diri
sendiri, keterlambatan bergerak dan kesulitan bergerak karena menggunakan kursi
roda. Tidak dijumpai retardasi mental. Sekitar 5% dari OI terjadi pembentukan kalus
yang mana biasanya diikuti fraktur.6
Gambar I. Manifestasi OI
Manifestasi OI berdasarkan tipenya adalah sebagai berikut :13
Tipe I
Osteogenesis ini ditandai oleh osteoporosis dan kerapuhan tulang berlebihan,
sklera khas berwarna biru dan tuli konduktif pada remaja dan dewasa. Pewarisan
bersifat autosom dominan. Penelitian mengenai kolagen yang disintesis oleh fibroblast
biakan kulit menunjukkan adanya pengurangan sintesis prokolagen tipe I. Terdapat
penggantian residu selain glisin pada tiga untai heliks ß (I).5
Varietas osteogenesis imperfekta yang paling lazim ini mempunyai insidens sekitar
1/30.000 kelahiran hidup. Tipe I OI adalah bentuk paling ringan dari OI bahkan dapat