Obat Kardiovaskular

OBAT – OBAT KARDIOVASKULAR

I. Obat Gagal Jantung

A. Penghambat ACE

a. Mekanisme Kerja

Penghambat ACE menghambat konversi angiotensin I (Ang I)

menjadi angiotensin II (Ang II). Kebanyakan efek biologik Ang II

diperantarai oleh reseptor angiotensin tipe 1 (AT1) yang menyebabkan

vasokontriksi, stimulasi, pelepasan aldosterone, peningkatan aktivitas

simpatis, dan hipertrofi miokard. Penghambat ACE dengan mengurangi

pembentukan Ang II akan menghambat aktivitas Ang II di reseptor AT1

maupun AT2, sehingga terjadi pengurangan hipertrofi miokard dan penurunan

preload jantung yang akan menhambat progresi remodelling jantung.

Penurunan aktivitas neurohormonal endogen (Ang II, aldosteron,

norepinefrin) juga akan mengurangi efek langsungnya dalam menstimulasi

remodelling jantung. Enzim ACE merupakan kininase II, maka penghambat

ACE akan menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin yang

terbentuk lokal di endotel vaskuler akan meningkat. Bradikinin bekerja lokal

pada reseptor BK2 di sel endotel dan menghasilkan nitric oxide (NO) dan

prostasiklin (PGI2), keduanya merupakan vasodilator, antiagregasi trombosit

dan antiproliferasi.

b. Kontraindikasi

Penghambat ACE tidak dianjurkan untuk diberikan kepada wanita

hamil dan menyusui, pasien dengan stenosis arteri ginjal bilateral, atau

angioedema pada terapi dengan penghambat ACE sebelumnya.

c. Dosis

Penghambat ACE harus selalu dimulai dengan dosis rendah dan

dititrasi sampai dosis target. Dosis target adalah dosis pemeliharaan yang

telah terbukti efektif untuk mengurangi mortalitas/hospitalisasi dalam uji

klinik yang besar.

Obat Dosis awal Dosis pemeliharaan

Kaptopril 6,25 mg tid 25 - 50 mg tid

Enalapril 2,5 mg od 10 - 20 mg bid

Lisinopril 2,5 mg od 5 - 20 mg od

Ramipril 1,25 mg od/bid 2,5 - 5 mg bid

Trandolapril 1 mg od 4 mg od

Kuinapril 2,5 mg od 5 - 10 mg bid

Fosinopril 5 - 10 mg od 20 - 40 mg od

Perindopril 2 mg od 4 mg od

od = sekali sehari ; bid = 2 x sehari ; tid = 3x sehari

d. Efek Samping

a. Batuk

b. Hipotensi

c. gangguan fungsi ginjal

d. hyperkalemia

e. angioedema.

B. Antagonis Angiotensin II (AT1-Bloker)

a. Mekanisme Kerja

Antagonis angiotensin II (Ang II) menghambat aktivitas Ang II

hanya di reseptor AT1 dan tidak di reseptor AT2, maka disebut juga AT1-

Bloker. Tidak adanya hambatan kininase II menyebabkan bradikinin

dipecah menjadi kinin inaktif, sehingga vasodilator NO dan PGI2 tidak

terbentuk. Dalam hal ini diduga mekanismenya juga sama, yakni

akumulasi bradikinin karena terjadi reaksi saling antara penghambat ACE

dan AT1-Bloker. AT1-Bloker dapat digunakan pada pasien dengan

disfungsi sistolik ventrikel kiri tanpa efek samping batuk, namun perlu

diperhatikan timbulnya angioedema dalam beberapa kasus.

b. Dosis

Obat Dosis Awal Dosis Maksimal

Kandesartan 4 – 8 mg od 32 mg od

Losartan 25 – 50 mg od 50 – 100 mg od

Valsartan 20 – 40 mg od 160 bid

c. Efek Samping

angioedema

C. Diuretik

a. Mekanisme Kerja

a. Farmakodinamik

Diuretik kuat terutama bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi

elektrolit Na+/K+/2CI- di ansa Henle asendens bagian epitel tebal, diuretik bekerja

di permukaan sel epitel bagian lumina. Pada pemberian secara IV obat ini

cenderung meningkatkan aliran darah ginjal tanpa disertai peningkatan filtrasi

glomerulus. Perubahan hemodinamik ginjal ini mengakibatkan menurunnya

reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuh proksimal serta meningkatkan efek awal

diuresis.

Berkurangnya cairan ekstrasel akibat diuresis juga akan menurunkan

aliran darah di ginjal dan meningkatkan reabsorpsi cairan serta elektrolit di tubuh

proksimal. Hal tersebut merupakan suatu mekanisme kompensasi yang berguna

untuk membatasi jumlah zat terlarut yang mencapai bagian epitel tebal Henle

asendens dan akan mengurangi diuresis.

Furosemid dan bumetanid mempunyai daya hambat enzim karbonik

anhidrase karena keduanya merupakan derivat sulfonamid, seperti juga tiazid dan

asetazolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk menyebabkan diuresis di

tubuh proksimal. Efek diuretik kuat terhadap segmen yang lebih distal dari ansa

henle asendens epitel tebal belum dapat dipastikan, tetapi dari besarnya diuresis

yang terjadi, diduga obat ini bekerja juga di segmen tubuh lain.

Diuretik kuat juga menyebabkan meningkatnya ekskresi K+ dan kadar

asam urat plasma, mekanismenya kemungkinan besar sama dengan tiazid.

Ekskresi Ca++ dan Mg++ juga ditingkatkan sebanding dengan peningkatan ekskresi

Na+. Perbedaan golongan ini dengan thiazid adalah tidak meningkatkan re-

absorpsi Ca++ di tubuh distal. Berdasarkan atas efek kalsiuria ini, golongan

diuretik kuat digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemia.

Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asam yang dapat difitrasi (fitrable acid) dan

ammonia. Kerja diuretik kuat yang berefek di nefron distal tersebut merupakan

salah satu faktor penyebab terjadinya alkalosis metabolik.

Bila mobilisasi cairan edema terlalu cepat, alkalosis metabolik oleh

diuretik kuat ini terutama terjadi akibat penyusutan volume cairan ekstrasel.

Sebaliknya pada penggunaan yang kronik, faktor utama penyebab alkalosis ialah

besarnya asupan garam dan ekskresi H+ dan K+. Alkalosis ini seringkali disertai

dengan hiponatremia, tetapi masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang

berbeda.

b. Farmakokinetik

Diuretik kuat mudah diserap melalui saluran cema, dengan derajat yang

agak berbeda-beda. Bioavailabilitas furosemid 65% sedangkan bumetenid hampir

100%. Obat golongan ini terikat pada protein plasma secara ekstensif, sehingga

tidak difiltrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi melalui sistem transpor

asam organik di tubuh proksimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairar

tubuh dan mungkin sekali ditempat kerja di daerah yang lebih distal lagi.

Probenesid dapat menghambat sekresi furosemid, dan interaksi antara keduanya

ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuh, dan tidak pada tempat kerja diuretik.

Torsemid memiliki masa kerja seclikit lebih panjang dari furosemid. Kira-kira 2/3

asam etakrinat yang diberikan secara IV diekskresi melalui ginjal dalam bentuk

utuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulfhidril terutama sistein dan N-asetil

sistein. Sebagian lagi diekskresi melalui hati. Sebagian besar furosemid diekskresi

dengan cara yang sama, hanya Sebagian kecil dalam bentuk glukoronid. Kira-kira

50% bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebihnya sebagai metabolit.

b. Kontraindikasi

Oleh karena penurunan curah jantung akibat deplesi cairan akan meningkatkan

aktivasi neurohormonal yang akan memacu progresi gagal jantung, maka diuretik

tidak boleh diberikan pada gagal jantung yang asimtomatik maupun yang tidak

ada overload cairan, maka itu diuretic harus selalu diberikan dalam kombinasi

dengan penghambat ACE.

c. Dosis

d. Efek Samping

a. Gangguan cairan dan elektrolit

b. Ototoksisitas

c. Hipotensi

d. Efek metabolik

e. Reaksi alergi

f. Nefritis interstisialis alergik

e. Interaksi

Seperti diuretik tiazid, hipopkalemia akibat pemberian diuretik kuat dapat

meningkatkan risiko aritmia pada pasien yang juga mendapat digitalis atau obat

antiaritmia. Pemberian bersama obat yang bersifat nefrotoksik seperti

aminoglikosida dan antikanker sisplatin akan meningkatkan risiko nefrotoksisitas.

Probenesid mengurangi sekresi diuretik ke lumen tubulus sehingga efek

diuresisnya berkurang. Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan warfarin dan

klofibrat melalui penggeseran ikatannya dengan protein. Pada penggunaan kronis,

diuretik kuat ini dapat menurunkan klirens litium. Penggunaan bersama dengan

sefalosporin dapat meningkatkan nefrotoksisitas sefalosporin. Anti-inflamasi non-

steroid terutama indometasin dan kortikosteroid melawan kerja furosemid.

D. Antagonis Aldosteron

a. Mekanisme Kerja

Pada pasien gagal jantung, kadar plasma aldosteron meningkat (akibat

aktivasi sistem reninangiotensin-aldosteron), bisa sampai 20x kadar normal.

Aldosteron menyebabkan retensi Na dan air serta ekskresi K dan Mg. Retensi Na

dan air menyebabkan edema dan peningkatan preload jantung. Aldosteron

memacu remodelling dan disfungsi ventrikel melalui peningkatan preload dan

efek langsung yang menyebabkan fibrosis miokard dan proliferasi fibroblas

Karena itu antagonisasi efek aldosteron akan mengurangi progresi remodelling

jantung sehingga dapat mengurangi mortalitas dan morbiditas akibat gagal

jantung. Pada saat ini ada 2 antagonis aldosteron, yakni spironolakton dan

eplerenon.

b. Dosis

Sebelum pemberian obat, periksa dulu kadar K serum (harus ≤ 5,0

mmol/L) dan kreatinin (harus ≤ 2,0-2,5 mg/dL) atau klirens kreatinin > 30

mL/menit. Obat diberikan dengan dosis awal yang rendah : spironolakton 12,5

mg, eplerenon 25 mg sehari, kemudian dosis dapat ditingkatkan menjadi

spironolakton 25 mg, eplerenon 50 mg, jika diperlukan. Risiko hiperkalemia

meningkat dengan dosis penghambat ACE yang lebih tinggi (kaptopril ≥ 75

mg/hari, enalapril atau lisinopril ≥ 10 mg/hari). Penggunaan obat AINS dan coxib

harus dihindari. Kadar K dan fungsi ginjal harus dimonitor dengan ketat, periksa

dalam 3 hari dan pada 1 minggu setelah awal terapi dan sedikitnya sebulan sekali

selama 3 bulan pertama. Jika kadar K 5,0-5,5 mmol/L, kurangi dosis obat dengan

50%, hentikan obat jika kadar K > 5,5 mmol/L. Setelah 1 bulan, jika gejala-gejala

gagal jantung belum membaik dan kadar K normal, dosis obat dinaikkan. Periksa

lagi kadar K dan kreatinin setelah 1 minggu. Jika terjadi diare atau penyebab

dehidrasi lainnya, harus segera ditangani.

c. Interaksi

Antagonis aldosteron direkomendasikan untuk ditambahkan pada :

a. Penghambat ACE dan diuretik kuat pada gagal jantung lanjut (NYHA kelas

III-IV) dengan disfungsi sistolik (fraksi ejeksi ≤ 35%) untuk mengurangi

mortalias dan morbiditas (terbukti untuk spironolakton).

b. Penghambat ACE dan β-bloker pada gagal bantuan setelah infark miokard

dengan disfungsi sistolik ventrikel kid (fraksi ejeksi ≤ 40%) dan tanda-tanda

gagal jantung atau diabetes untuk mengurangi mortalitas dan morbiditas

(terbukti untuk eplerenon).

E. β – Blocker

a. Mekanisme Kerja

Pada Gambar 19-3 terlihat bahwa aktivasi simpatis akan mengaktifkan

sistem renin-angiotensinaldosteron (RAA). Renin disekresi oleh sel

jukstaglomerular di ginjal melalui stimulasi reseptor adrenergik Pl. Selanjutnya

aktivitas sistem simpatis maupun sistem RAA akan mengakibatkan hipertrofi

miokard melalui efek vasokonstriksi perifer (arteri dan vena) dan retensi Na dan

air oleh ginjal. Sedangkan vasokonstriksi koroner akan mengurangi pasokan darah

pada binding ventrikel yang hipertrofi sehingga terjadi iskemia miokard.

Peningkatan denyut jantung dan kontraktilitas miokard juga akan menyebabkan

iskemia miokard relatif karena peningkatan kebutuhan O2 miokard disertai

dengan berkurangnya pasokan O2 miokard. Iskernia miokard akan menyebabkan

perlambatan konduksi jantung, yang akan memicu terjadinya aritmia jantung.

Norepinefrin bekerja meningkatkan automatisitas sel-sel automatik

jantung sehingga terbentuk fokus-fokus ektopik yang akan menimbulkan aritmia

jantung. Angiotensin II juga bekerja langsung pada jantung untuk menstimulasi

pertumbuhan sehingga terjadi hipertrofi miokard. Selanjutnya, hipertrofi miokard

yang terjadi akibat stres hemodinamik maupun yang terjadi secara langsung akan

memicu apoptosis dan fibrosis miokard sehingga terjadi remodelling miokard,

yang berlangsung secara progresif, dan dengan demikian terjadi progresi gagal

jantung.

Pemberian β-bloker pada gagal jantung sistolik (lihat Gambar 19-3) akan

mengurangi kejadian iskemia miokard, mengurangi stimulasi sel-sel automatik

jantung dan efek antiaritmia lainnya, sehingga mengurangi risiko terjadinya

aritmia jantung, dan dengan demikian mengurangi risiko terjadinya kematian

mendadak (kematian kardiovaskular). β-bloker juga menghambat penglepasan

renin sehingga menghambat aktivasi sistem RAA. Akibatnya terjadi penurunan

hipertrofi miokard, apoptosis & fibrosis miokard, dan remodelling miokard,

sehingga progresi gagal jantung akan terhambat, dan dengan demikian

memburuknya kondisi klinik juga akan terhambat.

b. Dosis

β – Bloker Dosis awalPeningkatan

dosis (mg/hari)

Dosis

target

Periode

titrasi

Bisoprolol 1,25 mg od2,5; 3,75; 5; 7.5;

1010 mg od

Minggu -

bulan

Metoprolol

suksinat

12,5/25

mg od

25; 50; 100; 200 200 mg od Idem

CR

Karvedilol3,125 mg

dib6,25; 12,5; 25; 50 25 mg od Idem

c. Efek Samping

Pada awal terapi dengan β-bloker dapat terjadi :

a. Retensi cairan dan memburuknya gejala-gejala, maka tingkatkan dosis

diuretik.

b. Hipotensi, maka kurangi dosis penghambat ACE atau β-bloker.

c. Bradikardia, maka kurangi dosis β-bloker.

d. Rasa lelah, maka kurangi dosis β-bloker.

F. Vasodilatasor Lain

a. Hidralazin-Isosorbid Dinitrat

Kombinasi ini dapat diberikan pada pasien gagal jantung sistolik yang

tidak dapat mentoleransi penghambat ACE dan antagonis All, untuk mengurangi

mortalitas dan morbiditas dan memperbaiki kualitas hidup. Hidralazin merupakan

vasodilator arteri sehingga menurunkan afterload, sedangkan isosorbid dinitrat

merupakan venodilator sehingga menurunkan preload jantung.

b. NA Nitroprusid I.V.

Merupakan prodrug dari nitric oxide (NO), suatu vasodilator kuat,

kerjanya di arteri maupun vena, sehingga menurunkan after-load maupun preload

jantung. Mule kerjanya cepat (2-5 menit) karena cepat dimetabolisme membentuk,

NO yang aktif. Mesa kerjanya singkat sehingga dosisnya dapat dititrasi dengan

cepat untuk mencapai efek hemodinamik yang diinginkan. Karena itu obat ini

biasa dipakai untuk mengatasi gagal jantung akut di IGD.

c. Nitrogliserin I.V.

Obat ini juga prodrug dari NO. Pada kecepatan infus yang rendah, obat ini

hanya mendilatasi vena dan dengan demikian hanya menurunkan preload jantung.

Pada pasien gagal jantung, obat ini digunakan untuk pengobatan gagal jantung kiri

akibat iskemia miokard akut, gagal jantung kiri non-iskemik yang memerlukan

penurunan preload dengan cepat, dan pada pasien dengan overload cairan yang

simtomatik dan belum mencapai diuresis yang cukup. Pada kecepatan infus yang

lebih tinggi, obat ini juga mendilatasi arteri sehingga menurunkan afterload

jantung. Jika terjadi toleransi, dapat diatasi dengan meningkatkan dosisnya.

Efek samping : sakit kepala.

d. Nesiritid I.V.

Merupakan rekombinan dari peptide natriuretik otak (BNP) manusia, dan

diindikasikan untuk gagal jantung akut dengan sesak napas saat istirahat atau

dengan aktivitas minimal. Pada pasien ini, nesiritid yang diberikan sebagai infus

selama 24-48 jam menurunkan tekanan kapiler pare (PCWP) dan mengurangi

sesak napas. Mekanisme kerjanya melalui peningkatan siklik GMP menyebabkan

dilatasi vena dan arteri. Pada pasien gagal jantung, nesiritid mengantagonisasi

efek angiotensin dan norepinefrin dengan menimbulkan vasodilatasi, natriuresis

dan diuresis.

G. Digoksin

Beberapa efek digoksin pada pengobatan gagal jantung, yaitu :

a. Inotropik positif

b. Kronotropik negatif

c. Mengurangi aktivasi saraf simpatis

A. Mekanisme Kerja

a. Inotropik positif

Digoksin menghambat pompa Na-K-ATPase pada membran sel otot

jantung sehingga meningkatkan kadar Na+ intrasel, dan ini menyebabkan

berkurangnya pertukaran Na+ - Ca++ selama repolarisasi dan relaksasi otot jantung

sehingga Ca2+ tertahan dalam sel, kadar Ca2+ intrasel meningkat, dan ambilan Ca2+

ke dalam retikulum sarkoplasmik (SR) meningkat. Dengan demikian, Ca2+ yang

tersedia dalam SR untuk dilepaskan ke dalam sitosol untuk kontraksi meningkat,

sehingga kontraktilitas sel otot jantung meningkat.

b. Kronotropik negatif & mengurangi aktivasi saraf simpatis

Pada kadar terapi (1-2 mg/mL), digoksin meningkatkan tones vagal

dan mengurangi aktivitas simpatis di nodus SA maupun AV, sehingga dapat

menimbulkan bradikardia sinus sampai henti jantung dan/atau perpanjangan

konduksi AV sampai meningkatnya blok AV. Efek pada nodus AV inilah yang

mendasari penggunaan digoksin pada pengobatan fibrilasi atrium.

B. Indikasi

a. Pasien gagal jantung dengan fibrilasi atrium, karena digoksin dapat

memperlambat kecepatan ventrikel (akibat hambatan pada nodus AV).

b. Pasien gagal jantung dengan ritme sinus yang masih simtomatik, terutama

yang disertai takikardia meskipun telah mendapat terapi maksimal dengan

penghambat ACE dan β-bloker, karena digoksin tidak mengurangi

mortalitas sehingga tidak lagi dipakai sebagai obat lini pertama, tetapi

dapat memperbaiki gejala-gejala dan mengurangi hospitalisasi, terutama

hospitalisasi karena memburuknya gagal jantung. Sebaiknya kadar

digoksin dipertahankan <1 ng/mL karena pada kadar yang lebih tinggi,

risiko kematian meningkat.

C. Kontraindikasi

Kontraindikasi penggunaan digoksin meliputi bradikardia, blok AV derajat

2 dan 3, sindroma sick sinus, sindroma Wolff-Parkinson-White, kardiomiopati

obstruktif hipertrofik, hipokalemia.

D. Dosis

Dosis digoksin biasanya 0,125-0,25 mg sehari jika fungsi ginjal normal

(pada lansia 0,06250-125 mg, kadang-kadang 0,25 mg). Digoksin tersedia dalam

bentuk tablet 0,25 mg.

E. Efek Samping

Efek toksik digoksin berupa :

a. Efek proaritmik, yakni :

i. Penurunan potensial istirahat (akibat hambatan pompa Na),

menyebabkan after potential yang mencapai ambang rangsang, dan

penurunan konduksi AV.

ii. Peningkatan automatisitas.

b. Efek samping gastrointestinal : anoreksia, mual, muntah, nyeri lambung.

c. Efek samping visual: penglihatan berwarna kuning.

d. Lain-lain : delirium, rasa lelah, malaise, bingung, mimpi buruk

F. Interaksi obat

a. Kuinidin, verapamil, amiodaron akan menghambat P-glikoprotein, yakni

transporter di usus dan di tubulus ginjal, sehingga terjadi peningkatan

absorpsi dan penurunan sekresi digoksin, akibatnya kadar plasma digoksin

meningkat 70-100%.

b. Rifampisin menginduksi transporter P-glikoprotein di usus sehingga

terjadi penurunan kadar plasma digoksin.

c. Aminoglikosida, siklosporin, amfoterisin B menyebabkan gangguan fungsi

ginjal, sehingga ekskresi digoksin melalui ginjal terganggu, akibatnya

terjadi peningkatan kadar plasma digoksin.

d. Kolestiramin, kaolin-pektin, antasida akan mengadsorpsi digoksin,

sehingga absorpsi digoksin menurun.

e. Diuretik tiazid, furosemid menyebabkan hipokalemia sehingga

meningkatkan toksisitas digoksin.

f. β-bloker, verapamil, diltiazem: aditif dengan digoksin dalam

memperlambat konduksi AV; dan mengurangi efek inotropik digoksin.

H. Obat Inotropik Lain

a. Dopamin dan Dobutamin I.V.

Merupakan obat inotropik yang paling sering digunakan untuk menunjang

sirkulasi dalam jangka pendek pada gagal jantung yang parch. Kerjanya melalui

stimulasi reseptor dopamin D, dan reseptor β adrenergik di sel otot jantung.

a. Dopamin mempunyai penggunaan yang terbatas pada pengobatan pasien

dengan kegagalan sirkulasi kardiogenik.

b. Dobutamin merupakan β agonis yang terpilih untuk pasien gagal jantung

dengan disfungsi sistolik. Dobutamin merupakan campuran rasemik yang

menstimulasi reseptor P1 dan P2. Di samping itu enansiomer (-) adalah

suatu a agonis. Dobutamin tidak menstimulasi reseptor dopamin.

Dobutamin diberikan sebagai infus sampai beberapa hari, dengan dosis

awal 2-3 mg/kg/menit, dan ditingkatkan sampai efek hemodinamik yang

diinginkan. Efek samping utama adalah takikardia berlebihan dan aritmia,

yang memerlukan penurunan dosis. Pada pasien yang mendapat β-bloker,

respons awal terhadap dobutamin mungkin lebih kecil. Penggunaan jangka

panjang dapat menimbulkan toleransi, sehingga memerlukan substitusi

dengan obat alternatif, misalnya penghambat fosfodiesterase kelas III.

b. Penghambat Fosfodiesterase

Inamrinon (dulu disebut amrinon) dan milrinon merupakan penghambat

fosfodiesterase kelas III (PDE3) yang digunakan sebagai penunjang sirkulasi

jangka pendek pada gagal jantung yang parch. Mekanisme kerjanya dapat dilihat

pada Gambar 19-4. Akan tetapi, pada penggunaan jangka panjang obat-obat ini

meningkatkan mortalitas (mempercepat kematian). Karena itu indikasinya hanya

untuk penggunaan jangka pendek pada gagal jantung tahap akhir dengan gejala-

gejala yang refrakter terhadap obat-obat lain.

c. Antitrombotik

Warfarin (antikoagulan oral) diindikasikan pada gagal jantung dengan

fibrilasi atrial, riwayat kejadian tromboembolik sebelumnya, atau adanya trombus

di ventrikel kiri, untuk mencegah stroke atau tromboembolisme. Setelah infark

miokard, aspirin atau warfarin direkomendasikan sebagai profilaksis sekunder.

d. Antiaritmia

Antiaritmia yang digunakan pada gagal jantung hanyalah β-bloker dan

amiodaron. β-bloker mengurangi kematian mendadak pada gagal jantung.

Amiodaron digunakan pada gagal jantung hanya jika disertai dengan fibrilasi

atrial dan dikehendaki ritme sinus. Amiodaron adalah satu-satunya obat

antiaritmia yang tidak disertai dengan efek inotropik negatif.

II. Obat Antiaritmia

I. Kelas I

I. IA

Mekanisme Kerja : Menghambat arus masuk ion NA+ dengan cara depresi

sedang fase 0 dan konduksi lambat (2+), memnajangkan repolarisasi.

A. Kuinidin

a. Farmakokinetik

Bila diberikan per oral, kuinidin sulfat diabsorpsi dengan cepat.

kadar puncak dalam plasma tercapai dalam waktu 60-90 menit, namun

penyerapan kuinidin kadar puncak dalam plasmanya baru tercapai

setelah 3-4 jam. Dapat juga diberikan secara intramuscular, namun

menimbulkan rasa sakit pada tempat penyuntikan dan meningkatkan

kreatin kinase plasma. Obat ini didistribusikan dengan cepat hampir ke

semua jaringan kecuali ke otak. Kuinidin sebagian besar dimetabolisme

di hati, kira-kira 20% senyawaan asal diekskresikan lewat urin. Waktu

paruhnya adalah 6 jam. Kuinidin difiltrasi diglomeruli dan diekskresi

oleh tubuli proksimal.

b. Dosis

Dosis oral biasanya 200-300 mg yang diberikan 3 atau 4 kali

sehari. Selama terapi pemeliharaan, kuinidin biasanya mencapai kadar

mantap dalam waktu 24 jam dan kadar dalam plasma akan berfluktuasi

kurang dari 50% diantara 2 dosis.

c. Indikasi

Untuk pasien dengan kontraksi atrium dan ventrikel prematur

atau terapi pemeliharaan. Sedangkan dosis yang lebih tinggi terbatas

untuk takikardia vebtrikel proksismal.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikulat

menetap dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek toksik kardiovaskular, pada kadar obat yang tinggi, efek

toksik terhadap jantung menjadi berat, sehingga dapat menyebabkan

blokade atau henti SA, blokade AV derajat tinggi, aritmia ventrikel atau

asistol. Selain itu juga dapat menyebabkan takikardia ventrikel

pleomorfik pada individu yang sensitif pada kadar kuinidin yang

rendah atau dalam rentang kadar terapi. Kadang-kadang menyebabkan

sinkop atau kematian mendadak. Efek antikolinergik menyebabkan

pasien fibrilasi atau flutter atrium, kuinidin juga dapat menyebabkan

hipotensi terutama bila diberikan secara intravena. Kemungkinan

emboli juga bisa terjadi setelah perubahan fibrilasi atrium ke irama

sinus. Efek samping lain dapat menimbulkan cinchonism ringan yang

gejalanya meliputi tinitus, penglihatan kabur, tuli keluhan saluran

pencernaan. Pada keracunan berat dapat timbul sakit kepala diplopia

fotofobia, perubahan persepsi warna, disertai gejala bingung, delirium,

psikosis. Kulit terasa panas dan merah, mual, muntah, diare dan nyeri

abdominal. Pada hipersensitivitas kuinidin juga dapat terjadi

trombositopenia.

B. Prokainamid

a. Farmakokinetik

Diberikan per oral diabsorpsi dengan cepat dan hampir

sempurna dalam waktu 45-70 menit setelah minum kapsul tapi sedikit

lebih lambat bila diminum dalam bentuk tablet. Obat ini didistribusikan

dengan cepat hampir ke semua jaringan kecuali ke otak. Prokinamid

dieliminasi melalui ekskresi ginjal dan metabolisme di hati. Sampai

sekitar 70% dari dosis prokinamid dieliminasi dalam bentuk yang tak

berubah dalam urin. Waktu paruh eliminasi pendek (3 jam pada orang

nrmal, 5-8 jam pada pasien penyakit jantung).

b. Dosis

Prokinamid hidroklorida ( Pronestyl) tersedia dalam bentuk tablet

dan kapsul (250-500 mg) dan tablet lepas lambat (250-1000 mg). Bila

diberikan secara intramuskular atau intravena berisi 100 atau 500

mg/mL.

c. Indikasi

Untuk pengobatan jangka pendek atau jangka panjang aritmia

supraventrikel dan ventrikel, untuk pengobatan takikardia

supraventrikel ke proksimal (PSVT). Selain itu juga dapat digunakan

untuk pencegahan fibrilasi ventrikel.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikulat menetap

dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek samping kardiovaskular mirip seperti kuinidin. Bila diberikan

intravena dapat menyebabkan hipotensi. Selain itu bila diberikan

peroral dapat menyebabkan anoreksia, mual, muntah, diare. Efek

samping SSP dapat menyebabkan pusing,psikosis, halusinasi, dan

depresi. Dalam beberapa minggu dpaat terjadi agranulositosis diikuti

infeksi fetal, kelhan nyeri tenggorokan. Mialgia, angioedema, rash,

vaskuliti jari, Prokinamid juga dapat menyebabkan gejala menyerupai

lupus eritematosus sistemik (SLE). Yang paling berat dapat terjadi

perdarahan perikardial yang disertai tamponade.

C. Disopiramid

a. Farmakokinetik

Sekitar 90% dosis oral diabsorpsi dalam waktu 1-2 jam setelah

diminum. Sebagian kecil mengalai metabolisme lintas pertama di hati.

Sekitar 50% dosis disopiramid diekskresikan oleh ginjal dalam keadaan

utuh, 20% dalam bentuk metabolit dealkilasi, dan 10% dalam bentuk

lain. Waktu paruh eliminasi adlah 5-7 jam, dan nilai ini memanjang

pada gagal ginjal yang dapat mencapai 20 jam atau lebih.

b. Dosis

Tersedia dalam bentuk tablet (100-150 mg basa). Dosis total harian

adalah 400-800 mg yang pemberiannya terbagi atas 4 dosis.

c. Indikasi

Untuk pengobatan jangka pendek atau jangka panjang aritmia

supraventrikel dan ventrikel, untuk pengobatan takikardia

supraventrikel ke proksimal (PSVT). Selain itu juga dapat digunakan

untuk pencegahan fibrilasi ventrikel.

d. Kontraindikasi

Tidak digunakan untuk pengobatan takikardia ventrikular menetap

dan aritmia yang disebabkan digitalis.

e. Efek Samping

Efek samping antikolinergik berupa mulut kering, konstipasi,

penglihatan kabur, dan hambatan miksi. Selain itu juga dapat

menyebabkan mual, nyeri abdomen, muntah atau diare. Efek

kardiovaskular lebih menonjol dibanding obat kelas IA lain, tekanan

darah biasanya meningkat sementara setelah pemberian secara

intravena.

II. IB

Mekanisme kerja : Mengubah sedikit depolarisasi fase 0 dan

memperlambat konduksi (0-1+). Mempersingkat repolarisasi.

A. Lidokain

a. Farmakokinetik

Walaupun lidokain diserap dengan baik setelah pemberian peroral,

obat ini mengalami metabolism yang ekstensif sewaktu melewati hati

dan hanya 1/3 yang dapat mencapai sirkulasi sistemik. Obat ini hampir

sempurna diserap setelah pemberian intramuscular. Waktu paruh

eliminasi sekitar 100 menit.

b. Dosis

Tersedia untuk pemberian intravena dalam larutan infus, diberikan

dosis 0,7 – 1,4 mg/kgBB. Dosis berikutnya diperlukan 5 menit

kemudian, tetapi jumlahnya tak lebih dari 200-300 mg dalam waktu 1

jam.

c. Efek Samping

Pada kadar plasma mendekati 5 µg/ml. gejala SSP seperti disosiasi,

parestesia, mengantuk dan agitasi, tidak terlihat. Pada dosis lebih tinggi,

menyebabkan pendengaran berkurang, disorientasi, kedutan otot,

kejang, dan henti napas.

B. Meksiletin

a. Farmakokinetik

Pada pemberian peroral, meksiletin diabsorpsi dengan baik dan

bioavailabilitas sistemiknya adalah sekitar 90%. Obat ini dieliminasi

melalui metabolism hati, sekitar 10% dosis ditemui dalam bentuk yang

tak berubah dalam urin. Waktu paruhnya sekitar 10 jam.

b. Dosis

Tersedia dalam kapsul 150, 200, dan 250 mg. Dosis oral biasa 200-

300 mg (maksimal 400 mg) yang diberikan tiap 8 jam dengan makanan

atau antacid.

c. Efek Samping

Pusing, ringan kepala dan tremor, mual, muntah, dan anoreksia.

C. Fenitoin

a. Farmakokinetik

Absorpsi setelah suntikan intramuscular lambat dan tak sempurna.

Setelah pemberian intravena, fenitoin disebar dengan cepat ke jaringan.

Obat ini dieliminasi melalui hidroksilasi di hati, karenanya waktu paruh

eliminasi tergantung dosis.

b. Dosis

Dapat diberikan secara peroral atau intravena secara intermiten.

Rancangan waktu untuk suntikan intravena intermiten adalah 100 mg

yang diberikan tiap 5 menit sampai aritmia terkendali. Pengobatan

peroral hari pertama diberi 15 mg/kgBB, hari kedua 7,5 mg/kgBB, dan

selanjutnya diberi dosis pemeliharaan 4-6 mg/kgBB.

c. Efek Samping

Mengantuk, nistagmus, vertigo, ataksia, dan mual.

D. Tokainid

a. Farmakokinetik

Tokanoid diabsorpsi dengan sempurna setelah pemberian peroral,

kadar puncak dalam plasma muncul dalam waktu 1-2 jam. Sekitar 40%

diekskresi dalam urin dalam bentuk utuh. Waktu paruh dalam plasma

adalah 11-15 jam dan nilai ini naik dua kali lipat pada pasien gagal

ginjal atau gagal hari.

b. Dosis

Tersedia tablet 400 mg dan 600 mg. Dosis oral biasanya 400-600

mg tiap 8 jam, tak boleh melebihi 2.400 mg/hari.

c. Efek Samping

Pusing, ringan kepala dan tremor, mual, muntah, dan anoreksia.

III. IC

Mekanisme kerja : Berafinitas tinggi terhadap kanal Na+ dengan

depresi kuat pada fase 0, konduksi lambat (3+-4+), efek ringan terhadap

repolarisasi.

A. Enkainid

a. Farmakokinetik

Enkainid diabsorpsi hampir sempurna setelah pemberian peroral,

tetapi bioavailabilitasnya turun menjadi 30% melalui metabolism lintas

pertama di hati. Kadar puncak dalam plasma tercapai dalam waktu 30-

90 menit. Enkainid memiliki waktu paruh 2-3 jam. Diperlukan 3-5 hari

untuk menilai pada setiap pemberian dosis tertentu efek farmakologik

dan metabolitnya.

b. Dosis

Tersedia untuk pemberian peroral sebagai kapsul 25, 35, dan 50

mg. Dosis awal adalah 25 mg, diberikan 3x sehari. Dosis dapat dinaikan

tiap 3-5 hari hingga 4x 50 mg/hari.

c. Kontraindikasi

Aritmia ventrikel benigna atau belum menjadi maligna.

d. Efek Samping

Meningkatkan resiko kematian mendadak dan henti jantung pada

pasien yang pernah mengalami infark miokard dan aritmia ventrikel

asimptomatik. Menyebabkan gangguan penglihatan pada 10-15%

pasien, granulositopenia dan SLE.

B. Flekainid

a. Farmakokinetik

Flekainid dimetabolisme oleh hati, sekitar 40% diekskresikan

dalam urin dalam bentuk tak berubah. Waktu paruh eliminasi rata-rata

11 jam.

b. Dosis

Tersedia untuk pemberian peroral sebagai tablet 50, 100, dan 150

mg. Dosis awal adalah 2 kali 100 mg/hari. Dosis dapat dinaikan tiap 4

hari dengan menambahkan 100 mg/hari yang diberikan 2 atau 3 kali

sehari.

c. Kontraindikasi

Aritmia ventrikel benigna atau belum menjadi maligna.

d. Efek Samping

Meningkatkan resiko kematian mendadak dan henti jantung pada

pasien yang pernah mengalami infark miokard dan aritmia ventrikel

asimptomatik. Menyebabkan gangguan penglihatan pada 10-15%

pasien, granulositopenia dan SLE.

B. Kelas II

A. Propanolol

a. Efek elektrofisiologik: meningkatkan arus masuk ion K+ di serabut

Purkinje dan menekan arus masuk ion Na+. Propanolol memblok

adrenoseptor-β1 dan β2, berefek anestetik lokal, tidak memperlihatkan

aktivitas simpatomimetik intrinsik.

b. Automatisitas: arus masuk ion K+ menurunkan automatisitas.

c. Kesigapan dan konduksi: kadar 1.000-3.000 ng/ml menekan kesigapan

membrane serabut Purkinje. Respon premature yang beramplitudo

rendah ditiadakan oleh propanolol.

d. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa refrakter.

e. Absorpsi: per oral, diabsorpsi sangat baik.

f. Distribusi: bioavailabilitas 25%.

g. Metabolisme: metabolisme tingkat pertama menurunkan

bioavailabilitas menjadi 25%. Waktu paruh 4 jam.

h. Ekskresi: eliminasi berkurang bila aliran darah ke hati menurun.

Propanolol dapat menurunkan eliminasi sendiri dengan menurunkan

curah jantung dan aliran darah ke hati.

i. Dosis: oral 30-320 mg/hari (bagi yang sensitif) atau 1.000 mg/hari

(beberapa aritmia ventrikel). Intravena 1-3 mg (darurat, bias diulangi

setelah beberapa menit bila perlu).

j. Cara pemberian: oral 3-4 kali sehari.

k. Indikasi: takiaritmia supraventrikel seperti fibrilasi atrium, flutter

atrium, takikardia supraventrikel paroksismal, pencegahan aritmia oleh

gerak badan dan emosi (8-160 mg/hari), penyakit jantung iskemik,

aritmia ventrikel (500-1.000 mg/hari)

B. Asebutolol

a. Efek elektrofisiologik: asebutolol merupakan antagonis adrenoseptor-

β1. Asebutolol memperlihatkan aktivitas simpatomimetik intrinsik dan

stabilisasi membran.

b. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa refrakter.

c. Kesigapan dan konduksi: menyerupai kuinidin.

d. Absorpsi: per oral, diabsorpsi baik.

e. Distribusi: bioavailabilitas kurang dari 50%.

f. Metabolisme: metabolit utamanya adalah N-asetil asebutolo

(diasetolol). Waktu paruh asebutolol: 3 jam. Waktu paruh diasetolol: 8-

12 jam.

g. Ekskresi: oleh ginjal melalui urin.

h. Dosis: awal 2 x 200 mg, dinaikan perlahan hingga 600-1.200 mg.

i. Cara pemberian: oral, terbagi dalam 2 dosis.

j. Indikasi: kompleks premature ventrikel.

C. Esmolol

a. Efek elektrofisiologik: esmolol merupakan antagonis adrenoseptor-β1.

Esmolol tidak memperlihatkan aktivitas simpatomimetik intrinsic dan

stabilisasi membran.

b. Lama potensial aksi dan refractoriness: meningkatkan masa refrakter.

c. Absorpsi: hanya intravena.

d. Distribusi: waktu paruh 2 menit.

e. Metabolisme: ikatan ester dihidrolisis dalam darah dengan cepat oleh

esterase sel darah merah. Metabolit esmolol tidak aktif. Waktu paruh: 8

menit.

f. Ekskresi: melalui urin.

g. Cara pemberian: intravena.

h. Indikasi: pengobatan jangka pendek mengontrol fibrilasi dan flutter

atrium pasca bedah dan keadaan gawat yang memerlukan obat dengan

masa kerja singkat seperti takikardia supraventrikuler.

C. Kelas III

Obat-obatan dalam kelas III ini memunyai sifat farmakologik yang

berlainan, tapi sama-sama mempunyai kemampuan memperpanjang lama

potensial aksi dan refractoriness serabut purkinje dan serabut otot ventrikel.

Obat-obat ini menghambat aktivitas sistem saraf otonom secara nyata.

Semua obat kelas III memperpanjang lama potensial aksi dan masa refakter

efektif serabut purkinje dan otot ventrikel. Kecuali bretilium, efek kedua

obat lain terhadap nodus AV kurang kuat.

Efek langsung obat kelas II terhadap automatisitas nodus SA dan

serabut purkinje hanya sedikit. Pada pemberian parenteral, bretilium

meningkatkan automatisitas selintas dengan cara melepaskan norepinefrin

dari ujung saraf simpatis. Secara eksperimental efek ini dapat dicegah

dengan mengosongkan cadangan katekolamin dengan reserpin atau dengan

β-bloker. Amiodaron menurunkan secara nyata automatisitas nodus sinatrial

dan sistem his-purkinje melalui mekanisme yang belum diketahui. Sotalol

menurunkan automatisitas, karana obat ini merupakan β-bloker. Obat kelas

III mempunyai efek lemah terhadap ambang potensial diastolik, tetapi

meninggikan secara nyata ambang fibrilasi ventrikel.

Bretilium dan sotalol tidak memiliki efek yang nyata terhadap

kesigapan membran dan konduksi serabut purkinje. Amiodaron berkaitan

dengan kanal Na+ yang dalam keadaan inaktif, menurunkan kesigapan

membran dan konduksi di serabut purkinje. Konduksi melalui nodus AV

ditekan secara nyata oleh sotalol dan amiodaron, tetapi hanya sedikit oleh

bretilium.

Obat kelas III diduga meniadakan arus-balik dengan cara

memperpanjang masa refrakter, tanpa mempengaruhi penjalaran impuls

sehingga dapat menyebabkan aritmia. Di samping itu bretilium dapat

menyebabkan repolarisasi dan peningkatan kecepatan konduksi pada daerah

yang terdepolarisasi dengan cara melepaskan katekolamin. Kadar terapi,

amiodaron dan sotalol menurunkan frekuensi denyut janting, tetapi bretilium

hanya sedikit efeknya. Pada pengobatan jangka lma dengan amiodaron

terjadi sinus bradikardi simtomatik. Amiodaron dan sotalol memperpanjang

interval P-R,sedangkan bretilium tidak. Semua obat memperpanjang interval

Q-Tc, J-T, P-A, dan A-V. Amiodaron memperpanjang interval H-V dan

lama kompleks QRS.

Sotalol adalah suatu β-bloker, sedangkan amiodaron mempunyai

khasiat penghambatan adrenoseptor-α dan β non kompetitif.

Bretilium(seperti guanetidin) diambil dan dikonsentrasikan ke dalam ujung

saraf simpatis. Mula-mula bretilium melepaskan norepinefrin dari ujung-

ujung saraf simpatis tetapi kemudian mencegah pelepasannya. Ketiga obat

kelas III ini tidak mempunyai efek terhadap aktivitas vagal. Ketiga obat

tersebut juga tidak mempengaruhi kontraktilitas. Akan tetapi penghambatan

adrenoseptor-β oleh sotalol dapat menurunkan fungsi jantung pada pasien

yang curah jantungnya dipertahankan oleh aktivias simpatis. Bretilium dapat

meningkatkan kontraktilitas miokard pada awal pemerian, tetapi obat ini

dapat menimbulkan hipotensi ortostatik. Amiodaron menurunkan kebutuhan

oksigen dan meningkatkan kinerja jantung karena menyebabkan relaksasi

otot polos vaskular dan menurunkan resistensi vaskular sistemik serta

koroner.

a. Bretilium

Absorpsi oral bretilium adalah buruk, karena merupakan

amonium kwaterner. Setelah pemberian IM, bretilium dieliminasi hampir

semuanya melalui ginjal, tanpa dimetabolisme. Waktu paruh adalah

sekitar 9jam, dan naik menjadi 15-30 jam pada pasien gagal ginjal.

Bretilium tersedia dalam larutan 50mg/ml. Obat ini perlu

diencerkan menjadi 10 mg/ml, dan dosisnya 5-10 mg/kgBB yang

diberikan per infus selama 10-30 menit. Dosis berikutnya diberikan 1-2

jam kemudian bila aritmia belum teratasi atau setiap 6 jam sekali untuk

pemeliharaan. Interval dosis harus diperpanjang pada pasien gagal ginjal.

Untuk pemberian IM dosisnya adalah 5-10 mg/kgBB tanpa pengenceran,

dan diulangi tiap 1-2 jam bila aritmia belum teratasi atau dilanjutkan

dengan pemberian tiap 6-8 jam untuk pemeliharaan.

Bretilium hanya diindikasikan untuk pengobatan aritmia

ventrikel yang mengancam jiwa, yang gagal diobati dengan obat-obat

antiaritmia lini pertama seperti lidokain atau prokainamid. Pemberian

bretilium harus dilakukan dalam ruangan perawatan intesif. Fibrilasi

ventrikel yang refrakter damn berat memberikan respon sangat baik.

Takikardia ventrikel biasanya memberikan respon setelah beberapa

waktu ( 6 jam atau lebih) setelah pemberian satu dosis. Hipotensi adalah

efek samping utama bretilium bila diberikan IV untuk pengobatan aritmia

akut. Pemberian IV dapat menimbulkan mual dan muntah. Obat anti

depressan trisiklik dapat mencegah ambilan bretilium oleh ujung saraf

adrenoseptor.

b. Amiodaron

Amiodaron diabsorbsi secara lambat dan tidak sempurna pada

pemberian per oral; bioavailabilitasnya adalah sekitar 30%, dan berbeda

antara individu. Pada pemberian per oral, kadar puncak tercapai setelah

5-6jam. Amiodaron terikat pada jaringan dan dimetabolisme secara

lambat di hati. Waktu paruhnya panjang. Yaitu 25-60 hari. Pada

pengobatan jangka panjang, metabolit desetilnya yang aktif berakumulasi

dalam plasma melebihi kadar senyawaan induk.

Amiodaron HCL tersedia sebagai tablet 200mg. Karena

memerlukan waktu beberapa bulan untuk mencapai efek penuh,

diperlukan dosis muat 600-800 mg/hari (selama 4 minggu), sebelum

dosis pemeliharaan dimulai denagan 400-800 mg/hari. Pengobatan dinilai

setelah 2-8 minggu; biasanya hanya simulasi terprogram.pengobatan

diteruskan bila aritmia ventrikel tidak dapat dibangkitkan lagi atau bila

aritmia tidak lagi simpatomatik. Kadar terapi efektif pada pengobatan

jangka lama adalah 1-2,5 µg/mL.

Efek samping amiodaron sering terjadi dan meningkat secara nyata

pada 1 tahun setelah pengobatan; dapat mengenai berbagai organ, dan

dapat membawa kematian. Lebih dari 75% pasien yang diobati selama 1-

2 tahun mengalami efek samping, dan sebanyak 25-33% pasien

menghentikan pengobatan karena efek samping. Amiodaron

meningkatkan kadar dan efek digoksin, warfarin, kuinidin, prokainamid,

fenitoin, enkainid, fenkainid, dan diltiazem. Amiodaron meningkatkan

kecenderungan bradikardia, henti sinus, dan penghambatan AV bila

diberikan bersama beta-blocker dan atau penghambat kanal Ca++. Karena

eliminasinya lambat, gejala interaksi dapat bertahan selama beberapa

minggu setelah obat dihentikan.

c. Sotalol

Sotalol diabsorpsi dengan cepat pada pemberian per oral dan

bioavailabilitasnya hampir 100%. Kadar maksimum plasma dicapai 2-3

jam sesudah pemberian, dan hanya sedikit yang terikat protein plasma.

Ewaktu paruhnya adalah sekitar 10-11 jam. Eliminasinya adalah melalui

urine dalam bentuk tak berubah sehingga dosisnya perlu disesuaikan

pada gagal ginjal.

Sotalol masih dikembangkan formulasinya, untuk pengobatan

aritmia ventrikel, dosisnya adalah 2 kali 80-320 mg. Dosis awal adalah 2

kali 80 mg/hari dan bila perlu dosis ditambah tiap 3-4 hari. Keberhasilan

terapi dinilai dengan pencatatan EKG selama 24 jam atau dengan

stimulasi ventrikel terprogram. Sotalol mungkin merupakan obat yang

lebih aman daripada amiodaron, dan mungkin menjadi obat pilihan

pertama pada aritmia ventrikel yang maligna. Sotalol agaknya efektif

pada pengobatan takikardia supraventrikuler paroksimal dan fibrilasi

atrium.

Pengobatan dengan sotalol dilaporkan dapat menimbulkan gagal

jantung (1%), proaritmia(2,5%),dan bradikardia(3%). Torsades de

pointes muncul pada 2% pasien yang diobati untuk aritmia ventrikel

maligna, biasanya dalam munggu pertama pengobatan, dan setelah

interval Q-Tc memanjang dengan jelas. Oleh karena itu dosis sotalol

perlu diturunkan bila interval Q-Tc melebihi 0,5 detik.

D. Kelas IV

Merupakan penghambat kanal Ca++. efek klinis yang penting dari

antagonis Ca++ untuk pengobatan aritmia adalah penekanan potensial aksi

yang Ca++ dependent dan perlambatan konduksi di nodus AV. Verapamil

dan diltiazem mempunyai efek langsung terhadap elektrofisiologik dan

mekanik otot jantung dan otot polos pembuluh darah. Verapamil

menurunkan kecepatan depolarisasi spontan fase 4 di serabut purkinje dan

dapat menghambat delayed afterdepolarization dan trigerd activity yang

terihat pada toksisitas digitalis eksperimental. Efek yang palng nyata dari

verapamil dan diltiazem adalah menurunkan kecepatan konduksi melalui

nodus AV dan memperpanjang masa refrakter fungsional nodus AV. Efek

ini diduga merupakan efek laangsung dari penyekatan kanal Ca++.

Depresi nodus AV menimbulkan penurunan respons ventrikel pada

fibrilasi atrium dan menghilangkan takikardia supraventrikuler paroksismal.

Verapamil dan diltiazem meningkatkan interval P-R pada irama sinus, dan

memperlambat kecepatan ventrikel pada fibrilasi atrium. Untuk mengubah

PSVT menjadi irama sinus, verapamil dengan dosis 5-10 mg diberikan

secara IV selama 2-3 menit. Untuk pengendalian iram ventrikel pada

fibrilasi arium, verapamil diberikan dalam dosis 10 mg selama 2-5 menit,

bila perlu diulangi dalam waktu 30 menit. Untuk mencegah kembalinya

PSVT atau untuk mengontrol irama ventrikel pada fibrilasi atrium, diberikan

dosis oral 240-480 mg/hari dibagi dalam 3-4 dosis.

Verapamil telah menjadi obat pilihan pertama untuk pengobatan

serangan akut takikardia supraventrikuler paroksismal yang disebabkan oleh

arus balik pada nodus AV atau karena anomali hubungan nodus AV.

Pemberian Verapamil via IV dengan dosis 75µg/mL memperlambat respon

ventrikel sebanyak 30% pada pasien fibrilasi atrium. Verapamil dan

diltiazem tidak digunakan pada pengobatan aritmia ventrikel, kecuali jika

penyebabnya adalah spasme arteri koronaria. Dalam hal ini penggunaan

antagonis Ca++ tersebut adalah untuk menghilangkan spasme koroner dan

memperbaiki toleransi jaringan ventrikel terhadap iskhemia dan bukan

sebagai obat antiaritmia.

Efek samping Verapamil dan diltiazem adalah pada jantung dan

saluran cerna. Penggunaan obat ini secara IV dikontraindikasikan pada

pasien hipertensi, gagal jantung berat, sindrom sinus sakit, blok AV,

sindrom wolfi-Parkinson-White, atau takikardia ventrikel. Verapamil dapat

juga menimbulkan hipotensi berat atau fibrilasi ventrikel pada pasien dengan

tekikardi ventrikel.efek samping saluran cerna pada Verapamil terutama

adalah konstipasi, tetapi keluhan saluran cerna bagian atas dapat pula terjadi.

Pemberian Verapamil bersama β-bloker atau digitalis secara aditif

dapat menimbulkan bradikardia atau blok AV yang nyata. Interaksi ini dapat

pula terjadi pada nosdus SA atau nodus AV. Di samping itu Verapamil

berinterakdi dengan digoksin dengan cara yang sama dengan interaksi

kuinidin digoksin. Pemberian Verapamil atau diltiazem bersama reserpin

atau metildopa yang dapat mendepresi sinus, akan memperhebat bradikardia

sinus.

E. Lain – lain

1. Digitalis

Digitalis memperlihatkan khasiat vagotonik yang menyebabkan

penghambatan aliran kalsium di nodus AV dan aktivasi aliran kalium yang

diperantarai asetilkolin di atrium. Efek elektrofisiologi yang ditimbulkan

adalah hiperpolarisasi, pemendekan aksi potensial atrium, dan peningkatan

masa refrakter di nodus AV. Digitalis di indikasikan pada pasien dengan

fibrilasi atrium yang menyertai payah jantung bila antagonis kalsium atau

penyekat reseptor beta akan memperburuk fungsi jantung.

2. Adenosin

Efek adenosin diperantarai melalui interaksinya dengan reseptor

adenosin yang berpasangan dengan protein G. Adenosin mengaktifkan

aliran ion kalium yang sensitive asetilkolin di atrium, sinus, dan nodus AV

sehingga terjadi pemendekan lama aksi potensial, hiperpolarisasi, dan

perlambatan automatisasi. Adenosin menghambat efek elektrofisiologi

dari AMP siklik yang meningkat karena stimulasi simpatis selanjutnya

menurunkan aliran ion kalsium, penurunan aliran ion kalsium ini akan

memperpanjang masa refrakter nodus AV.

Cara pemberian adenosin adalah dengn bolus intravena (cepat)

menimbulkan perlambatan irama sinus dan kondiksi AV dan

meningkatkan masa refrakter nodus AV, mengaktifkan saraf simpatis.

Efek samping yang dapat timbul setelah mengkonsumsi obat golongan

adenosin adalah hipotensi (infus), dada sesak pada dosis 6-12 mg,

bronkopasme, fibrilasi atrium. Adenosin menjalani transport aktif ke

dalam semua sel, dan di dalam sel dimetabolisir oleh enzim deaminase

menjadi metabolit tidak aktif.

Konsumsi adenosin bersamaan dengan dipiridamol akan

menghambat transportasi adenosine ke dalam sel. Teofilin dan kafein

menghambat reseptor adenosine. Adenosin diindikasikan untuk

pengobatan takikardia ventrikel yang diduga karena delayed after

depolarization.

3. Magnesium

Magnesium memberikan efek langsung dan tidak langsung melalui

efeknya terhadap homeostatis kalium dan kalsium. Magnesium merupakan

antagonis kanal kalsium fisiologik. Kerja obat magnesium adalah

memperpanjang siklus sinus, memperpanjang konduksi AV, dan

memperlambat konduksi intraatrial dan intravena, masa refrakter efektif

atrium, nodus AV, dan ventrikel. Pada ekg akan ditemukan interval P-R

dan Q-T yang lebih panjang.

Intoksikasi obat dapat muncul dengan gejala hipotensi,

perpanjangan interval P-R dan kompleks QRS, dan peninggian puncak T.

Jika kadar melebihi 5 mmol/l menimbulkan arefleksia, paralisis

pernapasan, dan henti jantung. Magnesium diindikasikan untuk intoksikasi

digitalis, takikardia ventricular polimorfik yang disertai perpanjangan

interval Q-T (torsades de pointes).

III. Obat Antihipertensi

A. Diuretik

Diuretik bekerja meningkatkan ekskresi natrium, air & klorida

sehingga menurunkan volume darah dan cairan ekstraseluler. Selain

mekanisme tersebut, beberapa diuretik juga menurunkan resistensi

perifer sehingga menambah efek hipotensinya.

a. Golongan Tiazid

Hidroklorotiazid

Bendroflumetiazid

Klorotiazid

Diuretik lain yang memiliki gugus aryl-sulfonamida

(indapamid dan klortalidon)

Mekanisme kerja : menghambat transport bersama (symport) Na-

Cl di tubulus distal ginjal, sehingga ekskresi Na+ dan Cl-

meningkat.

Hidroklorotiazid (HCT) merupakan prototipe golongan tiazid dan

dianjurkan untuk sebagian besar kasus hipertensi ringan dan

sedang dalam kombinasi dengan berbagai antihipertensi lain.

Indapamid memiliki kelebihan karena efektif pada pasien

gangguan fungsi ginjal, bersifat netral pada metabolisme lemak

dan efektif meregresi hipertrofi ventrikel.

Masa kerja : bendroflumetiazid memiliki waktu paruh 3 jam,

hidroklorotiazid 10-12 jam dan indapamid 15-16 jam.

Kontraindikasi : gangguan fungsi ginjal

Efek samping :

- pada dosis tinggi dapat menyebabkan hipokalemia ydan dapat

berbahaya pada pasien yang mendapat digitalis.

- hiponatremi dan hipomagnesemia serta hiperkalemia

- menghambat ekskresi asam urat dari ginjal, dan pd pasien

hiperurisemia dapat mencetuskan serangan gout akut

- hiperlipidemia (peningkatan kolesterol, LDL dan trigliserida)

- pada penderita DM menyebabkan hiperglikemi karena

mengurangi sekresi insulin

b. Diuretik Kuat (Loop Diuretics, Ceiling Diuretics)

Furosemid

Torasemid

bumetanid

asam etakrinat

Mekanisme kerja : diuretik kuat bekerja di ansa Henle asenden

bagian epitel tebal dengan cara menghambat kontransport Na+ , K+

, Cl- dan menghambat resorpsi air dan elektrolit.

Farmakodinamik : waktu paruh diuretik kuat umumnya pendek

sehingga diperlukan pemberian 2 atau 3 kali sehari

Indikasi : pasien hipertensi dengan gangguan funsgsi ginjal

(kreatinin serum >2,5 mg/dL)

Efek samping :

- menimbulkan hiperkalsiura

- menurunkan kalsium darah

c. Diuretik Hemat Kalium

Amilorid , triamteren dan spironolakton merupakan diuretik lemah,

penggunaan dikombinasikan dengan diuretik lain untuk mencegah

hipokalemi.

• Indikasi :

- Pada pasien dengan hiperaldosteronisme primer ( sindrom

conn)

- Hiperurisemia

- Hipokalemia dengan intoleransi glukosa

• Kontra indikasi :

- penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih dari

2,5 mg/dL

- gagal ginjal

• Efek samping :

- menimbulkan hiperkalemia pada pasien gagal ginjal atau bila

dikombinasi dengan penghambat ACE, ARB, B-blocker,

AINS atau dengan suplemen kalium

- penggunaan harus dihindarkan bila kreatinin serum lebih dari

2,5 mg/dL

- spironolakton menyebabkan ginekomastia, mastodinia,

gangguan menstruasi dan penurunan libido pada pria

• Interaksi:

- pemberian kortikosteroid,agonis β-2, da amfoterisin B

memperkuat efek hipokalemia diuretik

- diuretik + kuinidin aritmia ventrikel polimorfik

- AINS mengurangi efek hipertensi diuretik karena

menghambat sintesis prostaglandin di ginjal

- AINS penghambat ACE dan β-blocker dapat meningkatkan

risiko hiperkalemia bila diberikan bersama diuretik hemat

kalium

B. Penyekat reseptor beta adrenergik (β-blocker)

Pemberian β-blocker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor β-bloker

dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor β1 antara lain:

1. Penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard

sehingga menurunkan curah jantung

2. Hambatan sekresi renin di sel-sel jukstaglomeruler ginjal engan

akibat penurunan produksi angiotensin II

3. Efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis,

perubahan pada sensitivitas baroreseptor, perubahan aktivitas

neuron adrenergik perifer dan peningkatan biosintesis prostasiklin

Dari berbagai β-bloker, atenolol merupakan obat yang sering dipilih.

Bersifat kardioselektif dan penetrasinya ke SSP minimal, cukup diberikan

sekali sehari. Metropolol perlu diberikan dua kali sehari dan kurang

kardioselektif dibanding dengan atenolol. Labelatol dan karvedilol memiliki

efek vasodilatasi karena selain menghambat reseptor β, obat ini menghambat

reseptor α. Sehingga memperkuat efek antihipertensi dan mengurangi efek

samping seperti rasa dingin pada ekstremitas.

Indikasi : hipertensi ringan sampai sedang terutama pada pasien dengan

penyakit jantung koroner (khususnya sesudah infark miokard akut), pasien

dengan aritmia supraventrikel dan ventrikel tanpa kelainan konduksi, pada

pasien muda dengan sirkulasi hiperdinamik, dan pada pasien yang

memerlukan antidepresan trisiklik atau antipsikotik.

Efek samping : bradikardia, blokade AV, hambatan nodus SA dan

menurunkan kakuatan kontraksi miokard

Kontraindikasi : pada keadaan bradikardia, blokade AV derajat 2 dan 3,

sick sinus syndrome dan gagal jantung yang belum stabil

C. Penghambat Adrenoreseptor Alfa (Α-Bloker)

Hambatan reseptor α1 menyebabkan vasodilatasi di arteriol dan venula

sehingga menurunkan resistensi perifer. Venodilatasi menyebabkan aliran balik

vena berkurang yang selanjutnya menurunkan curah jantung. Venodilatasi α

hipotensi ortostatik α refleks takikardia dan peningkatan aktivitas renin plasma

Indikasi :

- hipertensi dengan

- dislipidemia/diabetes melitus

- hipertrofi prostat

Efek samping : hipotensi ortostatik sering terjadi pada pemberian

dosis awal atau pada peningkatan dosis (fenomena dosis pertama).

Pasien dengan deplesi cairan (dehidrasi, puasa) dan usia lanjut lebih

mudah mengalami fenomena dosis pertama ini. Gejala, pusing sampai

sinkop. Sakit kepala, palpitasi, edema perifer, hidung tersumbat, mual

dan lain-lain dapat ditemukan dalam beberapa kasus.

D. Adrenolitik Sentral

1. Metildopa

Mekanisme kerja : dalam ssp menggantikan kedudukan dopa dalam

sintesis katekolamin denga hasil akhir α-metilnorepinefrin. Stimulasi

reseptor α-2 di sentral mengurangi sinyal simpatis ke perifer.

Indikasi : obat antihipertensi tahap kedua, efektif bila dikombinasikan

dengan diuretik. Dapat digunakan untuk pengobatan hipertensi pada

kehamilan.

Farmakokinetik : absorpsi melalui saluran cerna bervariasi dan tidak

lengkap. Bioavailabilitas oral rata-rata 20-50% diekskresi melalui urim

dalam konjugasi dengan sulfat dan 25% dalam bentuk utuh. Pada

insufisiensi ginjal terjadi akumulasi obat dan metabolitnya. Waktu

paruh obat sekitar 2 jam, tapi efek puncak tercapai setelah 6-8 jam

pemberian oral atau i.v., dan efektifitas berlangsung sampai 24 jam.

Perlambatan efek ini nampaknya berkaitan dengan proses transport ke

ssp, konversinya menjadi metabolit aktif dan eliminasi yang lambat

dari jaringan otak.

Efek samping : yang paling sering sedasi, hipotensi postural, pusing,

mulut kering dan sakit kepala. Depresi, gangguan tidur, impotensi,

kecemasan, penglihatan kabur, dan hidung tersumbat. Jarang –jarang

terjadi anemia, hemolitik autoimun, trombositopenia, leukopenia,

demam obat (drug fever) dan sindrom seperti lupus (lupus-like

syndrome). Pemberhentian mendadak dapat menimbulkan peningkatan

td mendadak (fenomena rebound)

2. Klonidin

Bekerja pada reseptor α-2 di susunan saraf pusat dengan efek

penurunan simpathetic outflow. Efek hipotensif klonidin terjadi karena

penurunan resistensi perifer dan curah jantung. Penurunan tonus simpatis

menyebabkan penurunan kontraktilitas miokard dan frekuensi denyut

jantung.

Farmakokinetik : absorpsi oral berlangsung cepat dan lengkap dengan

bioavailabilitas mencapai 95%. Dapat pula diberikan transdermal

dengan kadar plasma setara dengan pemberian peroral.

Farmakokinetiknya bersifat non linier dengan waktu paru 6 jam

sampai 13 jam. Kira-kira 50% klonidin dieleminasi dalam bentuk utuh

melalui urin. Kadar plasma meningkat pada gangguan fungsi ginjal

atau pada usia lanjut.

Indikasi : sebagai obat ke-2 atau ke-3 bila penurunan diuretik belum

optimal. Untuk beberapa hipertensi darurat. Untuk diagnosik

feokromositoma.

Efek samping :

- Mulut kering dan sedasi setelah beberapa minggu pengobatan.

Kira-kira 10% pasien menghentikan pengobatan karena

menetapnya gejala sedasi, pusing, mulut kering, mual atau

impotensi. Gejala ortosatatik kadang-kadang terjadi terutama bila

ada deplesi cairan. Efek central berupa mimpi buruk, insomnia,

cemas dan depresi.

- Reaksi putus obat sering terjadi pada penghentian mendadak.

Ditandai dengan rasa gugup, tremor, sakit kepala, nyeri abdomen,

takikardia, berkeringat, akibat aktivasi simpatis yang berlebihan.

3. Guanfasin dan guanabenz

Sifat – sifat farmakologik dan efek sampingnya mirip dengan klonidin.

• farmakokinetik :

- Guanabenz bioavailabilitasnya tinggi, waktu parah sekitar 6 jam dan

sebagian besar obat dimetabolisme.

- Guanfasin mempunyai waktu paruh relatif panjang (14-18 jam).

Dieliminasi terutama melalui ginjal dalam bentuk utuh dan metabolik.

4. Moksonidin dan rilmedin

Mempunyai struktur yang mirip dengan klonidin, tapi 600 kali lebih

selektif terhadap reseptor imidazolin i1 dibandingkan dengan klonidin.

E. Penghambat Saraf Adrenergik

reserpin, guanetidin, guanadrel.

1. Reserpin

Mekanisme kerja: menghambat sistem saraf simpatis

Farmakodinamik : reserpin teriket kuat pada vesikel di ujung saraf

sentral dan perifer dan menghambat proses penyimpanan (uptake)

katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) ke dalam vesikel. Selanjutnya

katekolamin di pecah oleh enzim monoamin oksidase di sitoplasma.

Proses yang sama juga terjadi untuk 5-hidroksitriptamin (serotonin).

Kontraindikasi : reserpin tidak dianjurkan dengan riwayat depresi.

Efek samping : ssp, bersifat sentral seperti letargi, mimpi buruk,

depresi mental. Mengakibatkan penurunan curah jantung dan resistensi

perifer. Pada sistem kardiovaskular dapat terjadi bradikardia, hipotensi

ortostatik. Efek samping lain, kongesti nasal, hiperasiditas lambung

dan eksaserbasi ulkus peptikum, muntah. Gangguan fungsi seksual

(penurunan libido, impotensi dan gangguan ejakulasi). Meningkatkan

motilitas dan tonus saluran pencernaan sehingga tidak boleh diberikan

pada pasien kolitis ulseratif.

2. Guanetedin dan guanadrel

Mekanisme kerja: bekerja pada neuron adrenergik perifer. Obat ini di

transport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser

norepinefrin ke luar vesikel. Guanetedin diberikan secara intravena

dalam dosis besar, guanetedin akang menggeser noreprinefrin dari

vesikel dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan peningkatan

tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena

penggeseran noreprinefrin terjadi perlahan-lahan dan mengalami

degradasi oleh monoamin oksidase sebelum mencapai sel sasaran.

Guanetedin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan curah

jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat dari obat ini

disertai terhambatnya reflek kompensasi simpatis.

Indikasi : guanetedin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak

responsif dengan obat lain.

Efek samping : hipotensi ortostatik atau diare

Guanadrel mempunyai mekanisme kerja, efek farmakodinamik dan

efek samping yang mirip dengan guanetedin, tapi lebih jarang

menimbulkan diare.

F. Penghambat ganglion

1. Trimetafan

Indikasi : hipertensi darurat terutama aneurisma aorta disekan akut,

menghasilkan hipotensi yang terkendali seama operasi besar.

Efek samping : ileus paralitik dan paralisis kandung kemih, mulut

kering, penglihatan kabur dan hipotensi ortostatik. Selain itu trimetafan

dapat menyebabkan pembebasan histamin dari sel mast sehingga dapat

menimbulkan reaksi alergi.

G. Vasodilatasor

Hidralazin, minoksidil dan diazoksid

1. Hidralazin

Mekanisme kerja : bekerja langsung merelaksasi oto polos arteriol.

Sedangkan otot polos vena hampir tidak dipengaruhi. Vasodilatasi

yang kuat berupa peningkatan kekuatan dan frekuensi denyut jantung,

peningkatan renin dan noreprinefrin plasma.

Indikasi : untuk hipertensi darurat seperti pada glomerulonefritis akut

dan eklampsia

Farmakokinetik : diabsorpsi baik melalui saluran cerna, tapi

bioavailabilitasnya relatif rendah karena adanya metabolisme lintas

pertama yang besar. Pada asetilator lambat dicapai kadar plasma yang

lebih tinggi, dengan efek hipotensi berlebihan dan efek samping yang

lebih sering.

Kontraindikasi : hipertensi dengan pjk dan tidak dianjurka pada pasien

diatas 40 tahun.

Efek samping : sakit kepala, mual, flushing, hipotensi, takikardia,

palpitasi angina pektoris. Iskemik miokard dapat terjadi pada pasien

pjk. Pemberhentian obat dapat terjadi setelah terapi lama (6 bulan

lebih) berupa demam, artralgia, splenomegali, sel e positif di darah

perifer. Efek samping lain neuritis perifer, diskrasia darah,

hepatotoksisitas dan kolangitis akut

2. Monoksidil

Mekanisme kerja : bekerja dengan membuka kanal kalium sensitif atp

(atp-dependent potassium channel) dengan akibat terjadinya refluks

kalium dan hiperporalisasi membran yang diikuti oleh relaksasi otot

polos pembuluh darah dan vasodilatasi. Efeknya lebih kuat pada

arteriol daripada vena. Obat ini menurunkan tekanan sistol dan diastol

yang sebanding dengan tingginya tekanan darah awal. Efek

hipotensifnya minimal pada subjek yang normotensif.

Farmakokinetik : diserap baik pad pemberian oral. Bioavailabilitas

mencapai 90% dan kadar puncak plasma tercapai dalam 1 jam. Obat

ini merupakan prodrug yang harus mengalami penambahan gugus

sulfat sebelum aktif sebagai vasolidator. Kadar plasma tidak

berkolerasi langsung dengan efek terapi. Waktu paruh 3-4 jam, tapi

efek terapi bertahan sampai 24 jam atau lebih. Metabolisme terjadi di

hati dengan cara konjugasi dengan glukuronida. Ekskersi melalui urin,

20% terutama tidak berubah.

Indikasi : hipertensi berat akselerasi atau maligna dan pada pasien

dengan gagal ginjal lanjut.

Efek samping : retensi cairan dan garam, efek samping kardiovaskular

karena refleks simpatis dan hipertrikosis. Selain itu terjadi gangguan

toleransi glukosa dengan tendensi hiperglikemi; sakit kepala, mual,

erupsi obat, rasa leleh dan rasa nyeri tekan di dada.

3. Diasokzid

Obat ini merupakan derivat benzotiadiazid dengan struktur mirip

tiazid, tapi tidak memiliki efek diuresis.

Mekanisme kerja, farmakodinamik dan efek samping diasokzid mirip

dengan minoksidil.

Indikasi : diberikan secara intravena untuk mengatasi hipertensi

darurat. Hipertensi maligna, hipertensi ensefalopati, hipertensi berat

pada glomerulonefritis akut dan kronik.

Efek samping : retensi cairan dan hiperglikemi. Relaksasi uterus

sehingga dapat menggangu proses kelahiran bila digunakan pada

eklampsia. Jangka panjang juga dapat terjadi hipertrikosis.

4. Natrium nitroprusid

Mekanisme kerja: merupakan donor no yang bekerja mengaktifkan

guanilat siklase dan meningkatka konversi gtp ,menjadi gmp-siklik

pada otot polos pembuluh darah. Selanjutnya terjadi penurunan

pembuluh kalsium intrasel dengan efek akhir vasodilatasi arteriol dan

venula.dnyut jantung karena reflek simpatis.

Indikasi : efektif untuk mengatasi hipertensi darurat apapun

penyebabnya.

Efek samping : hipotensi, efek toksik perubahan konversi nitropusid

menjadi sianida dan tiosianat . Dapat juga terjadi methemoglobinemia

dan asidosis. Hipertensi rebound.

H. Penghambat angiotensin-converting enzyme (ACE-inhibitor) dan

Penghambat reseptor angiotensin (angiotensin-reseptor blocker, ARB)

1. Penghambat Angiotensin-Converting Enzyme (Ace-Inhibitor)

Mekanisme : ACE-Inhibitor menghambat perubahan AI menjadi AII

sehingga terjadi vasodilatasi dan penurunan sekresi aldosteron.

Menghambat degradasi bradikinin sehingga kadar bradikinin dalam

darah meningkat dan berperan dalam efek vasodilatasi ACE-

Inhinitor. Vasodilatasi seacara langsung akan menurunkan tekanan

darah, dan bekurangnya aldosteron akan menyebabkan sekresi air

dan natrium dan retensi kalium.

Farmakokinetik : kaptopril. Diabsorpsi dengan baik pada pemberian

oral dengan bioavailabilitas 70-75%. Pemberian bersama makanan

akan mengurangi absorpsi sekitar 30%, maka dari itu obat ini harus

diberikan 1 jam sebelum makan. Sebagian besar ACE-Inhibitor

mengalami metabolisme di hati, kecuali lisinopril yang tidak

dimetabolisme, eliminasi umunya melalui ginjal, kecuali fosinopril

yang mengalami eliminasi di ginjal dan bilier.

Indikasi : efektif untuk hipertens ringan, sedang maupun berat.

Hipertensi dengan gagal jantung kongestif, adan hipertensi dengan

diabetes, disiplidemia dan obesitas.

Efek samping : hipotensi, batuk kering, hiperkalemia, rush, edema

angioneurotik, gagal ginjal akut, proteinuria dan efek teratogenik.

Kontraindikasi : wanita hamil karena bersifat teratogenik. Ibu

menyusui karena diekskresikan melalui ASI sehingga berakibat

buruk pada fungsi ginjal bayi. Stenosis arteri renalis bilateral atau

unilateral.

2. Antagonis Reseptor Angiotensin II (Angiotensin receptor blocker, ARB)

Reseptor AngII dibagi menjadi dua kelompok besar yaitu reseptor AT1

dan AT2. Reseptor AT1 terutama otot polos pembuluh darah dan di otot

jantung. Selain itu terdapat juga di otak, ginjal dan kelenjar adrenal.

Reseptor AT1 memperantai semua efek fisiologis AngII terutama yang

berperan dengan homeostasis kardiovaskular. Reseptor AT2 terdapat

dimedula adrenal dan mungkin juga di SSP, tapi sampai sekarang

fungsinya belum jelas.

Mekanisme kerja : losartan merupakan prototipe obat golongan ARB

yang selektif pada reseptor AT1. Obat ini menghambat semua efek

AngII, seperti: vasokontriksi, sekresi aldosteron, rangsangan saraf

simpatis, efek sentral AngII (sekresi vasoperin, rangsangan haus),

stimulasi jantung, efek renal dan efek jangka panjang berupa hipertrofi

otot polos pembuluh darah dan miokard.

Farmakokinetik: losartan diabsorpsi dengan baik melalui saluran cerna

dengan bioavailabilitas sekitar 33%. Absorpsinya tidak dipengaruhi

oleh adanya makanan di lambung. Waktu paruh eliminasi (t1/2α) ± 1-2

jam, tapi obat ini cuku diberikan satu atau dua kali sehari, karena kira-

kira 15% losartan dalam tubuh diubah menjadi metabolit (5-carboxylic

acid) dengan potensi 10 sampai 40 kali losartan dan masa paruh yang

jauh lebih panjang (t1/2β: 6-9 jam). Losartan dan metabolitnya tudak

dapat menembus sawar darah otak. Sebagian besar diekskresi melalui

feses sehingga tidak diperlukan penyesuaian dosis pada gangguan

fungsi ginjal termasuk pasien hemodialisis dan pada usia lanjut. Tapi

dosis harus disesuaikan pada gangguan fungsi hepar.

Indikasi : hipertensi renovaskular dan hipertensi genetik

Kontraindikasi: kehamilan pada trimester 2 dan 3, wanita menyusui

dan stenosis arteri renalis bilateral atau stenosis pada satu-satunya

ginjal yang masih berfungsi.

Efek samping: hipotensi, hiperkalemia, fetotoksik

I. Antagonis kalsium

Antagonis kalsium menghambat influx kalsium pada sel otot polos

pembuluh darah dan miokard. Menimbulkan relaksasi arteriol.

Perbandingan sifat berbagai antagonis kalsium:

1. Golongan dihidropiridin (DHP, yakni nifedipin, nikardipin, isradipin,

felodipin, dan amlodipin) bersifat vaskuloselektif dan generasi yang

bru memiliki selektivitas yang tinggi. Sifat vaskuloselektif ini

menguntungkan karena: a) efek langsung pada nodus AV dan SA

minimal; b) menurunkan resistensi perifer tanpa penurunan fungsi

jantung yang berarti; c) relatif aman dalam kombinasi dengan β-

blocker.

2. Bioavailabilitas oral relatif rendah. Eliminasi presistemik

(metabolisme lintas pertama) yang tinggi di hati. Amlodipin

memiliki bioavailabilitas yang relatif tinggi dibanding antagonis

kalsium lain.

3. Kadar puncak tercapai dengan cepat. Hal ini menyebabkan TD turun

dengan cepat, dan ini dapat mencetuskan iskemia miokard atau

serebral. Absorpsi amlodipin dan sedian lepas lambatlainnya terjasi

secara pelan-pelan sehingga dapat mencegah penurunan tekanan

darah yang mendadak.

4. Waktu paruh umumnya pendek/sedang sehingga harus diberikan 2

atau 3 kali sehari. Amlodipin memiliki waktu paruh yang panjang

sehingga cukup diberikan sehari sekali. Kadarnya pada jam ke 24

masih 2/3 dari kadar puncak.

5. Semua antagonis kalsium di metabolisme di hati. Penggunaannya

pada pasien sirosis hati dan usia lanjut harus dilakukan dengan

sangat hati-hati.

6. Antagonis kalsium sangat sedikit sekali yang diekskresi dalam

bentuk utuh lewat ginjal sehingga tidak perlu penyesuaian dosis pada

hangguan fungsi ginjal.

7. Isradipin dan amlodipin tidak mempengaruhi kadar digoksin yang

diberikan bersama. Kadar verapamil dan amlodipin tidak

dipengaruhi oleh simetidin.

- Indikasi: hipertensi dengan kadar renin yang rendah seperti

pada usia lanjut. Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk

mengatasi hipertensi darurat.

- Efek samping: nifedipin kerja singkat paling sering

menyebabkan iskemia miokard atau serebral, edema perifer.

Sakit kepala, muka merah terjadi karena vasodilatasi arteri

meningeal dan di daerah muka. Bardiaritmia dan gangguan

konduksi, efek inotropik negatif terutama terjadi akibat

verapamil dan dilitiazem. Konstipasi dan retensi urin. Kadang-

kadang terjadi refluks esofagus. Hiperplasia gusi dapat terjadi

dengan semua antagonis kalsium.

IV. Obat Antiangina

A. Nitrat Organik

Mekanisme Kerja

Nitrat organikmerupakan pro drug yaitu menjadi aktif setelah

dimetabolisme dan mengeluarkan nitrogen monoksida (NO).

Biotransformasi nitrat organik yang berlangsung intraseluler

dipengaruhi oleh adanya reduktase ekstrasel dan reduced tiol

(glutation) intrasel. NO akan membentuk kompleks nitrosoheme

dengan guanilat siklase dan menstimulasi enzim ini sehingga kadar

cGMP meningkat. Selanjutnya cGMP akan menyebabkan defosforilasi

miosin, sehingga terjadi relaksasi otot polos. Efek vasodilatasi pertama

inni bersifat non-endothelium-dependent.

Mekanisme kedua nitrat organik adalah sifat endothelium-

dependent, dimana akibat pemberian obat ini akan dilepaskan

prostasiklin (PGI2) dari endothelium yang bersifat vasodilator. Pada

keeadaan dimana endothelium mengalami kerusakan seperti

aterosklerosis dan iskemia, efek inni hilang. Atas dasar kedua hal ini,

nitrat organik dapat menimbulkan vasodilatasi dan mempunyai efek

antiagregasi trombosit.

Farmakokinetik

Nitrat organik diabsorpsi dengan baik lewat kulit, mukosa

sublingual dan oral. Metabolisme obat dilakukan oleh nitrat reduktase

dalam hati yang mengubah nitrat organik larut lemak menjadi

metabolitnya yang larut air yang tidak aktif atau memiliki efek

vasodilatasi lemah. Efek lintas pertama dalam hati ini menyebabkan

bioavailabilitas nitrat organik oral sangat kecil (nirtogliserin dan

isosorbid dinitrat <20%). Oleh karena itu, untuk meningkatkan kadar

obat dalam darah secara cepat, serangan akut angina diatasi dengan

preparat sublingual. Pada pemberian sublingual, kadar puncak plasma

nitrogliserin tercapai dalam 4 menit, waktu paruh 1-3 menit. Metabolit

dinitrat nya yang mempunyai efek vasodilatasi 10x kurang kuat,

mempunyai waktu paruh kira-kira 40 menit. Pemberian preparat

inhalasi diabsoprsi lebih cepat dan seperti preparat sublingual

menghindari efek metabolisme lintas pertama di hati.

Farmakodinamik

Efek Kardiovaskular: nitrat organik menurunkan kebutuhan

dan meningkatkan suplai oksigen dengan cara mempengaruhi tonus

vaskular. Nitrat organik menimbulkan vasodilatasi semua sistem

vaskular. Pada dosis rendah nitrat menimbulkan venodilatasi sehingga

terjadi pengumpulan darah pada vena perifer dan dalam splanknikus.

Venous pooling ini meyebabkan berkurangnya alir balik darah ke

dalam jantung, sehingga tekanan pengisian ventrikel kiri dan kanan

(preload) menurun. Dengan cara ini, maka kebutuhan oksigen miokard

akan menurun.

Tekanan vaskular paru menurun dan ukuran jantung mengecil.

Karena kapasitas vena meningkat, maka dapat terjadi hipotensi

ortostatik, dan sinkop. Dilatasi arteriol temporal dan meningeal

menimbulkan kemerahan di muka (flushing) dan sakit kepala

berdenyut. Pada dosis yang lebih tinggi, selain vena, nitrat organik

jugan menimbulkan dilatasi arteriol perifer sehingga tekanan darah

sistolik dan diastolik menurun (afterload). Nitrat organik menyebabkan

dilatasi pembuluh darah koroner yang besar di daerah epikardial maka

redistribusi aliran darah pada daerah iskemik mejadi lebih baik

dibandingkan dengan sebelumnya. Dengan cara ini, nitrat oksigen

menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung melalui venodilatasi,

menurunnya volume ventrikel dan curah jantung sehingga beban hulu

(preload) dan beban hilir (afterload) berkurang. Suplai oksigen

meningkat karena perbaikan aliran darah miokard ke daerah iskemik

dan karena berkurangnya beban hulu sehingga perfusi subendokard

membaik.

Efek lain: Nitrovasodilator menimbulkan relaksasi oto polos

bronkus, saluran empedu, saluran cerna dan saluran kemih. Tetapi

karena efeknya hanya selintas, maka tidak bermakna secara klinis.

Peningkatan cGMP oleh nitrat organik dapat menurunkan agregasi

trombosit tetapi jumlah studi prospektif tidak menunjukkan manfaat

dalam meningkatkan survival pasien dengan infark jantung akut.

Indikasi

Angina pektoris

Infark jantung

Gagal jantung kongestif

Kontraindikasi

Pasien yang mendapat sildenafil

Dosis

Sediaan Dosis Interval Lama Kerja

1. nitrat kerja singkat  

a) amilnitrit inhalasi 0.18-0.3 ml inhalasi 3-5 menit

b) preparat sublingual  

Nitrogliserin 0.15-0.6 mg

sesuai

keperluan 10-30 menit

isosorbid dinitrat 2.5-5 mg

sesuai

keperluan 10-60 menit

eritril tetranitrat 5-10 mg

sesuai

keperluan  

2. nitrat kerja lama  

a) preparat oral  

isosorbid dinitrat biasa 10-60 mg 4-6 jam 4-6 jam

isosorbid dinitrat lepas lambat 20-80 mg 12-24 jam  

isosorbid mononitrat biasa 20 mg 12 jam 6-10 jam

isosorbid mononitrat lepas lambat 30-240 mg 24 jam  

nitrogliserin lepas lambat 6.5-13 mg 6-8 jam 6-8 jam

eritritol tetranitrat 10 mg  

pentaeritritol tetranitrat 10-20 mg 4-6 jam  

b) preparat salep  

nitrogliserin 2% 4-8 jam 4-6 jam

c) preparat transdermal nitrogliserin  

lepas lambat (disc/path) 10-25 mg 24 jam 8-10 jam

d) preparat lepas lambat, bukal

nitrogliserin 1-2 mg 4 jam 3-6 jam

e) intravena nitrogliserin

5-10

mcg/menit    

Efek Samping

Umumnya berhubungan dengan efek vasodilatasinya. Pada

awal terapi sering ditemukan sakit kepala, flushing karena dilatasi

arteri serebral. Dapat pula terjadi hipotensi postural. Bila hipotensi

berat terjadi bersama refleks takikardi, hal ini dapat memperburuk

angina. Nirtat organik terutama pentaeritrol tetranitrat dapat

menimbulkan rash.

B. Penghambat Adrenoreseptor Beta (β-Bloker)

Mekanisme Kerja

β-bloker menurunkan kebutuhan oksigen otot jantung dengan cara

menurunkan frekuensi denyut jantung, tekanan darah dan

kontraktilitas. Suplai oksigen meningkat karena penurunan frekuensi

denyut jantung sehingga perfusi koroner mambaik saat diastol. Efek

yang kurang menguntungkan β-bloker ialah peningkatan volume

diastolik akhir yang meningkatkan kebutuhan oksigen.

Farmakokinetik, Farmakodinamik dan Dosis

ObatKelaruta

nEliminasi

Kardioselektivita

sAktivitas Dosis

 dalam

lemak(reseptor)

Simpatomimeti

kantiangina

        Intrinsik  

asebutolol rendah hati + +

200-600 mg 2x

sehari

atenolol rendah ginjal + - 50-100 mg

bisoprolol10-2- mg 1x

sehari

labetalol rendah hati - - 100-600 mg/hari

metoprololsedang hati + -

50-100 mg 3x

sehari

nadolol rendah ginjal - - 40-80 mg/hari

penbutolol tinggi hati - + 20mg/hari

pindolol sedang ginjal&hati - + 5-20 mg 3x sehari

propanolol tinggi hati - - 60 mg 4x sehari

Indikasi

- Pengobatan serangan angina tidak stabil

- Infark jantung

- Angina stabil kronik

Kontraindikasi

- Hipotensi

- Bradikardia simptomatik

- Blok AV derajat 2-3

- Gagal janntung kongestif

- Eksaserbasi seranngan asma

- Diabetes melitus dengan episode hipoglikemi

Efek Samping

- Terhadap sistem saraf otonom: menurunkan konduksi dan kontraksi

jantung sehingga dapat terjadi bradikardia dan blok AV.

- β-bloker dapat memperburuk penyakir Raynaud.

- β-bloker dapat mencetuskan bronkospasme peda pasien dengan

penyakit paru.

- β-bloker dapat menurunkan kadar HDL dan meningkatkan trigliserida.

C. Penghambat Kanal Ca++

Mekanisme Kerja dan Farmakodinamik

Pada otot jantung dan otot polos vaskular, Ca++ terutama

berperan dalam peristiwa kontraksi. Meningkatnya Ca++ dalam sitosol

akan meningkatkan kontraksi. Pada otot rangka relatif tidak tidak

memerlukan Ca++ ekstrasel karena sistem sarkoplasmik retikulum

yang telah berkembang baik. Penghambat kanal Ca++ menghambat

masuknya Ca++ ke dalam sel, sehingga terjadi relaksasi otot polos

vaskular, menurunnya kontraksi otot jantung dan menurunnya

kecepatan nodua SA serta konduksi AV. Semua penghambat kanal

Ca++ menyebabkan relaksasi otot polos arterial, tetapi efek hambatan

ini kurang terhadap pembuluh darah vena, sehingga kurang

mempengaruhu beban preload. Penghambat kanal Ca++ meningkatkan

suplai oksigen otot jantung dengan cara: dilatasi koroner dan

penurunan tekanan darah dan denyut jantung yang mengakibatkan

perfusi endokard membaik.

Farmakokinetik

Walaupun absorpsi per oral hampir sempurna, tetapi

bioavailabilitasnya berkurang karena metabolisme lintas pertama

dalam hati. Efek obat tampak setelah 30-60 menit pemberian, kecuali

pada derivat yang mempunyai waktu paruh panjang. Pemberian

berulang meningkatkan bioavailabilitas obat karena enzim

metabolisme di hati menjadi jenuh/

Indikasi

- Angina varian

- Angina stabil kronik

- Angina tidak stabil

- Aritmia

- Hipertensi

- Kardiomiopati hipertrofik

- Penyakit Raynaud

- Spasme serebral

Kontraindikasi

Aritmia karena konnduksi antegrad seperti sindrom Wolff-Parkinson-

White atau fibrilasi atrium.

Dosis

Obatdosis

(mg)

frekuensi/

hari

Nifedipin 10 mg 3-4x

nifedipin (long

acting) 30-60 1x

Amlodipin 2.5-10 1x

Felodipin 2.5-20 1x

Isradipin 2.5-10 2x

Nicardipin

20-30

mg 1x

nicardipin SR

60-

120mg 2x

Nisoldipin Okt-40 1x

Verapamil

80-320

mg 2-3x

Diltiazem 90-180 3x

diltiazem SR

120-

540 1x

verapamil SR

240-

480 1-2x

Efek Samping

Efek samping yang ditimbulkan salah satu nya adalah vasodilatasi

berlebihan. Gejala yang tampak berupa pusing, sakit kepala, hipotensi,

reflex takikardia, flushing, mual, muntah, edema perifer, batuk, edema

paru, dll. Verapamil lebih sering menimbulkan konstipasi dan hiperplasia

gingiva. Kadang terjadi rash, somnolen dan kenaikan enzim hati.

D. Terapi Kombinasi

Tujuan terapi kombinasi adalah meningkatkan efektivitasdan

mengurangi efek samping. Tetapi perlu diingat, bahwa kombinasi terutama

3 obat yang digunakan sekaligus, dapat menimbulkan bahaya efek

samping yang lebih nyata.

a. Nitrat organik dan β-bloker

Kombinasi ini meningkatkan aktivitas terapi pada angina stabil

kronik. β-bloker menghambat refleks takikardia dan inotropik positif oleh

nitrat organik, sedangkan nitrat organik dapat mengurangi kenaikan

volume diastolik dapat mengurangi kenaikan volume diastolik akhir

ventrikular kiri akibat β-bloker dengan cara menimbulkan venous pooling.

Nitrat organik juga mengurangi kenaikan resitensi koroner yang

disebabkan oleh β-bloker.

b. Penghambat kanal kalsium dan β-bloker

Bila efek nitrat organik atau β-bloker kurang memadai, maka

kadang perlu ditambahkan penghambat kanal kalsium, terutama bila

terdapat vasospasme koroner. Sebalikya refleks takikardia yang terjadi

karena penghambat kanal kalsium dapat dikurangi oleh β-bloker.

c. Penghambat kanal kalsium dan nitrat organik

Kombinasi ini bersifat aditif, karena penghambat kalsium

mengurangibeban hilir, sedangkan nitrat organik mengurangi beban hulu.

d. Kombinasi penghambat kanal kalsium, β-bloker dan nitrat organik

Digunakan apabila serangan angina tidak membaik pada pemberian

kombinasi 2 macam antiangina, maka dapat diberikan kombinasi 3 jenis

obat. Tetapi kejadian efek samping akan meningkat secara bermakna.

V. Hipolipidemik

A. Asam fibrat

a. Farmakodinamik

Bekerja dengan cara berikatan dengan reseptor peroxisome

proliferator – activated receptors (ppars) yang mengatur transkripi gen.

Akibat interaksi obat ini dengen ppar isotipe α (pparα) maka terjadilah

peningkatan oksidasi asam lemak, sintesis lpl dan penurunan ekspresi apo

c-iii. Peninggian kadar lpl meningkatkan klirens lipoprotein yang kaya

trigliserida. Penurunan produksi apo c-iii hati akan menurunkan vldl. Hdl

meningkat secara moderat karena peningkatan ekspresi apo a-i dan apo a-

ii. Pada umumnya ldl hanya sedikit menurun. Pada pasien terutama dengan

hipertrigliseridemia, kadar ldl seringkali meningkat bersamaan dengan

menurunnya kadar trigliserida oleh gemfibrozil. Penurunan ldl diduga

disebebkan karena meningkatnya jumlah reseptor ldl karena peningkatan

produksi srebp-1 (sterol regulatory element binding proteins-1) hati

diinduksi oleh pparα.

b. Farmakokinetik

Semua derivat asam fibrat diabsorpsi lewat usus secara cepat dan

lengkap (>90%) terutama bila diberikan bersama makanan. Pemecahan

ikatan ester terjadi sewaktu absorpsi dan kadar puncak plasma tercapai

dalam 1-4 jam. Lebih dari 95% obat terikat pada protein, terutama

albumin. Waktu paruh fibrat bervariasi: gemfibrozil dapat menembus

sawar plasenta. Hasil metabolisme asam fibrat diekskresi dalam urin

(60%) dalam bentuk glukuronid dan 25% lewat tinja.

c. Indikasi

Merupakan obat pilihan utama pada pasien hiperlipoproteinemia

tipe iii dan hipertrigliseridemia berat (kadar trigliseridemia >1000 mg/dl).

d. Kontraindikasi

Pasien dengan gangguan hati dan ginjal, pada wanita hamil dan masa

menyusui.

e. Dosis

Klofibrat tersedia sebagai kapsul 500 mg. Diberikan 2-4 kali sehari

dengan dosis total sampai 2 g. Dosis obat harus dikurangi pada pasien

hemodialisis. Fenofibrat diberikan tunggal 200-400 mg/hari. Bezafibrat

diberikan 1-3 kali 200 mg sehari. Gemfibrozil biasanya diberikan 600 mg

2 x sehari ½ jam sebelumnya makan pagi dan makan malam.

f. Efek samping

Efek samping yang paling sering ditemukan adalah gangguan

saluran cerna (mual, mencret, perut kembung, dll) yang terjadi pada 10%

pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi adalah ruam kulit, alopesia,

impotensi, leukopenia, anemia, berat badan bertambah, gangguan irama

jantung, dll. Derivat asam fibrat kadang-kadang menyebabkan

peningkatan cpk dan transaminase disertai miositis (flu-like myositis); cpk

dan transaminase dapat juga meningkat tanpa gejala miositis. Risiko

miositis meningkat bila digunakan bersama statin.

B. Resin

a. Farmakodinamik

Resin menurunkan kadar kolesterol dengan cara mengikat asam

empedu dalam saluran cerna, mengganggu sirkulasi enterohepatik

sehingga ekskresi steroid yang bersifat asam dalam tinja meningkat.

Penurunan kadar asam empedu ini oleh pemberian resin akan

menyebabkan meningkatnya produksi asam empedu yang berasal dari

kolesterol. Karena sirkulasi enterohepatik dihambat oleh resin maka

kolesterol yang diabsorpsi lewat saluran cerna akan terhambat dan keluar

bersama tinja. Kedua hal ini akan menyebabkan penurunan kolesterol

dalam hati. Selanjutnya penurunan kadar kolesterol dalaam hati akan

menyebabkan terjadinya 2 hal : pertama, meningkatnya jumlah reseptor

LDL sehingga katabolisme LDL meningkat dan meningkatnya aktivitas

hmg coa reduktase.

Peningkatan aktivitas hmg coa akan mengurangi efek penurunan

kolesterol oleh resin. Dari sini tampak pula bahwa efek resin tergantung

dari kemampuan sel hati dalam meningkatkan jumlah reseptor ldl

fungsional sehingga tidak efektif untuk pasien dengen hiperkolesterolemia

familial homozigot dimana reseptor ldl fungsional tidak ada. Efek resin

akan meningkat bila diberikan bersama pengambat hmg coa reduktase.

Peningkatan produksi asam empedu akan diikuti oleh meningkatnya

sintesis trigliserida dalam hati. Penurunan kolesterol ldl oleh resin bersifat

dose-dependent.

b. Farmakokinetik

c. Derivat resin merupakan hipolipidemik yang paling aman karena tidak

diabsorpsi saluran cerna. Obat-obat ini juga relatif aman digunakan pada

anak. Kolestiramin adalah garam klorida dari basic anion exchange resin

yang berbau dan berasa tidak enak. Kolestiramin dan kolestipol bersifat

hidrofilik, tetapi tidak larut dalan air, tidak dicerna dan tidak diabsorpsi.

d. Indikasi

Merupakan obat pilihan tipe iia hiperkolesterolemia;

menurunkan sampai 25% kadar kolesterol plasma dan

menghilangkan santomata. Jika dikombinasikan dengan niacin,

efeknya makin kuat.

e. Kontraindikasi

Tidak diberikan pada tipe iv dan v, karena makin meningkatkan VLDL

f. Dosis

Dosis kolestiramin dan kolestipol yang dianjurkan adalah 12-16 g

sehari dibagi 2-4 bagian dan dapat ditingkatkan sampai maksimum 3 kali 8

g. Dosis pada anak adalah 10-20 g/hari. Ditelah sebagai larutan atau dalam

sari buah untuk mengurangi iritasi, bau dan rasa yang mengganggu.

Colesevelam diberikan 2x3 tablet @ 625 mg atau sekaligus 6 tablet. Resin

tidak bermanfaat dalam keadaan hiperkilomikronemia, peninggian vldl

atau idl dan bahkan dapat meningkatkan kadar trigliserida. Untuk pasien

hiperlipoproteinemia dengan peningkatan vldl (tipe iib atau iv) perlu

tambahan obat lain (mis. Asam nikotinat dan asam fibrat)

g. Efek samping

Obat ini mempunyai rasa tidak enak seperti pasir. Efek samping

tersering ialah mual, muntah dan konstipasi yang berkurang setelah

beberapa waktu. Colesevelam dalam saluran cerna membentuk gel

sehingga dapat mengurangi iritasi. Konstipasi dapat dikurangi dengan

makanan berserat. Klorida yang diabsorpsi dapat menyebabkan terjadinya

asidosis hiperkloremik terutama pada pasien muda yang menerima dosis

besar. Disamping meningkatkan trigliserida plasma, resin juga

meningkatkan aktivitas fosfatase alkali dan transaminase sementara.

Akibat gangguan absorpsi lemak atau steatore dapat terjadi gangguan

absorpsi vitamin a, d dan k serta hipoprotrombinemia. Obat ini

mengganggu absorpsi klorotiazid, furosemid, propaolol, statin, tiroksin,

digitalis, besi, fenilbutazon dan warfarin sehingga obat-obat ini harus

diberikan 1 jam sebelum atau 4 jam setelah pemberian kolestiramin.

C. Penghambat hmg coa reduktase

a. Farmakodinamik

Statin bekerja dengan cara menghambat sintesis kolesterol dalam

hati, dengan menghambat enzim hmg coa reduktase. Akibat penurunan

sintesis kolesterol ini maka srebp yang tedapat pada membran dipecah

oleh protease lalu diangkut ke nukleus. Faktor-faktor transkripsi

kemudian akan berikatan dengan gen reseptor ldl sehingga terjadi

peningkatan sintesis reseptor ldl. Peningkatan jumlah reseptor ldl pada

membran sel hepatosit akan menurunkan kadar kolesterol darah lebih

besar lagi. Selain ldl, vldl dan idl juga menurun sedangkan hdl

meningkat. Statin menurunkan kejadian penyakit jantun gkoroner fatal

dan nonfatal, stroke dan angka mortalitas totalnya.

b. Farmakokinetik

Semua statin, kecusli lovastatin dan simvastatin berada dalam

bentuk asam β-hidroksi. Kedua statin disebut diatas merupakan prodrug

dalam bentuk lakton dan harus dihidrolisis lebih dahulu menjadi bentuk

aktif asam β-hidroksi. Statin diabsorpsi sekitar 40-75% kecuali

fluvastatin yang diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami

metabolisme lintas pertama di hati. Waktu paruhnya berkisar 1-3 jam

kecuali atorvastatin (14 jam) dan rosuvastatin (19 jam). Obat-obat ini

sebagian besar terikat protein plasma. Sebagian besar diekskresi oleh hati

ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat ginjal.

c. Indikasi

Hiperkolesterolemia primer, menurunkan kadar kolesterol pada

pasien hiperkolesterolemia dan hipertrigliseridemia.

d. Kontraindikasi

Hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau

peningkatan serum transaminase yang tidak dapat dijelaskan sebabnya.

e. Dosis

Lovastatin : awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam.

Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4

minggu. Simvastatin : awal 10 mg/hari dosis tunggal pada malam hari.

Dapat disesuaikan dengan interval kurang dari 4 minggu; kisaran lazim

10-40 mg/hari. Penyakit jantung koroner, awal 20 mg 1x/hari malam

hari. Pravastatin : awal 10-20 mg/hari, sebelum tidur malam. Fluvastatin :

awal 20 mg/hari sore hari, kisaran lazim 20-40 mg/hari. Dapat

disesuaikan dengan interval 4 minggu sampai 40 mg 2x/hari.

Atorvastatin : awal 20 mg/hari, diberikan bersamaan makan malam.

Dapat ditingkatkan sampai maksimal 80 mg 2x/hari dengan interval 4

minggu.

f. Efek samping

Umumnya statin ditoleransi baik oleh pasien. Pada kira-kira 1-2%

pasien terjadi peningkatan kadar transaminase hingga melebihi 3 x nilai

normal. Dalam segi keamanan perlu dilakukan pemeriksaan transaminase

pada awal pemberian dan 3-6 bulan setelahnya. Jika normal, maka uji

ulang dapat dilakukan setelah 6-12 bulan. Obat harus dihentikan jika

didapat kadar transaminase yang tetap tinggi aatau bertambah tinggi.

Efek samping statin yang potensial berbahaya adalah miopati dan

rabdomiolisis. Insidens miopati rendah (<1 %) tetapi meningkat bila

diberikan bersama obat-obat tertentu seperti fibrat dan asam nikotinat dan

mempengaruhi metabolisme statin. Losartan, simvastatin, atorvastatin

dan serivastatin terutama dimetabolisme oleh cyp3a4 sedangkan

fluvastatin dan rosuvastatin lewat cyp2c9.

Pravastatin dimetabolisme lewat cara lain termasuk reaksi

nonenzimatik dan enzimatik dalam saluran cerna dan hati. Golongan

statin yang dimetabolisme lewat cyp3a4 akan berakumulasi dalam

plasma bila diberikan bersama obat yang menghambat atau berkompetisi

untuk cyp3a4 seperti antibiotik, makrolid, siklosporin, ketikenazol,

penghambat protease hiv, takrolinus, nefazodon, fibrat, dll. Peningkatan

risiko miositis juga terjadi bila digunakan bersama amiodaron atau

verapamil. Sebaliknya obat-obat yang mestimulasi cyp3a4 seperti

fenitoin, barbiturat, griseofulvin dan rifampin akan mengurangi kadar

plasma statin. Hal serupa juga terjadi pada penghambat cyp2c9 seperti

ketokenazol, metronidazol, sulfinpirazon, amiodaron dan simetidin yang

akan meningkatkan kadar plasma fluvastatin dan rosuvastatin bila

diberikan bersamaan.

Pravastatin tampaknya merupakan obat terpilih bila digunakan

bersama verampamil, ketokenazol, makrolid dan siklosporin. Kombinasi

serivastatin dan gemfibrozil telah dilarang karena sejumlah laporan

mengenai miopati. Pada pasien dengan miopati dapat terjadi

mioglobinuria dan gagal ginjal dimana cpk serum meningkat hingga 10x

lebih. Cpk harus diukur pada awal terapi lalu tiap interval 2-4

sesudahnya. Perbedaan lipofilisitas diantara statin tampaknya tidak

bermakna secara klinis. Efek samping lain yang dapa terjadi adalah

gangguan saluran cerna, sakit kepala, rash, neuropati perifer dan sindrom

lupus. Belum diketahui keamanan penggunaan statin pada kehamilan.

Demikian pula statin sebaiknya tidak digunakan ibu laktasi. Penggunaan

pada anak dibatasi hanya untuk hiperkolesterolemia familial homozigot

dan kasus-kasus tertentu yang heterozigot.

D. Asam nikotinat

a. Farmakodinamik

Untuk mendapatkan efek hipolipidemik, asam nikotinat

(niasin) harus diberikan dalam dosis yang lebih besar daripada yang

diperlukan untuk efeknya sebagai vitamin. Pada jaringan lemak, asam

nikotinat menghambat hidrolisis trigliserida oleh hormone-sensitive

lipase, sehingga mengurangi transport asam lemak bebas ke hati dan

mengurangi sintesis trigliserida hati. Penurunan sintesis trigliserida

akan menyebabkan berkurangnya produksi vldl sehingga kadar ldl

menurun. Selain itu asam nikotinat juga meningkatkan aktivitas lpl

yang akan menurunkan kadar kilomikron dan trigliserida vldl. Kadar

hdl meningkat sedikit sampai sedang karena menurunnya katabolisme

apo ai oleh mekanisme yang belum diktehaui. Obat ini tidak

mempengaruhi katabolisme vldl, sintesis kolesterol total atau ekskresi

asam empedu.

b. Farmakokinetik

Niasin diberikan per oral. Zat ini diubah dalam tubuh menjadi

nikotinamid yang dimasukkan dalam kofaktor nikotinamid adenine

dinukleotida (nad). Niasin adalah derivat nikotinamid dan metabolit

lain dikeluarkan dalam urin. Nikotinamid sendiri tidak menurunkan

kadar lipid dalam plasma.

c. Indikasi

Berguna sebagai obat pilihan pertama untuk pengobatan

semuia jenis hipertrigliseridemia dan hiperkolesterolemia kecuali tipe

I. Asam nikotinat terutama bermanfaat pada pasien

hiperlipoproteinemia tipe iv yang tidak berhasil diobati dengan resin.

d. Kontraindikasi

O b a t i n i dikontraindikasikan pada penderita penyakit

hati, ulkus peptikum dan diabetes mellitus.

e. Dosis

Asam nikotinat biasa diberikan perotal 2-6 g sehari terbagi

dalam 3 dosis bersama makanan; mula-mula dakam dosis rendah (3

kali 100-200 mg sehari) lalu dinaikkan setelah 1-3 minggu.

f. Efek samping

Efek samping yang paling mengganggu adalah gatal dan

kemerahan kulit terutama di daerah wajah dan tengkuk yang timbul

dalam beberapa menit – jam setelah makan obat. Efek ini

dilangsungkan lewat jalur prostaglandin karena pemberian aspirin

dapat mencegah tibulnya gangguan ini, tetapi efek ini akan cepat

menghilang bila obat diteruskan (takifilasis). Efek samping yang

paling berbahaya adalah gangguan fungsi hati ditandai dengan

kenaikan kadar fosfatase alkali dan transaminase terutama pada dosis

tinggi (diatas 3 gr).

Efek samping lain adalah gangguan saluran cerna (muntah,

diare, ulkus lambung karena sekresi asam lambung meningkat, dll).

Dapat terjadi pula acanthosis nigricans dan pandangan kabur pada

pemakaian jangka lama, hiperurisemia dan hiperglikemia. Efek

samping yang jarang terjadi adalah ambliopia toksik dan makulopati

toksik yang bersifat reversibel. Asam nikotinat tidak dianjurkan

pemberiannya pada wanita hamil.

E. Probukol

a. Farmakodinamik

Probukol menurunkan kadar kolesterol serum dengan

menurunkan kadar ldl. Obat ini tidak menurunkan kadar trigliserida

serum pada kebanyakan pasien. Kadar hdl menurun lebih banyak

daripada kadar ldl sehingga menimbulkan rasio ldl : hdl yang kurang

menguntungkan. Probukol dapat meningkatkan kecepatan katabolisme

fraksi ldl pada pasien hiperkolesterolemia familial heterozigot dan

homozigot lewat jalur non-reseptor.

b. Farmakokinetik

Obat ini diabsorpsi terbatas lewat saluran cerna (<10%) tetapi

kadar darah yang tinggi dapat dicapai bila obat ini diberikan bersama

makanan. Waktu paruh eliminasi adalah 23 hari tetapi akan

memanjang pada pemberian kronik. Obat ini perlahan-lahan

berkumpul dalam jaringan lemak dan bertahan selama 6 bulan atau

leih setelah dosis terakhir dimakan.

c. Indikasi

Probukol dianggap sebagai obat pilihan kedua pada

pengobatan hiperkolesterolemia dengan peninggian ldl. Obat ini

menurunkan kadar ldl dan hdl tana perubahan kadar trigliserida. Efek

penurunan ldl obat ini kurang kuat dibandingkan resin. Probukol

menurunkan ldl pada pasien hiperkolesterolemia familial homozigot.

Pemberian obat ini bersama resin meningkatkan efek

hipolipidemiknya; probukol menimbulkan konsistensi tinja yang lunak

sehingga memperbaiki efek samping resin yang menimbulkan

konstipasi. Kombinasi probukol dengan klofibrat tidak boleh dilakukan

karena kadar hdl akan lebih rendah.

d. Kontraindikasi

Probukol tidak boleh diberikan pada pasien infark jantung baru

atau dengan kelainan ekg.

e. Dosis

Dosis dewasa 250-500 mg sebaiknya ditelan bersama makanan

2 kali sehari. Biasanya dikombinasi dengan obat hipolipidemik yang

lain (mis. Resin atau penghambat hmg coa reduktase.

f. Efek samping

Reaksi yang sering terjadi berupa gangguan gastrointestinal

ringan (diare, flatus, nyeri perut dan mual). Kadang-kadang terjadi

eosinofilia, parestesia dan edema angioneurotik. Pada wanita yang

merencanakan untuk hamil dianjurkan agar menghentikan proukol 6

bulan sebelumnya. Selama makan probukol dianjurkan agar pasien

memeriksakan ekg (pemanjangan interval qt) sebelum terapi, 6 bulan

kemudian dan tiap tahun setelahnya

Daftar Pustaka

1. Departemen farmakologi dan terapeutik fakultas kedokteran universitas

indonesia edisi 5. 2010. Farmakologi dan terapi. Jakarta : universitas

indonesia

2. Marulam. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi Ketiga

Persatuan Ahli Penyakit Dalam Indonesia.2010. EGC : Jakarta

diskusi topik

Obat-Obat Kardiovaskular

Disusun oleh :

Adhisti Handarie Agung

Dede Yolla Maulidya

Mutiara Dwi Murni

PENDIDIKAN PROFESI DOKTER BAGIAN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULER

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS RIAU RSUD ARIFIN ACHMAD

PEKANBARU2015