Top Banner
PEMAKAIAN NEVIRAPINE SEKALI SEHARI Andi Raga Ginting, Divisi Penyakit Tropik Infeksi - Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan PENDAHULUAN Penemuan obat antiretroviral (AV) pada tahun 1996 mendorong suatu revolusi dalam perawatan pasien HIV di negara maju. Meskipun belum mampu menyembuhkan penyakit dan menambah tantangan dalam efek samping serta resistensi kronis terhadab obat, namun secara dramatis terapi ARV menurunkan angka kematian dan kesakitan, meningkatkan kualitas hidup pasien dengan HIV, dan meningkatkan harapan masyarakat, sehingga pada saat ini HIV dan AIDS telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan dan tidak lagi dianggap sebagai penyakit yang menakutkan.(1) Obat ARV terdiri dari beberapa golongan seperti nucleoside reverse transciptase inhibitor, nucleotide reverse transciptase inhibitor, non-nucleoside reverse transciptase inhibitor, dan inhibitor protease.(2) Baku pengobatan terdiri dari gabungan beberapa golongan obat, dan biasanya terdiri dari tiga obat atau disebut triple therapy dan kombinasi golongan obat HIV ini biasanya juga disebut dengan Highly Active Antiretrovial Therapy (HAART). WHO merekomendasikan bahwa rejimen lini pertama adalah 2 NRTI ditambah satu obat NNRTI.(3) NNRTI adalah golongan obat yang mengganggu proses penciptaan DNA virus dari RNA, dengan mengikat enzim reverse traskiptase dan menghalangi keiatannya. Bebepara penelitian menunjukan kepatuhan yang baik (>95%) terhadap rejimen antiretroviral dibutuhkan untuk mencapai supresi jangka panjang dari replikasi virus. Hal ini juga diketahui bahwa ketidakpatuhan menghasilkan resistensi virus terhadap obat dan kegagalan dalam pengobatan. Kepatuhan berbanding terbalik dengan jumlah dosis perhari. Dalam rangka upaya untuk menyederhanakan rejimen dan meningkatkan kepatuhan, maka dosis sekali sehari merupakan pilihan yang paling diinginkan oleh pasien yang terinfeksi HIV. Semakin banyak obat dari beberapa kelas dilisensikan untuk dosis sekali sehari (misalnya, tenefovir, evafirenz dan atazanavir. Sebagai 1 Reading Assignment Divisi Penyakit Tropik & Infeksi Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK-USU/RSHAM Telah dibacakan
11

Nevirapine Once Daily

Aug 03, 2015

Download

Documents

Andi R Ginting
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Nevirapine Once Daily

PEMAKAIAN NEVIRAPINE SEKALI SEHARI

Andi Raga Ginting,

Divisi Penyakit Tropik Infeksi - Departemen Ilmu Penyakit Dalam

FK USU - RSUP H. Adam Malik Medan

PENDAHULUAN

Penemuan obat antiretroviral (AV) pada tahun 1996 mendorong suatu revolusi dalam

perawatan pasien HIV di negara maju. Meskipun belum mampu menyembuhkan penyakit dan

menambah tantangan dalam efek samping serta resistensi kronis terhadab obat, namun secara

dramatis terapi ARV menurunkan angka kematian dan kesakitan, meningkatkan kualitas hidup

pasien dengan HIV, dan meningkatkan harapan masyarakat, sehingga pada saat ini HIV dan AIDS

telah diterima sebagai penyakit yang dapat dikendalikan dan tidak lagi dianggap sebagai penyakit

yang menakutkan.(1)

Obat ARV terdiri dari beberapa golongan seperti nucleoside reverse transciptase inhibitor,

nucleotide reverse transciptase inhibitor, non-nucleoside reverse transciptase inhibitor, dan

inhibitor protease.(2) Baku pengobatan terdiri dari gabungan beberapa golongan obat, dan biasanya

terdiri dari tiga obat atau disebut triple therapy dan kombinasi golongan obat HIV ini biasanya juga

disebut dengan Highly Active Antiretrovial Therapy (HAART). WHO merekomendasikan bahwa

rejimen lini pertama adalah 2 NRTI ditambah satu obat NNRTI.(3) NNRTI adalah golongan obat

yang mengganggu proses penciptaan DNA virus dari RNA, dengan mengikat enzim reverse

traskiptase dan menghalangi keiatannya.

Bebepara penelitian menunjukan kepatuhan yang baik (>95%) terhadap rejimen

antiretroviral dibutuhkan untuk mencapai supresi jangka panjang dari replikasi virus. Hal ini juga

diketahui bahwa ketidakpatuhan menghasilkan resistensi virus terhadap obat dan kegagalan dalam

pengobatan. Kepatuhan berbanding terbalik dengan jumlah dosis perhari. Dalam rangka upaya

untuk menyederhanakan rejimen dan meningkatkan kepatuhan, maka dosis sekali sehari merupakan

pilihan yang paling diinginkan oleh pasien yang terinfeksi HIV. Semakin banyak obat dari beberapa

kelas dilisensikan untuk dosis sekali sehari (misalnya, tenefovir, evafirenz dan atazanavir. Sebagai

1

Reading AssignmentDivisi Penyakit Tropik & Infeksi

Departemen Ilmu Penyakit DalamFK-USU/RSHAM

Telah dibacakan

Page 2: Nevirapine Once Daily

tambahan, kelayakan dosis sekali sehari pada obat yang berlisensi untuk dosis dua kali sehari

sedang di eksplorasi, salah satunya adalah nevirapine.(4)

NEVIRAPINE

Nevirapine (NVP) adalah suatu non-nucleoside reverse transciptase inhibitor (NNRTI)

untuk HIV-1. Hal ini menghambat replikasi HIV-1 dengan mengikat langsung transkiptse-balik

(reverse transciptase RT) dan memblokir sentrum katalisis enzim. Setelah NVP berikatan dengan

RT, akan menyebabkan perubahan konformasi yang menginaktivasi enzim, sehingga mencegah

polimerisasi RNA virus ke DNA. NVP sangat spesifik untuk RT HIV-1 dan tidak mengganggu

polimerasi DNA manusia. NVP dengan bebas memasuki sel dan aktif dalam banyak sel yang

berbeda, termasuk T-limfosit dan makrofag, target yang dikenal HIV; ini berbeda dengan analog

n e u k l o s i d a ( N u c l e o s i d e re v e r s e

transciptase inhibitor ), yang memiliki

aktivitas variabel dalam baris sel yang

berbeda. Tidak seperti NRTI, NVP tidak

perlu terfosforilasi intrasel untuk menjadi

aktif; sebagai hasilnya, paparan obat

sangat konsisten di dalam dan diantara

baris sel. NVP juga dapat mengikat RT

virion ekstraseluler didalam plasma. Ini

berarti bahwa jumlah sel-bebas RT virus

berkurang, yang menyebabkan penurunan

infektivitas.(5)

FARMAKOKINETIK

Distribusi

NVP bersifat lipofilik dan tidak terionisasi pada pH fisiologis. Setelah pemberian secara

intravena pada pasien dewasa, volume distribusi (Vdss) dari NVP adalahh 1.21 ± 0.09L/l=kg,

menunjukkan bahwa NVP mudah didistribusikan pada manusia. Sebuah peninjauan dari Pacifici

menunjukkan bahwa pada neonatus volume distibusinya lebih besar dibandingkan dengan dewasa.

NVP mudah melintasi plasenta dan dapat ditemukan pada ASI, dan juga NVP terdeteksi di semen.

NVP ∼60% berikatan pada protein plasma dalam kisaran konsentrasi plasma 1-10 μg/mL.

sebaliknya, NVP intraseluler tidak berkolerasi dengan ikatan protein; konsentrasi relatif rendah dan

2

PHARMACOKINETICS OF NEVIRAPINE 179

0

FIG. 1. Nevirapine, 5,11-dihydro-11-cyclopropyl-4-methyl-6H-di-pyrido-[3,2-b2',3'e][1,4]diazepin-6-one (molecular weight, 266.302).

,uM) for the wild-type enzyme. As a result of these observa-tions, clinical studies have been redesigned to target higherconcentrations of nevirapine in plasma in the hopes ofinhibiting variant virus with reduced susceptibility to thecompound.

MATERIALS AND METHODSThe participants were HIV-1-infected persons with abso-

lute CD4 counts of <400/,u. The volunteers were 18 men and3 women ranging in age from 19 to 46 years. Six volunteershad AIDS, and 10 had AIDS-related complex; their CD4counts ranged from 0 to 379 (mean + standard deviation, 191± 124). By transmission category, there were 12 homosexualmales, 2 homosexual males who also used intravenousdrugs, and 7 intravenous drug users. Three individuals wereLatino and one was African-American. The University ofMassachusetts Medical School Human Subjects Committeereviewed and approved the study and the document whichall participants signed to provide informed consent.Three persons receiving each dose level were studied

simultaneously. Doses were 2.5, 12.5, 25, 50, 100, 200, and400 mg given as tablets containing 2.5, 12.5, or 50 mg ofnevirapine. Table 1 shows the doses achieved in terms ofmilligrams per kilogram for individuals in each cohort.Concomitant medications were kept to a minimum, anddrugs with known interactions with phenobarbital wererequired to be stopped 28 days prior to the trial, as were anyinvestigational agents. Zidovudine was continued until 7days before the trial and was resumed upon its completion.A urine specimen for drug screening was collected at thetime of admission to hospital for the study. Participantsfasted overnight under observation and received a singledose of nevirapine after initial blood sampling the followingmorning.Blood for determination of nevirapine levels in plasma was

drawn at 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28,and 32 h after dosing. An electrocardiograph was obtained at2 h postdosing. Volunteers were discharged from the hospi-tal after the 32-h blood draw. Blood for repeat determinationof nevirapine levels in plasma were drawn at 48 and 72 h,since preclinical studies suggested a complete plasma nevi-rapine concentration-time curve could be obtained withinthis time frame. After administration of the 12.5-mg dose, itbecame apparent that nevirapine clearance in humans waslower than that predicted from studies in animals, so addi-tional plasma samples were collected at 96 h and between168 and 200 h when possible.

Plasma was separated promptly, stored at -80° C, andassayed by high-pressure liquid chromatography (HPLC)after inactivating the virus by heating at 56° C for 30 min. Theassay was validated for precision and accuracy and is linearfrom 25 to 10,000 ng/ml (5). Extraction recovery was greaterthan 88% of the spiked amounts at all concentrations forboth nevirapine and the internal standard. Extracted drug-free human plasma samples demonstrated the absence of anyinterfering or coeluting components. A total of 25 standardcurves were used during analysis of the study samples. Thecoefficient of variation of the slopes of the curves as deter-mined from unweighted linear regression was 3.4%. Sixdifferent concentrations of quality control standards runduring the study had intraday and interday relative standarddeviations ranging from 4.6 to 12.4%, and the deviation fromthe nominal value was 9.7% or less. The limit of quantita-tion, defined as the lowest standard with a relative standarddeviation of <15%, was 25 ng/ml.The area under the plasma concentration-time curve

(AUC) was calculated by the linear trapezoidal rule method.The relationships of AUC and the peak concentration ofnevirapine in plasma (Cm.) with dose were examined bylinear and quadratic least-squares regression of the AUC orCmaxdata versus dose. The quadratic term was required tobe statistically significant at the 0.05 level to be accepted asevidence of deviation from linearity.Apparent oral clearance was estimated from the ratio of

the dose administered to the observed AUC. The apparentvolume of distribution at steady state was calculated fromthe ratio of dose-adjusted area under the moment curve toAUC. t1/2 was estimated by linear regression of log plasmanevirapine concentration-versus-time data. The datumpoints included in the regression analysis of the terminalelimination phase were determined from visual inspection ofgraphic semilogarithmic plots of the data. Steady-stateplasma nevirapine concentrations, assuming once-daily dos-ing, were calculated for each individual from the ratio ofAUC to the dosing interval. Trough concentrations pre-dicted to be achieved at steady state were estimated from theindividual average steady-state concentrations, individualt112s, and the dosing interval chosen for initial multiple-dosestudies (24 h) (3).

RESULTSPharmacokinetics. Individual semilogarithmic plots of

plasma nevirapine concentration-time course data after ad-ministration of single doses of 12.5, 200, and 400 mg ofnevirapine are shown in Fig. 2A to C, respectively. The firsttime point used in the linear regression for calculation of thet112 for each individual is shown by the dashed line. For themajority of the subjects, six or nine datum points wereincluded in the regression analysis. Only four datum pointswere available for estimation of the t112 of nevirapine insubject 16 (200-mg dose level). All subjects had detectablelevels of nevirapine in plasma after administration of thelowest (2.5-mg) dose, but the majority of the concentrationswere below the linear range of the assay, precluding furtherpharmacokinetic analysis. Concentrations in the plasma ofall other subjects at all time points in the study were abovethe limit of quantitation of the assay.Noncompartmental pharmacokinetic parameters are listed

for individual subjects in Table 1. The drug was rapidlyabsorbed; substantial amounts of nevirapine were present inthe systemic circulation as early as 15 min after the tabletswere ingested. The time-concentration profiles observed

VOL. 37, 1993

Gambar 1. Struktur Kimia Nevirapine

Page 3: Nevirapine Once Daily

tetap selama interval 0-12 jam. Konsentrasi yang lebih rendah pada NVP dalam sel dapat di monitor

dengan ekspresi P-glycoprotein yang lebih tinggi. Selain itu, penetrasi NVP kedalam sistem sarf

pusat telah banyak didokumentasikan dalam model eksperimental dan pada hewan. Konsentrasi

NVP dalam cairan serebrospinal manusia (CSF) adalah 45%(±5%) dari yang di dalam plasma; rasio

ini kurang lebih sama dengan fraksi yang tidak berikatan dengan plasma protein. Namun, tidak

3

Gambar 2. a.Struktur tiga dimensi Reverse Transciptase HIV, b. Mekanisme kerja NNRTI

a.

b.

Page 4: Nevirapine Once Daily

diketahui sampai sejauh mana kadar obat CSF berkolerasi dengan kadar obat jaringan otak.

Berkurangnya viral load CSF telah dibuktikan pada pasien yang memakai rejimen yang berdasarkan

nevirapine.(5)

Farmakokinetik Plasma

NVP mudah diserap (>90%) setelah pemberian oral pada sukarelawan yang sehat dan pada

orang dewasa yang terinfeksi HIV-1. Bioavibilitas absolut pada 12 orang dewasa yang sehat setelah

pemberian dosis tunggal adalah 90%, baik diberikan sebagai tablet atau larutan oral. Pemusatan

data dari beberapa penelitian menunjukkan bahwa konsentrasi plasma puncak dari 2 ± 0.4mg/mL

(7.5mM) dicapai dalam waktu 4 jam setelah pemberian nevirapine dosis oral tunggal 200mg.

Setelah beberapa dosis, puncak konsentrasi NVP tampak meningkat pada rentang dosis

200-400mg/hari. Kadar optimal konsentrasi terendah NVP sebesar 4.5 ± 1.9mg/mL (atau 17 ±

7nM) yang dicapai pada 400mg/day. Parameter ini tidak berubah secara substansial apakah obat itu

diberikan dengan atau tanpa makanan atau dengan buffer basa (seperti antasida).(5)

Metabolisme/Eliminasi

Nevirapine secara luas dimetabolisme melalui sitokrom p450 (CYP450) menjadi bebrapa

hydroksilasi metabolit in vivo dan in vitro. penelitian In vitro pada mikrosom hati manusia

menunjukkan bahwa metabolisme oksidatif dari NVP di mediasi terutama oleh CYP450 isozim dari

famili CYP3A, meskipun isozim lainnya juga memainkan peranan sekunder. Metabolisme CYP450,

konjugasi glukoronida, dan ekskresi melalui urine dari metabolit glukuronidasi merupakan jalur

utama dari metabolisme nevirapine dan eliminasi pada manusia.(5, 6)

Nevirapine juga telah terbukti sebagai penginduksi enzim metabolik CYP450. Autoinduksi

juga menghasilkan perubahan korespon dalam l paruh-waktu fase terminal dari NVP dalam plasma

dari ∼45 jam (dosis tunggal) menjadi ∼25-30 jam setelah dosis ganda. Farmakokinetik dari NVP

pada pasien dengan gangguan ginjal tidak berubah. Selama dialisis NVP dibersihkan dari badan dan

dosis pengulangan setelah dialisi harus dipertimbangkan.; pasien dengan gangguan hati sedang

maupun berat (skor Child-Pugh > 8 asites) beresiko untuk menumpuknya NVP, dan yang lebih

penting, NVP menimbulkan toksisitas hati. Dalam keadaan itu penggunaan NVP tidak dianjurkan.

Jika NVP sangat diperlukan dalam kadaan seperti itu, pengurangan dosis harus dipertimbangkan.(5)

Penelitian oleh Hong-Brown et al juga menunjukkan penurunan sintesis protein dalam

miosit oleh karena keberadaan NVP dalam sel ini. Penurunan sintesa protein berkolerasi dengan

penurunan tingkat fosforilasi dari translasi yang menginisiasi protein.(7)

4

Page 5: Nevirapine Once Daily

Jenis Kelamin/Ras/Usia

Tidak ada perbedaan yang cukup besar terhadap jenis kelamin atau ras yang dilaporkan

dalam beberapa uji klinis. Di dalam satu penelitian fase I melibatkan sukarelawan yang sehat (15

wanita, 15 pria), berat badan-disesuaikan distribusi volume (Vdss) dari NVP lebih tinggi pada

wanita (1.54L/kg) dibandingkan dengan pria (1.38L/kg), menunjukkan bahwa NVP di distribusikan

lebih banyak pada wanita. Namun, perbedaan ini diimbangi dengan waktu paruh fase terminal lebih

pendek pada wanita. Sehingga tidak ada perbedaan jenis kelamin yang signifikan dalam konsentrasi

NVP setelah pemberian baik dosis tunggal ataupun dosis ganda.(5, 8) Pada orang dewasa,

farmakokinetik NVP tidak berubah jauh pada usia (berkisar18-68 tahun). Tingkat pembersihan yang

nyata pada anak-anak mencapai maksimum pada umur 1-2 tahun, dan kemudian menurun pada

waktu kewaktu. akibatnya dosis yang dianjurkan untuk anak 2 bulan sampai 8 tahun adalah 4mg/kg

sekali sehari untuk 14 hari pertama setelah itu diikuti dengan 7 mg/kg dua kali sehari. dibandingkan

dengan 4mg/kg sekali sehari untuk 14 hari pertama diikuti dengan 4mg/kg dua kali sehari pada

anak-aanak usia 8 tahun dan lebih tua.(5)

Studi Dosis Manusia

Dosis harian 12.50, 50, 200, dan 400 mg diteliti pada pasien dewasa dengan hitungan CD4+

T-limfosit <400 cell/mm3, dosis-efek yang proposional ditemukan, dengan dosis 400mg/hari

menjadi unggul dalam hal besar dan durasi efek.(5, 8, 9) Dalam studi yang terpisah dosis 600mg

berikatan dengan meningkatnya toksisitas dan tidak ada keuntungan yang besar pada aktifitas

antiretrovirus. Batasan dosis toksisitas yang paling utama adalah ruam. Selain itu, terjadi juga

peningkatan enzim hati dan sesekali mengantuk. Akibatnya, dosis 400mg sehari dipilih untuk

pengembangan klinis.

TOKSISITAS

Efek samping obat yang paling sering dilaporkan sehubungan dengan pengobatan dengan

NVP pada uji klinis termasuk ruam, demam, lemah, sakit kepala, mengantuk, mual, peningkatan

enzim hati dan heptitis kimia. Ruam adalah efek samping yang paling umum. yang dikatikan

dengan penggunaa NVP. Dalam empat percobaan terkontrol, kombinasi terapi dengan NVP,

kejadian keseluruhan ruam, terlepas dari hubungan sebab akibat yang ditetapkan oleh peneliti ,

adalah 35% pada kelompok NVP dan 19% pada kelompok kontrol. Perbedaan ini bermakna secara

statistik, untuk kejadian secara keseluruhan 16% dari ruam disebabkan oleh NVP.(5) Ruam yang

diakibatkan oleh NVP biasanya ringan dan sembuh dengan sendirinya, dan resiko unttuk ruam

sangat tinggi dalam 6 minggu pertama terapi. Diantara pasien yang di terapi dengan NVP pada

5

Page 6: Nevirapine Once Daily

empat uji klinis terkontrol, total 6.5% mengalami ruam tingkat 3 dan 4, dibandingkan dengan 1.3%

pada kontrol.(10) Hanya 7% pasien pada grup NVP diberhentikan karena ruam, dibandingkan 1 %

pada grup kontrol, dan kebanyakan dari mereka mengalami ruam tingkat 3 atau 4. Berdasarkan

2861 pasien yang di terapi dengan NVP dalam berbagai uji klinis, sembilan pasien dinyatakan

Sindroma Steven-Jhonson (SJS), termasuk dua yang dilaporkan mengalami SJS/Toxic Epidermal

Necrolysis (TEN). Ini menggambarkan insiden SJS keseluruhan 0.3%. Meski kasus fatal telah

dilaporkan badan pengawas setelah pemasaran, kebanyakan kasus dikelola dengan terapi suportif,

termasuk penggantian cairan dan kontrol nyeri. Insiden ruam pada anak-anak tidak berbeda dengan

dewasa.(5, 10)

Sampai saat ini, tidak ada faktor telah diidentifikasikan yang menjadi predisposisi seorang

pasien akan mendapatkan ruam. Juga, mekanisme dari NVP yang menyebabkan ruam masi belum

diketahui pasti. Konsentrasi plasma dari obat tidak berkolerasi dengan terjadinya ruam, ataupun

jenis kelamin, ras, obat-obat yang bersamaan, riwayat ruam, ataupun stadium penyakit. Dosis

rejimen NVP yang saat ini dianjurkan adalah 200mg sehari sekali selama 2 minggu, selanjutnya

200mg 2 kali sehari. Berdasarkan analisa retrospektif menunjukkan rejimen ini lebih jarang

dikaitkan dengan ruam. Namun demikian pasien harus diperingatkan dengan hati-hati bahwa efek

obat ini dapat berpotensi serius. Dalam program penggunaan NVP di Belanda, tidak ada muncul

ruam pada pasien yang sebelumnya dirawat dengan antiretroviral yang lain dan mempunyai kadar

HIV-1 plasma yang tak terdeteksi.(5, 11) Tabel 1 memberikan pedoman penatalaksanaan empiris

ruam yang dikembangkan dari para ahli. Pedoman ini memberikan arahan untuk melanjutkan atau

menghentikan pemakaian NVP pada pasien yang mengalami ruam. Kortikosteroid tidak mencegah

6

Chapter 13 Nevirapine 235

cases are managed with supportive therapy, including fl uid replacement and pain control. The incidence of rash in pediat-ric patients is no different from that in adults.27

To date, no factors have been identifi ed that might predis-pose a patient to the development of rash. Also, the mechanism of NVP-induced rashes remains to be determined. Plasma con-centrations of the drug do not correlate with the occurrence of rash, nor has a proven relationship been identifi ed with gender, race, concomitant medications, rash history, or disease stage. The currently recommended NVP dosing regimen is 200 mg qd for 2 weeks, followed by 200 mg bid thereafter. This is based on retrospective analyses suggesting that this regimen is less frequently associated with rash. Nevertheless, patients need to be carefully warned about this potentially serious drug-related effect. In a NVP compassionate use program in the Netherlands, no rashes occurred in patients who had been pre-treated with other antiretroviral agents and had plasma HIV-1 levels below the limit of detection.30 Table 13-1 provides a set of empiric rash management guidelines developed with input from an expert panel. These guidelines provide appropriate direction for the continued use or discontinuation of NVP in the event that a patient experiences rash. A number of proto-cols for rash prevention, including the use of corticosteroids, antihistamines, and slower dose escalation, have been inves-tigated. Corticosteroids do not appear to prevent NVP-related rash, and may even cause an increase in its incidence.31,32,34

The roles of antihistamines or slower dose escalation for the prevention of NVP-related rash require further evaluation in prospective controlled trials. Whether corticosteroids or anti-histamines may play a role in the treatment of NVP-related rash is also dependent on further investigations.36

Elevations of liver enzymes, including hepatitis, have also been reported in NVP-treated patients. Isolated gamma-glutamyl transpeptidase increases are relatively frequent; however, these are of no clinical consequence and have been attributed to liver enzyme autoinduction of NVP metabolism. Drug-induced hepatitis was reported in nine of 906 (1%) patients chronically treated with NVP in controlled clinical tri-als.27 A similar result was obtained in the BI 1090 trial.35 This was a randomized, placebo-controlled study comparing 1121 patients taking NVP plus two NRTIs with 1128 patients tak-ing placebo plus two NRTIs over 2 years. Using an expanded hepatitis defi nition (including viral hepatitis), 2.8% of patients in the NVP group and 1.4% in the placebo group had hepatitis over the course of the study (P ! 0.026). No signifi cant differ-ence in the incidence of serious hepatic events was observed between the two groups. The overall rate of withdrawal as a result of hepatitis in adult NVP trials has been 0.8%, but a lim-ited number of fatal hepatitis cases associated with NVP use have been reported. Data which have aroused some concern have been reported from the blinded FTC-302 study,37 a phase III study comparing the NRTIs emtricitabine and lamivudine, in which all patients also received stavudine and were strati-fi ed to receive either NVP or EFV, according to their baseline viral load. A total of 87% of the study subjects were black, and 59% were women. There was a high incidence of grade 3 and 4 hepatotoxicity, affecting 58 (15%) of 468 subjects, all of whom were receiving NVP, and two cases were fatal. The vast majority of cases occurred within the fi rst 8 weeks of therapy, with a temporal association with the dose escalation of NVP from 200 to 400 mg at day 14 of treatment. A statis-tically signifi cant twofold greater incidence of hepatotoxicity

Rash Description Action with Nevirapine

Mild/moderate rash (may include pruritus) Can continue dosing without interruption Erythema If rash or other suspected nevirapine toxicity occurs during lead-in, the dose should not be escalated until the rash resolves Diffuse erythematous macular or If nevirapine is interrupted for "7 days, reintroduce with 200 mg/day lead-in

maculopapular cutaneous eruptionUrticaria As above; however, if nevirapine is interrupted, do not reintroduce Any rash with associated constitutional Permanent discontinuation; no reintroduction

fi ndings such as fever "39ºC, myalgia/arthralgia, blistering, facial edema, orallesions, general malaise, conjunctivitis,severely increased, liver function tests

Severe rash Immediate discontinuation; no reintroduction Extensive erythematous or maculopapular

rash or moist desquamation Angioedema Serum sickness-like reactions Stevens–Johnson syndrome Toxic epidermal necrolysis

From Pollard RB, Robinson P, Dransfi eld K. Safety profi le of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodefi ciency virus infection. Clin Ther 20:1071, 1998. Copyright Excerpta Medica, Inc.

Tabl

e 13

-1

Guidelines for the Management of Rash

Ch13-F06752.indd 235Ch13-F06752.indd 235 9/28/07 4:45:16 PM9/28/07 4:45:16 PM

Tabel 1. Pedoman Penatalaksanaan Ruam

Page 7: Nevirapine Once Daily

ruam yang berkaitan dengan NVP, dan bahkan dapat menyebabkan peningkatan insiden.(5, 12,

13)

Peran antihistamin atau eskalasi dosis lambat untuk pencegahan ruam yang berkaitan dengan NVP

memerlukan penelitian lebih lanjut secara prospektif terkontrol. Apakah kortikosteroid atau

antihistamin mempunyai peranan dalam pengobatan ruam yang berkaitan dengan NVP juga

tergantung penelitian lebih lanjut.(5)

Peningkatan enzim hati, termasuk hepatitis, telah dilaporkan pada pasien yang

menggunakan NVP. Peningkatan Isolated gammaglutamul transpeptidase relatif sering, namun, ini

tidak ada konsekuensi klinis dan telah dikaitkan dengan auto induksi enzim hati pada metabolisme

NVP. Hepatitis imbas obat telah dilaporkan dalam 9 dari 906 (1%) pasien yang diobati dengan

NVP secara kronis dalam uji klinis terkontrol.(10, 14) Secara statistik bermakna bahwa dua kali

lipat kejadian hepatotoksisitas terjadi pada wanita. Dengan demikian rekomendasi saat ini tidak

m e n y a r a n k a n u n t u k

memberikan NVP pada wanita

dengan jumlah CD4+ T-

limfosit >250 cells/mm3 atau

pria dengan jumlah CD4+ T-

limfosit >400 cells/mm3

(Gambar 3).(15) Diperlukan

penelitian lebih lanjut untuk

mengethui faktor resiko

predisposisi pada pasien yang

mengalami hepatitis, diduga

pasien dengan ko-infeksi

hepatitis C mempunyai angka

resiko lebih tinggi untuk mengalami hepatitis klinis ketika menggunakan terapi NVP.(16)

PENYEDERHANAAN DOSIS

Saat ini direkomendasikan bahwa NVP diberikan dua kali sehari; namun karena panjang

paruh waktu pada kadar optimal (25-30 jam), dosis sekali sehari sering digunakan dalam praktek

klinik. Label terbuka, acak, studi crossover oleh garcia van Heeswijk et al menunjukkan bahwa

tidak ada perbedaan bermakna dalam keseluruhan paparan NVP (AUC) ketika dosis 400mg sekali

sehari dibandingkan dengan 200mg dua kali sehari.(17)

7

CORRESPONDENCE • JID 2005:192 (1 August) • 545

1 A U G U S T

Correspondence

Figure 1. Frequency of early symptomatic hepatic events in controlled and uncontrolled trialswith nevirapine. Data are from Boehringer Ingelheim’s Expanded Hepatic Analysis and are includedin EU/US VIRAMUNE prescribing information; “early symptomatic events” refers to events occurringduring the first 6 weeks of treatment.

Appropriate Use of Nevirapinefor Long-Term Therapy

To the Editor—The recent article bySanne et al. [1] described possible risk fac-tors associated with hepatic adverse eventsthat can occur while nevirapine is beingtaken in a clinical trial. We are concernedabout several key issues either overlookedor minimized in the article. It is impor-tant to understand that the prelimi-nary results of the FTC-302 study pro-vided the impetus for Boehringer Ingel-heim (BI) to conduct a comprehensiveanalysis of hepatotoxicity in all large BIcontrolled and uncontrolled studies. Thisanalysis resulted in warnings that femalesex and higher CD4 cell count at the in-itiation of therapy increases the risk ofhepatotoxicity, particularly during thefirst 6 weeks of treatment. This infor-mation has been widely communicatedthrough changes to the prescribing in-formation and through BI communica-tions to physicians. Most recently, BI hasrecommended against the initiation ofnevirapine treatment in women withCD4 cell counts 1250 cells/mm3 or inmen with CD4 cell counts 1400 cells/mm3 unless the benefit outweighs therisk (see http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/Nevirapine.htm). As shown infigure 1, there is a clear demarcation inthe risk of developing nevirapine-asso-ciated symptomatic hepatitis at the CD4cell count cutoffs mentioned above.

In our comprehensive analyses, the fre-quency of patients with symptomatic he-patic events in the lower CD4 cell countgroups (women with counts !250 cells/mm3 and men with counts !400 cells/mm3) was significantly reduced and wasconsistent with frequencies found in as-sociation with other antiretrovirals, in-cluding efavirenz (1%–2%). We are con-cerned that, because study FTC-302

excluded patients with CD4 cell counts!200 cells/mm3, the major predictive fac-tor of hepatic events was removed fromconsideration, therein biasing the au-thors’ conclusion that a low body massindex (BMI) is predictive of nevirapinehepatotoxicity.

Additionally, there was only a smallnumber of patients with BMIs !18.5(4.4% of total), and these accounted foronly a small proportion of patients withhepatotoxicity (11.3%). This result sug-gests that there were other explanationsfor the high rate of hepatic events ob-served in this study, including the meanCD4 cell count of 406 cells/mm3 in pa-tients with early events and coadministra-tion of other potentially hepatotoxic med-ications, including stavudine. Thus, theconclusion that BMI is predictive of ne-virapine-associated hepatotoxicity maybe spurious, because of a combination ofstudy design, statistical artifact, and theinvolvement of other factors that werenot assessed in the article.

It is also important to emphasize that

patients were not monitored for the ap-pearance of rash or hepatotoxicity untilafter 4 weeks of treatment. This is insuf-ficient, according to current recommen-dations, especially given that the majorityof these events occur during the first 6weeks of treatment. Likewise, promptdiscontinuation of nevirapine is recom-mended after the onset of grade 3 or 4rash or constitutional symptoms sug-gestive of hepatitis. It is possible that rec-ommended monitoring and more-rap-id discontinuation of trial medicationswould have lessened the severity of re-actions in some patients in FTC-302.

Although BI has initiated a toxicoge-nomics program to study the complex re-lationship between nevirapine and hyper-sensitivity reactions, we believe that, bymaking the relatively simple recommen-dation based on CD4 cell count, there willbe a significant reduction in the incidenceof nevirapine-associated adverse events.By working to improve nevirapine safetywithin the standard guidelines for treat-ment initiation, an important option for

by guest on April 8, 2012

http://jid.oxfordjournals.org/D

ownloaded from

Gambar 3

Page 8: Nevirapine Once Daily

Kadar terendah NVP ketika diberikan dosis sehari sekali adalah ∼25% lebih rendah jika

diberikan dosis dua kali sehari, ini masih jauh diatas IC50. Penelitian SCAN menemukan bahwa

NVP sehari sekali adalah efektif dan ditoleransi dengan baik sama seperti NVP dua kali sehari pada

infeksi HIV tahap awal.(18) Demikian pula, penelitian Atlantic menunjukkan bahwa tiga obat

kombinasi termasuk dua nukleosida (didianosin dan stavudine) ditambah NVP dosis sekali sehari,

mempunyai efek antivirus dan CD+4 serupa dengan rejimen kombinasi termasuk dua nukleosida

yang sama dan satu penghambat protease (idinavir).(19)

Dari penelitian Calmy A et al. menyatakan inisiasi dosis NVP sekali sehari pada pasien yang

telah tersupresi replikasi HIV-1nya, dan juga pasien yang beralih dari dosis NVP dua kali sehari

yang telah stabil ke rejimen sekali sehari, memiliki profile yang baik (Tablel 2).(20)

Negredo et al. meneliti keamanan dan kemanjuran pasien beralih dari berbagai rejimen dua

kali sehari (dengan atau tanpa NVP) menjadi satu kali sehari nevirapin 400mg, dianosine 400mg

dan tenofovir 300mg. (21) Total pasien 196, 85 dari mereka beralih ke rejimen sehari sekali. Setelah

48 minggu, 65 dari 85 pasien (76%) pada grup sehari sekali dipertahankan plasma viral load

dibawah 50 copies/mL, dibandingkan dengan 72 dari 84% (86%) dalam grup yang masih

melanjutkan dosis dua kali sehari (P=0.176). Efek samping yang menyebabkan pemberhentian

pengobatan lebih banyak pada group sehari sekali. Tiga subjek (3.6%) yang melanjutkan dosis dua

kali sehari diberhentikan terapinya dibandingkan dengan 12 subjek (14.1%) yang beralih ke dosis

sehari sekali. Setelah 48 minggu. dalam grup dosis sehari sekali dilaporkan kepatuhan sebesar 97%

dibandingkan dengan grup dua kali sehari sebesar 69.2%. Data ini menunjukkan bahwa manfaat

dari peningkatan kepatuhan lebih dibandingkan dengan efek samping, dan dalam penelitian ini,

kemungkinan berkurangnya efektifitas virologi.8

A Calmy et al.

©2009 International Medical Press934

daily groups (1.1% and 1.4%, respectively; P=0.47). HSR consisted of skin rash in 210 (3.7%) patients, and occurred significantly more frequently in patients tak-ing NVP once daily (twice daily 3.5% and once daily 5.0%; P=0.041). Multivariate logistic regression with discontinuation because of HSR as the outcome variable showed a statistically significant interaction between the NVP dose and HIV-1 RNA at the start of NVP. There-fore, patients were classified into four groups on the basis of NVP dose and HIV-1 RNA at the start of NVP. The group of patients using NVP dosed twice daily and hav-ing detectable HIV-1 RNA served as the reference group. The final model (Table 2) showed that, compared with patients with detectable HIV-1 RNA using NVP dosed

twice daily, there was a statistically significantly higher risk of NVP discontinuation in patients with detectable HIV-1 RNA starting NVP once daily (detectable once daily versus detectable twice daily odds ratio [OR] 1.52; P=0.04). However, the risk was actually significantly lower in patients with undetectable HIV-1 RNA starting NVP once daily (undetectable once daily versus detect-able twice daily OR 0.43; P=0.04). The protective effect of having undetectable HIV-1 RNA was also present in patients using NVP dosed twice daily (undetectable twice daily versus detectable twice daily OR 0.67; P=0.02).

Among the 734 patients who, after using a 200 mg twice-daily NVP-based regimen for some time, switched to a 400 mg once-daily regimen, only 3 (0.41%) had to discontinue NVP within 18 weeks after the switch because of HSR (2 rashes and 1 hepatotoxicity).

EfficacyAntiretroviral efficacy was studied for treatment-naive patients (n=1,080), treatment-experienced patients starting NVP having undetectable HIV-1 RNA (n=1,819), and treatment-experienced patients hav-ing detectable HIV-1 RNA (n=2,225). A total of 343 patients had a missing baseline CD4+ T-cell or viral load, preventing their inclusion in the efficacy anal-ysis. A total of 734 (13%) patients switched from a twice-daily NVP-based regimen to a once-daily regi-men after a median (IQR) of 172 weeks (84–262) of NVP treatment and 6.5% switched from a twice-daily to a once-daily NVP regimen within 18 weeks after NVP initiation. At the moment of the switch, HIV-1 RNA was undetectable in 82.2% of patients and their median (IQR) CD4+ T-cell count was 460 cells/mm3 (311–670).

At 96 weeks, 84% of treatment-naive patients using a twice-daily regimen had undetectable HIV-1 RNA as compared with 86% of those on a once-daily regimen (P=0.540). Kaplan–Meier analysis showed no differ-ences between the groups in time to become undetect-able (log-rank P=0.76; data not shown). Adjusted Cox models confirmed these results (twice daily versus once daily hazard ratio [HR] 0.97; P=0.71).

In treatment-experienced patients who started NVP with detectable HIV-1 RNA levels, NVP once daily was associated with a better virological outcome at week 96 as compared with patients on NVP twice-daily dosing schedule (71% versus 52% of patients with undetec-table HIV-1 RNA for the once-daily and twice-daily group, respectively; P 0.0001). Kaplan–Meier analysis of the TLOVR showed a significantly higher incidence of virological failure in the twice-daily group compared with the once-daily group (24.1% and 16.0% after 96 weeks of follow-up, respectively; log-rank P=0.006). However, the TLOVR was not significantly different in the adjusted Cox analysis, even after adjustment for

25

20

15

10

5

0

Patie

nts,

%

Adverse event

6.34.5

HSR Rash

Any toxicity

Hepatotoxicity

5

Once daily Twice daily

3.5

8.48.9

1.4 1.1

P=0.036P=0.041

P=0.466

P=0.001

Figure 1. Adverse events among patients initiating nevirapine

HSR, hypersensitivity reaction.

Parameter OR (95% CI) P-value

Nevirapine dose/plasma viral load Twice daily/detectablea 1 –Twice daily/undetectableb 0.67 (0.47–0.94) 0.021Once daily/detectablea 1.52 (1.00–2.30) 0.049Once daily/undetectableb 0.44 (0.20–0.98) 0.044

Low pre-HAART CD4+ T-cell countc 0.67 (0.48–0.93) 0.016Low current CD4+ T-cell countd 0.65 (0.46–0.90) 0.010Asian ethnicity 2.89 (1.57–5.32) 0.0006

Table 2. Multivariate logistic regression analysis of risk factors for hypersensitivity reactions

Model is stratified for cohort and adjusted for calendar year of starting nevirapine. aViral load was detectable at the start of nevirapine treatment. bViral load was below the lower limit of quantification of the used assay at start of nevirapine treatment. cCD4+ T-cell count just before the start of combination antiretroviral therapy was 250 cells/mm3 for women and 400 cells/mm3 for men. dCD4+ T-cell count at the start of nevirapine treatment was 250 cells/mm3 for women and 400 cells/mm3 for men. CI, confidence interval; HAART, highly active antiretroviral therapy; OR, odds ratio.

AVT-09-OA-1262_Calmy.indd 934 30/10/09 15:11:19

Tabel 2. Multivariative logistic regression analysis of risk factors for hypersensitivity reactions.

Page 9: Nevirapine Once Daily

Ketika dibandingkan dengan dosis NVP dua kali sehari, rejimen antiretroviral dosis 400 mg

sekali sehari yang diberikan setelah dua minggu pemberian awal 200 mg berhubungan dengan

peningkatan resiko ruam yang menyebabkan penghentian pengobatan. Resiko komplikasi hati

menjadi perhatian lainnya. Patofisiologi dari meningkatnya angka efek samping tidak sepenuhnya

diketahui. Walaupun penigkatan Cmax dengan NVP sehari sekali telah dipertimbangkan, sedikit

bukti yang memperkuat hal ini dalam analisa farmakokinetik yang telah dipublikasikan.

Formulasi extended-release NVP tersedia pada tahun 2011 untuk dosis sekali sehari. Data

awal percobaan klinis menunjukkan bahwa NVP bentuk extended-release memiliki khasiat antiviral

dan keamanannya

sebanding dengan NVP

biasa yang dosis dua kali

sehari pada follow up 48

minggu. Penekanan

virologi dicapai pada 80%

pasien yang menggunakan

formulasi extended-

realase dibandingkan

dengan 75% yang

menggunakan formulasi

biasa(Gambar 4).(22)

9

Gambar 4

Page 10: Nevirapine Once Daily

DAFTAR PUSTAKA

1. Pedoman Nasional Tatalaksana Klinis Infeksi HIV dan Terapi Antiretroviral Pada Orang Dewasa. Jakarta: Kementrian Kesehatan RI; 2011.

2. Djoerban Z, Djauzi S. HIV/AIDS di Indonesia. In: Sudoyo AW, Setiohadi B, Alwi I, K MS, Setiati S, editors. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 5 ed. Jakarta: Interna; 2010. p. 1825 - 9.

3. Antiretroviral Therapy for HIV Infection in Adults and Adolescents. Austria: WHO; 2010.4. Cooper CL, van Heeswijk RP. Once-daily nevirapine dosing: a pharmacokinetics, efficacy

and safety review. HIV Med. 2007 Jan;8(1):1-7.5. Harris M, Zala C, Hogg R, Montaner JSG. Nevirapine. In: Raphael Dolin M, Henry Masur M,

Michael Saag M, editors. AIDS Therapy. 3rd ed. Philadelpia: Elseiver Inc; 2008. p. 233 - 45.6. Cheeseman SH, Hattox SE, McLaughlin MM, Koup RA, Andrews C, Bova CA, et al.

Pharmacokinetics of nevirapine: initial single-rising-dose study in humans. Antimicrob Agents Chemother. 1993 Feb;37(2):178-82.

7. Hong-Brown LQ, Brown CR, Lang CH. HIV antiretroviral agents inhibit protein synthesis and decrease ribosomal protein S6 and 4EBP1 phosphorylation in C2C12 myocytes. AIDS Res Hum Retroviruses. 2005 Oct;21(10):854-62.

8. Cheeseman SH, Havlir D, McLaughlin MM, Greenough TC, Sullivan JL, Hall D, et al. Phase I/II evaluation of nevirapine alone and in combination with zidovudine for infection with human immunodeficiency virus. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1995 Feb 1;8(2):141-51.

9. Havlir D, Cheeseman SH, McLaughlin M, Murphy R, Erice A, Spector SA, et al. High-dose nevirapine: safety, pharmacokinetics, and antiviral effect in patients with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis. 1995 Mar;171(3):537-45.

10. Pollard RB, Robinson P, Dransfield K. Safety profile of nevirapine, a nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of human immunodeficiency virus infection. Clin Ther. 1998 Nov-Dec;20(6):1071-92.

11. Wit FW. Experience with nevirapine in previously treated HIV-1-infected individuals. Antivir Ther. 2000 Dec;5(4):257-66.

12. Wit FW WR, Horban A, Beniowski M, Schmidt RE, Gray G, Lazzarin A, Lafeuillade A, Paes D, Carlier H, van Weert L, de Vries C, van Leeuwen R, Lange JM. Prednisolone does not prevent hypersensitivity reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without nevirapine. AIDS. 2001;15(18):2423-9.

13. Barreiro P, Soriano V, Casas E, Estrada V, Tellez MJ, Hoetelmans R, et al. Prevention of nevirapine-associated exanthema using slow dose escalation and/or corticosteroids. AIDS. 2000 Sep 29;14(14):2153-7.

14. Wit FW, Weverling GJ, Weel J, Jurriaans S, Lange JM. Incidence of and risk factors for severe hepatotoxicity associated with antiretroviral combination therapy. J Infect Dis. 2002 Jul 1;186(1):23-31.

15. Leith J, Piliero P, Storfer S, Mayers D, Hinzmann R. Appropriate use of nevirapine for long-term therapy. J Infect Dis. 2005 Aug 1;192(3):545-6; author reply 6.

16. Martinez E, Blanco JL, Arnaiz JA, Perez-Cuevas JB, Mocroft A, Cruceta A, et al. Hepatotoxicity in HIV-1-infected patients receiving nevirapine-containing antiretroviral therapy. AIDS. 2001 Jul 6;15(10):1261-8.

17. van Heeswijk RP, Veldkamp AI, Mulder JW, Meenhorst PL, Wit FW, Lange JM, et al. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1-infected individuals. AIDS. 2000 May 26;14(8):F77-82.

10

Page 11: Nevirapine Once Daily

18. Garcia F, Knobel H, Sambeat MA, Arrizabalaga J, Aranda M, Romeu J, et al. Comparison of twice-daily stavudine plus once- or twice-daily didanosine and nevirapine in early stages of HIV infection: the scan study. AIDS. 2000 Nov 10;14(16):2485-94.

19. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, Squires K, Gatell J, Horban A, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1-infected patients. AIDS. 2003 May 2;17(7):987-99.

20. Calmy A, Vallier N, Nguyen A, Lange JM, Battegay M, de Wolf F, et al. Safety and efficacy of once-daily nevirapine dosing: a multicohort study. Antivir Ther. 2009;14(7):931-8.

21. Negredo E, Molto J, Munoz-Moreno JA, Pedrol E, Ribera E, Viciana P, et al. Safety and efficacy of once-daily didanosine, tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Antivir Ther. 2004 Jun;9(3):335-42.

22. Gathe J, Bogner J, Santiago S, Horban A, Nelson M, Cahn PE, et al. Comparison of 48 week efficacy and safety of 400 mg QD nevirapine extended release formulation (Viramune XR) versus 200 mg BID nevirapine immediate release formulation (Viramune IR) in combination with Truvada® in antiretroviral (ARV) naïve HIV-1 infected patients (VERxVE). International AIDS Conference July 18 - 23; Vienna, Australia2010.

11