Obat Antikanker 2014

Obat AntikankerWening Sari, dr., M.Kes

PendahuluanKanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis:Pertumbuhan >> , Gangguan diferensiasiInvasif, metastatikHereditas bawaanPergeseran metabolismeAntikanker menghambat / menghancurkan sel pd fase proliferasiIdealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal

Klasifikasi Terapi kankerKemoterapi klasikAlkilator Siklofosfamid, cisplatinAntimetabolit Metotreksat, merkaptopurin, fluorouracilAntibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin, mitomisinAlkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxelHormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti estrogen, antiandrogen, prednisonTerapi target:Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumabSmall molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase: imatinib, gefitinibModulator respon biologik tubuhinterferon alfa, interleukin-2,

Kemoterapi Klasik

Mekanisme Kerja Agen Alkilating Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktifHambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasiAlkilasi protein dan enzim fungsi sel tergangguMekanisme resistensi:Peningkatan kemampuan DNA repairPenurunan permeabilitas sel thdp alkilatorPeningkatan produksi glutation alkilator non aktif

Mekanisme Kerja AntimetabolikMetabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normalAntimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folatAntagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNAAntagonis purin :merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA, CoA, ATP dan DNAAntagonis folat : Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd sintesis protein

Mekanisme Kerja AlkaloidAlkaloid vinka vinkristin, vinblastinBerikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafaseTaksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinkaEpipodofilotoksin etoposid, teniposidMembentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II & DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel matiKampotesin irinotekan, topotekanHambat topoisomerase I yg bertanggung jawab pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA

Mekanisme Kerja AntibiotikAntrasiklin daunorubisin, doksorubisinBerinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister chromatid terganggu untai DNA putusAktinomisin Hambat polimerase RNA yg dependen DNAMemutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim topoisomerase IIBleomisinMemecah DNAAkumulasi sel pd fase G2Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi kromatid

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1)Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kankerMolekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expression pd sel kankerAntibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu

Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2)EGFR (Epidermal Growth Factor receptor)Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi selTarget terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinibVEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesisTanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2-3mmTarget terapi ; bevacizumab blok angiogenesis & normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi

Terapi Target

Efek Samping (1)Kemoterapi klasik non selektifAntikanker bekerja pada sel yang sedang aktif efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfositSupresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)

Efek Samping (2)Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis,Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragikLesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklinReaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson, Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan

Efek Samping (3)Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cernaAntimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopeniaAlkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasiSebagian besar antikanker teratogenik

Efek Samping Antibodi Monoklonal (1)Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasikbeberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhanPembuatan antibodi membutuhkan protein:Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), -zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia)Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitasProtein dari manusia meminimal efek tsb

Efek Samping Antibodi Monoklonal (2)ES lain :Alemtuzumab: toksisitas hematologi, infeksi oportunistik, rashCetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntahPanitumumab: rash, jerawat, diare, mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B, sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi, tromboembolism, penyembuhan luka terhambat

Siklofosfamid (1)Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anakPaliatif utk kanker payudara, ovarium dan paruDalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid

Siklofosfamid (2)Indikasi:Dosis besar: antikankerDosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid, granulositosis Wegener, sindrom nefrotikEfek samping:Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang dosis dikurang 1/3 nyaSistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan sering kencingAnoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis

Metotreksat Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosaKombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositikES: Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasiDosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati (30-40% pasien)Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal

VinkristinIndikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anakSering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relapsES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot

Antikanker Hormonal Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonalBiasanya berupa antagonis hormon terkaitKanker payudara, endometriumAntagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgenAntiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen Kanker prostat:Antagonis androgen: flutamid

TamoksifenBerefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometriumMengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudara pada pasien yang reseptor estrogen (+)ES: mual, hot flushes, trombosisPenggunaan jangka panjang : meningkatkan risiko kanker endometrium

ExemestaneExemestane penghambat enzim aromatase yang selektif & irreversibel mengurangi kadar sirkulasi estrogen pada wanita pasca menopause Tidak mempunyai aktivitas agonis estrogen Indikasi : kanker payudara pasien yang reseptor estrogen (+)terapi ajuvan sekuel setelah 2-3 tahun terapi tamoxifenmetastase kanker payudara yang gagal dengan terapi antiestrogenES : atralgia, mialgia, Dibandingkan tamoksifen lebih sedikit dalam menimbulkan : hot flashes, BB >>, tromboemboli dan kanker endometrium

Flutamid Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormonMenyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalisTerapi sering dikombinasikan dg GnRH

Tugas bacaFluorourasilMerkaptopurinDoksorubisin EtoposidPrinsip Kemoterapi Kanker

Referensi:Farmakologi & Terapi FKUI 2007Gerber D. Targeted therapies: a new generation of cancer treatment. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319 GA Walker, M Xenophontos, LC Chen, KL Cheung. Long-term efficacy and safety of exemestane in the treatment of breast cancer. Patient Preference and Adherence 2013:7 24525. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616141/pdf/ppa-7-245.pdf

Terima Kasih