Natural Cycle in Art2

BAB I

PENDAHULUAN

Sebanyak satu dari enam pasangan akan mengalami masalah

dengan kesuburan, yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai

kehamilan klinis setelah hubungan rutin selama 12 bulan. Gangguan

kesuburan atau subfertilitas dapat terjadi karena ketidakmampuan relatif

atau absolut untuk hamil, atau keguguran berulang. Hal ini mempengaruhi

baik laki-laki maupun perempuan dalam proporsi yang kurang lebih sama,

yang menyebabkan penderitaan pribadi dan gangguan kehidupan

keluarga.1

Assisted Reproductive technology (ART)/ teknologi reproduksi

berbantu telah dikembangkan untuk meningkatkan kesempatan

mencapai kehamilan. In vitro Fertilisation (IVF) adalah salah satu

pendekatannya, di mana oosit dan spermatozoa digabungkan di

laboratorium, sebelum diimplantasikan dalam uterus. Meskipun pada

awalnya IVF digunakan sebagian besar untuk wanita dengan subfertilitas

tuba, indikasinya segera diperluas untuk mencakup pasangan dengan

gangguan siklus menstruasi, kelainan tuba dan subfertilitas laki-laki serta

subfertilitas yang tidak dapat dijelaskan. Pada IVF, stimulasi pertumbuhan

folikel dan pengambilan oosit diperlukan, dapat menggunakan beberapa

metode yang berbeda. Terapi IVF pertama yang sukses dilakukan pada

tahun 1978, dengan siklus alami tanpa stimulasi. Meskipun kehamilan

dengan siklus IVF alami / Natural Cycle in IVF (NC-IVF) tingkat

keberhasilannya rendah akibat lonjakan luteinizing hormone (LH) yang

1

menginduksi ovulasi dan menghasilkan kegagalan. Pengenalan IVF

hiperstimulasi ovarium terkontrol / Controlled ovarian Hyperstimulation

(COH-IVF) menjadi metode stimulasi ovarium standar karena peningkatan

tingkat keberhasilannya.2,3

Meskipun COH-IVF meningkatkan tingkat kehamilan, tetapi juga

berarti peningkatan biaya dan komplikasi, terutama karena meningkatnya

kejadian sindrom hiperstimulasi ovarium / ovarian hyperstimulation

syndrome (OHSS) dan kehamilan kembar, karena 10 atau lebih oosit

dapat diambil, bagaimanapun oosit terbaik yang cocok untuk fertilisasi

berdasarkan pada morfologi dapat dipilih, yang dapat meningkatkan

tingkat keberhasilan pengobatan.4,5 Perbaikan teknis lainnya seperti

kriopreservasi dan vitrifikasi menyebabkan oosit dapat dipertahankan

sehingga perempuan tidak perlu mengulangi terapi COH lengkap saat

implantasi embrio segar gagal. Awalnya IVF memiliki tingkat kelahiran

hidup kurang dari 16% per transfer, tapi sekarang kebanyakan klinik

melaporkan tingkat kelahiran 20% sampai 25% per siklus yang dimulai

bagi wanita dibawah usia 40 tahun.6

Dengan perkembangan antagonis gonadotropin-releasing hormone

(GnRH), terapi IVF baru telah dikembangkan yang dikenal sebagai IVF

siklus alami yang dimodifikasi/ modified natural cycle in IVF (MNC-IVF)

dengan komplikasi dan risiko yang lebih sedikit dibandingkan dengan

protokol COH. Karena perbaikan dalam stimulasi ovarium ini dan juga

perbaikan teknik laboratorium seperti media kultur, NC-IVF telah kembali

dipertimbangkan kembali sebagai pilihan.2,3,7

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1Infertilitas

2.1.1 Definisi

Infertilitas merupakan kegagalan suatu pasangan untuk

mendapatkan kehamilan sekurang-kurangnya dalam 12 bulan

berhubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi, atau disebut

sebagai infertilitas primer. Infertilitas sekunder adalah istri pernah hamil

dan tidak mendapatkan kehamilan sekurang-kurangnya dalam 12 bulan

berhubungan seksual secara teratur tanpa kontrasepsi.8,9

Penelitian observasional yang dilakukan pada pasangan dengan

menggunakan metode alami untuk hamil telah menunjukkan bahwa

sekitar 80% dari pasangan akan hamil dalam enam siklus menstruasi

pertama dan 10% lainnya akan hamil secara spontan dalam enam siklus

berikutnya. Dari 10% pasangan yang tergolong infertil setelah satu tahun

berusaha untuk hamil, sekitar setengahnya akan mencapai konsepsi

spontan selama 36 bulan ke depan.10

2.1.2 Prevalensi

persentase perempuan umur 15-49 tahun yang mengalami

infertilitas primer di Asia dapat dilihat pada tabel 1 berikut ini:8

3

Tabel 1. Persentase perempuan yang mengalami infertilitas primer8

Prevalensi infertilitas idiopatik bervariasi antara 22-28 %, studi terbaru

menunjukkan di antara pasangan yang berkunjung ke klinik fertilitas,

sebesar 21 % perempuan berumur di bawah 35 tahun dan 26%

perempuan berumur di atas 35 tahun.8

2.1.3 Etiologi

Infertil yang disebabkan karena gangguan kesuburan laki-laki atau

wanita atau kombinasi faktor dari kedua pasangan. Penyebab dominan

dari infertilitas telah dikaitkan dengan faktor laki-laki pada 30% pasangan,

faktor perempuan hingga pada 37% pasangan dan kedua pasangan pada

20 sampai 35% pasangan.9

4

Banyak penyebab infertilitas bersifat reversibel dan dapat ditangani

dengan terapi non-ART. Pada 5 sampai 15% dari pasangan tidak ada

penyebab yang dapat diidentifikasi dan diagnosis ‘infertilitas yang tidak

dapat dijelaskan’. Pasangan tersebut memenuhi syarat untuk pengobatan

dengan menggunakan ART.9

Penyebab umum dari infertilitas dapat diklasifikasikan menjadi 5

yaitu infertilitas Faktor Laki-laki; infertilitas faktor perempuan, disfungsi

ovulasi; gangguan tuboperitoneal; defek pada interaksi sperma-mukus

serviks; dan tidak dapat dijelaskan, berdasarkan etiologi, prognosis dan

pilihan pengobatan non-ART mereka yang berbeda.9

1.Infertilitas Faktor Laki-Laki

Sebesar 30-40% dari infertilitas disebabkan oleh faktor laki-laki,

sehingga pemeriksaan pada laki-laki penting dilakukan sebagai bagian

dari pemeriksaan infertilitas. Fertilitas laki-laki dapat menurun akibat dari:8

a. Kelainan urogenital kongenital atau didapat

b. Infeksi saluran urogenital

c. Suhu skrotum yang meningkat (contohnya akibat dari varikokel)

d. Kelainan endokrin

e. Kelainan genetik

f. Faktor imunologi

Di Inggris, jumlah sperma yang rendah atau kualitas sperma yang

jelek merupakan penyebab utama infertilitas pada 20% pasangan.

Kualitas semen yang terganggu, azoospermia dan cara senggama yang

5

salah, merupakan faktor yang berkontribusi pada 50% pasangan

infertilitas. Infertilitas laki-laki idiopatik dapat dijelaskan karena beberapa

faktor, termasuk disrupsi endokrin yang diakibatkan karena polusi

lingkungan, radikal bebas, atau kelainan genetik.11

Tabel 2 Faktor-faktor yang berhubungan dengan infertilitas laki-laki dan distribusi

%tase pada pasien8

2. .Infertilitas Faktor Perempuan

Penyebab infertilitas pada wanita dapat diklasifikasikan menjadi 3

kelompok, yaitu:8,9

6

-Gangguan ovulasi: seperti sindrom ovarian polikistik (pcos), gangguan

pada siklus haid, insufiensi ovarium primer

Infertilitas yang disebabkan oleh gangguan ovulasi dapat diklasifikasikan

berdasarkan siklus haid, yaitu amenore primer atau sekunder. Namun

tidak semua pasien infertilitas dengan gangguan ovulasi memiliki gejala

klinis amenorea, beberapa diantaranya menunjukkan gejala

oligomenorea. Amenorea primer dapat disebabkan oleh kondisi di bawah

ini .

Tabel 3. Penyebab Amenorea Primer8

Uterus Agenesis mulllerian (Rokitansky sindrom)

Ovarium Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK)

Turner sindrom

Hipotalamus

(hipogonadotropin hipogonadism)

Kehilangan berat badan

Latihan yang berat (atlet lari)

Genetik (sindrom Kallman)

Idiopatik

Pubertas terhambat

Hipofisis Hiperprolaktinemia

Hipopituitarism

Penyebab dari kerusakan

hipotalamus/hipofisis

Tumor (gliomas, kista dermoid)

Trauma kepala

7

(hipogonadism)

Penyebab Sistemik Kehilangan berat badan

Kelainan endokrin (penyakit tiroid, cushing sindrom)

WHO membagi kelainan ovulasi ini dalam 3 kelas, yaitu:11

Kelas 1 : Kegagalan pada hipotalamus hipofisis (hipogonadotropin

hipogonadism)

Karakteristik dari kelas ini adalah gonadotropin yang rendah,

prolaktin normal, dan rendahnya estradiol. Kelainan ini terjadi

sekitar 10% dari seluruh kelainan ovulasi.

Kelas 2 : Gangguan fungsi ovarium (normogonadotropin normogo-

nadism)

Karakteristik dari kelas ini adalah kelainan pada gonadotropin

namun estradiol normal. Anovulasi kelas 2 terjadi sekitar 85% dari

seluruh kasus kelainan ovulasi. Manifestasi klinik kelainan

kelompok ini adalah oligomenorea atau amenorea yang banyak

terjadi pada kasus sindrom ovarium polikistik (SOPK). Delapan

puluh sampai sembilan puluh % pasien SOPK akan mengalami

oligomenorea dan 30% akan mengalami amenorea.

Kelas 3 : Kegagalan ovarium (hipergonadotropin-hipogonadism)

8

Karakteristik kelainan ini adalah kadar gonadotropin yang tinggi

dengan kadar estradiol yang rendah. Terjadi sekitar 4-5% dari

seluruh gangguan ovulasi.

Kelas 4 : Hiperprolaktinemia

Gangguan tuba dan pelvis

Kerusakan tuba dapat disebabkan oleh infeksi (Chlamidia,

Gonorrhoea, TBC) maupun endometriosis.

Gangguan uterus, termasuk mioma submukosum, polip endometrium,

leiomyomas, sindrom asherman

Distribusi penyebab infertilitas pada perempuan ditunjukkan pada

gambar berikut:8

Gambar 1. Penyebab infertilitas pada perempuan8

2.1.4 Faktor Risiko

9

Tinjauan National Institute of Clinical Effectiveness (NICE)

menyediakan pedoman rinci berdasarkan bukti yang tersedia untuk faktor

risiko yang diketahui untuk infertilitas. Faktor-faktor ini diuraikan secara

singkat berikut ini.12

Usia wanita adalah penentu utama infertilitas. Kesuburan wanita

secara alami menurun secara bertahap setelah usia 30 tahun, dengan

penurunan yang cepat setelah usia 35 tahun hingga berhenti saat

menopause.9

Faktor-faktor lain yang berhubungan dengan infertilitas perempuan

yaitu obesitas (indeks massa tubuh lebih besar dari 29) dan berat badan

rendah (indeks massa tubuh kurang dari 19 dan menstruasi yang tidak

teratur atau tidak ada) serta merokok. Obesitas juga telah dikaitkan

dengan infertilitas pria. Asupan alkohol yang berlebihan, merokok dan

suhu skrotum yang tinggi karena posisi pekerjaan yang menetap, paparan

panas dari pekerjaan dan mengenakan pakaian ketat telah terkait dengan

penurunan kualitas semen pada pria, meskipun dampak hal ini pada

kesuburan laki-laki tidak diketahui. Narkoba dan bahaya kerja seperti

paparan pelarut telah dikaitkan dengan infertilitas pada laki-laki dan

perempuan.9,12

10

2.2 ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNOLOGY (ART)

2.2.1 Definisi

Assisted reproductive technology (ART) mencakup berbagai

metode yang digunakan untuk menghindari sub-fertilitas manusia,

termasuk fertilisasi in vitro (IVF), transfer embrio (ET), transfer gamet

intra-tuba (GIFT), semua prosedur manipulatif yang melibatkan gamet dan

embrio dan modalitas pengobatan untuk menginduksi ovulasi atau

spermatogenesis bila digunakan dalam hubungannya dengan metode di

atas. Konsep-konsep ini mencakup masalah bagi individu dan pasangan

yang tidak memiliki anak ketika mereka menginginkannya.1

ART merupakan prosedur yang terdiri dari prosedur yang

melibatkan penanganan in vitro dari oosit manusia dan sperma, atau

embrio, dengan tujuan untuk menghasilkan kehamilan.13 ART mengatasi

berbagai penyebab infertilitas dengan mengumpulkan gamet,

menciptakan embrio dalam laboratorium, dan mentransfer embrio yang

paling layak ke dalam uterus.14

2.2.2 Langkah dalam Siklus ART

Setelah pasangan telah disiapkan untuk pengobatan, berikut ini

adalah langkah-langkah yang membentuk siklus ART.14

1. Obat yang dimulai untuk menstimulasi pertumbuhan beberapa folikel

ovarium, sementara pada saat yang sama obat lain yang diberikan

untuk menekan siklus menstruasi alami dan down-regulasi kelenjar

hipofisis.

11

2. Setelah inisiasi obat stimulasi ovarium, pemantauan dilakukan secara

berkala untuk menilai pertumbuhan folikel.

3. Ketika folikel telah mencapai ukuran yang sesuai, langkah berikutnya

melibatkan pemberian obat untuk menghasilkan maturasi akhir dari

telur (dikenal sebagai pemicu ovulasi).

4. Langkah berikutnya melibatkan pengumpulan telur (biasanya dengan

Probe USG transvaginal untuk memandu pengambilan) dan, dalam

beberapa kasus infertilitas pria, pengambilan sperma.

5. Berikutnya adalah proses fertilisasi, yang biasanya diselesaikan

dengan fertilisasi in vitro (IVF) atau injeksi sperma intrasitoplasma

(ICSI).

6. Prosedur laboratorium selanjutnya untuk kultur embrio: media kultur,

konsentrasi oksigen, ko-kultur, penetasan yang dibantu dll

7. Embrio kemudian ditempatkan ke dalam uterus. Masalah yang penting

di sini termasuk persiapan endometrium, waktu terbaik untuk transfer

embrio, berapa banyak embrio yang ditransfer, apa jenis kateter yang

digunakan, penggunaan bimbingan USG, kebutuhan untuk tirah baring

dll

8. Kemudian ada dukungan fase luteal, dimana beberapa pilihan tersedia

termasuk pemberian progesteron, estrogen (E2), dan human chorionic

gonadotropin (hCG). Akhirnya, efek samping, seperti sindrom

hiperstimulasi ovarium, dapat dikaitkan dengan proses reproduksi yang

dibantu.

12

2.2.3 Prosedur ART

Intervensi IVF

IVF melibatkan serangkaian intervensi. Empat langkah dasarnya

adalah: COH dan pengambilan oosit; pengambilan dan persiapan sperma;

fertilisasi in-vitro; dan transfer embrio. Ini dijelaskan secara singkat

sebagai berikut.10

Stimulasi ovarium dan pengambilan

Dalam 28 hari siklus menstruasi normal ovarium mengembangkan

sekitar 10 folikel yang mengandung oosit, dimana satu berkembang

hingga matur di bawah regulasi fisiologis yang kompleks dari hormon

hipofisis (FSH dan LH) dan hormon ovarium (estrogen dan

progesteron) dengan pelepasan oosit (ovulasi) sekitar 14 hari dari

siklus. Hiperstimulasi ovarium terkontrol (COH) mengacu pada

penggunaan obat untuk menginduksi pengembangan beberapa folikel

dominan pada wanita dengan siklus menstruasi normal yang menjalani

ART. Stimulasi ovarium juga digunakan untuk merujuk kepada

penggunaan obat untuk menginduksi ovulasi pada wanita anovulasi

(induksi ovarium) yang tidak diterapi dengan ART.10

Sebagian besar ART mencakup COH untuk memungkinkan panen

beberapa oosit. Ketersediaan beberapa oosit meningkatkan efisiensi

fertilisasi in-vitro dan sebagai hasilnya jumlah embrio yang tersedia

untuk transfer. Perkembangan beberapa embrio juga memungkinkan

transfer selektif dari embrio berkualitas tinggi. Penelitian mengenai

13

cara yang paling efektif untuk menilai kualitas embrio juga telah

dipublikasikan.10,15

Obat yang digunakan untuk COH bekerja dengan meningkatkan dan

mempertahankan konsentrasi FSH yang tinggi untuk memungkinkan

beberapa folikel matur daripada satu folikel dominan. Obat ini

termasuk

clomiphene citrate, agen anti-estrogen yang meningkatkan pelepasan

FSH dari hipofisis, dan suplemen hormon eksogen yang diperoleh dari

urin wanita pascamenopause (human menopausal gonadotropin,

HMG) atau FSH manusia rekombinan (rFSH) yang diproduksi di

laboratorium. Terapi tambahan dengan analog gonadotropin-releasing

hormone (GnRH) untuk memfasilitasi kontrol siklus juga merupakan

standar. Perkembangan folikel dipantau dengan menggunakan kadar

estradiol serum dan USG transvaginal.10

Ketika folikel mencapai ukuran yang cukup, biasanya setelah 9 sampai

11 hari, human chorionic gonadotropin (HCG) diberikan untuk

menginduksi ovulasi. Pengambilan oosit dilakukan dalam 32 sampai

36 jam dari pemberian HCG dan sebelum ovulasi spontan. Hal ini

dapat dilakukan secara transvaginal dengan sedasi dengan

melewatkan jarum ke ovarium di bawah bimbingan USG, atau dengan

laparoskopi di bawah anestesi umum. Pada wanita dengan

pengambilan oosit yang berhasil, penggunaan donor oosit dapat

ditawarkan.10

Pengambilan sperma

14

Sperma segar diambil dari ejakulat yang disediakan oleh pasangan

laki-laki pada hari yang sama dengan pengambilan oosit, meskipun

sperma beku yang dicairkan juga dapat digunakan. Jika pasangan laki-

laki adalah azoospermia, teknik biopsi perkutan atau terbuka dapat

digunakan untuk mengambil sperma dari testis atau epididimis. Metode

perkutan mencakup aspirasi jarum dari sperma pada testis, epididimis

atau vas deferens. Hal ini dapat dilakukan dalam pengaturan rawat

jalan dengan anestesi lokal atau regional dan berlangsung sekitar 30

menit. Biopsi testis terbuka adalah teknik yang lebih invasif yang

dilakukan dalam ruang bedah dengan anestesi umum. Hal ini terkait

dengan risiko bedah yang lebih tinggi dan komplikasi anestesi, tapi

memberikan volume jaringan yang lebih besar, yang mungkin

dibutuhkan pada pria dengan defek sperma yang berat atau

menginginkan untuk melakukan penyimpanan untuk upaya ART di

kemudian hari.10

Fertilisasi in vitro

Sperma dicuci, diputar di centrifuge dan diinkubasi dalam medium

khusus dalam persiapan untuk fertilisasi. Oosit yang diambil

dipisahkan dari cairan folikel dan diklasifikasikan untuk

mengidentifikasi oosit matur yang cocok untuk fertilisasi.10

Sampel sperma dan oosit yang terpilih digabungkan dalam media

kultur dalam cawan Petri dan diperiksa untuk fertilisasi setelah 16

sampai 20 jam. Oosit yang tidak dibuahi atau yang telah dibuahi

secara abnormal dibuang. Pada fertilisasi, sel yang dihasilkan

15

mengandung pronukleus dari oosit dan sperma (disebut sebagai

gamet) dan dikenal sebagai zigot pronuklear. Kedua pronukleus

kemudian menyatu dan pembelahan sel dimulai, yang mencapai tahap

empat sel pada sekitar 40 jam. Embrio diperiksa pada tahap ini untuk

menilai kelangsungan hidupnya.10

Transfer embrio

Transfer embrio berlangsung sebagai prosedur rawat jalan, secara

konvensional dua sampai tiga hari setelah fertilisasi ketika embrio pada

tahap pembelahan (4-8 sel) (atau setelah 4-6 hari jika ditransfer pada

tahap blastokista). Setelah transfer embrio, perempuan diterapi

dengan progesteron harian sampai minggu ke-10 kehamilan (atau

rejimen alternatif) untuk membantu implantasi dan pemeliharaan

kehamilan. Jumlah embrio yang ditransfer tergantung pada praktek

penyedia dan usia serta preferensi pasangan yang diobati. Di

Australia, 94 % dari transfer embrio yang dilakukan pada tahun 2002

melibatkan embrio tunggal atau ganda. Tingkat transfer embrio

tunggal, ganda dan tripel / lebih banyak masing-masing adalah 29, 68

dan 3 %, untuk wanita kurang dari 38 tahun; dan 28, 60 dan 11 %,

untuk

wanita berusia 38 tahun atau lebih. Embrio sehat yang tersisa dapat

dibekukan untuk penyimpanan (kriopreservasi) untuk pencairan dan

pemindahan di kemudian hari jika diperlukan.10,16

Transfer blastokista

16

Menjaga embrio dalam kultur in-vitro untuk jangka waktu yang lebih

lama sebelum transfer uterus saat ini memungkinkan karena perbaikan

dalam teknik laboratorium. Transfer embrio ke dalam uterus pada

tahap perkembangan akhir dapat meniru fisiologi alami yang lebih

dekat dan juga memungkinkan pemilihan embrio yang lebih baik untuk

transfer. Banyak penelitian tentang pendekatan ini yang telah

dilakukan dalam dekade terakhir, namun dengan hasil yang

bertentangan. Baru-baru ini tinjauan Cochrane telah menyelidiki

keberhasilan relatif dari transfer embrio tahap pembelahan (hari 2-3)

dibandingkan dengan tahap blastokista (hari 5-6). Tinjauan berkualitas

tinggi ini mencari literatur hingga Februari 2012 untuk percobaan

berkualitas tinggi (uji coba terkontrol secara acak, RCT) pelaporan

kelahiran hidup, kehamilan klinis atau tingkat kehamilan multipel.

Tinjauan ini mengidentifikasi 23 percobaan. Dua belas RCT

melaporkan tingkat kelahiran hidup dan ada bukti perbedaan yang

signifikan dalam angka kelahiran hidup per pasangan yang

mendukung kultur blastokista. Ini berarti bahwa untuk tingkat 31% di

klinik yang menggunakan siklus tahap pembelahan awal, tingkat

kelahiran hidup akan meningkat menjadi 32% - 42% jika klinik

menggunakan transfer blastokista. Tidak ada perbedaan dalam tingkat

kehamilan klinis di antara transfer pembelahan dini dan blastokista

pada 23 RCT dan tidak ada perbedaan dalam tingkat keguguran.

Empat RCT yang melaporkan tingkat kehamilan kumulatif secara

signifikan menyukai pembelahan awal. Tingkat pembekuan embrio dan

17

kegagalan untuk mentransfer embrio menyukai transfer tahap

pembelahan.17

Para penulis menyimpulkan bahwa ada perbedaan kecil yang

signifikan dalam tingkat kelahiran hidup yang mendukung transfer

blastokista (hari ke- 5 sampai 6) dibandingkan dengan transfer tahap

pembelahan (hari ke-2 sampai 3). Namun, tingkat kehamilan klinis

kumulatif dari tahap pembelahan (berasal dari siklus segar dan

pencairan) menghasilkan tingkat kehamilan klinis yang lebih tinggi

daripada siklus blastokista. Penjelasan yang paling mungkin untuk ini

adalah tingkat embrio beku yang lebih tinggi dan kegagalan yang lebih

rendah untuk tingkat transfer per pasangan yang diperoleh dari

protokol tahap pembelahan. RCT di masa depan harus melaporkan

keguguran, kelahiran hidup dan tingkat kelahiran hidup kumulatif untuk

memungkinkan konsumen ART dan penyedia layanan untuk membuat

keputusan yang terinformasi dengan baik mengenai pilihan

pengobatan terbaik yang tersedia.17

Kriopreservasi dan transfer embrio beku

Kemampuan untuk mempertahankan embrio dengan membekukan

(kriopreservasi) untuk transfer embrio beku-cair berikutnya dalam

siklus pengobatan tanpa stimulasi memiliki manfaat potensial untuk

meningkatkan jumlah siklus penggantian embrio tanpa hiperstimulasi

ovarium terkontrol dan pengambilan oosit tambahan. Meskipun angka

kelahiran hidup per transfer embrio lebih rendah untuk siklus beku

daripada siklus segar (14,8% vs 23,5% di Australia pada tahun 2002),

18

ini meningkatkan angka kehamilan secara keseluruhan per siklus

pengobatan, di saat yang sama mengurangi risiko sindrom

hiperstimulasi ovarium (OHSS).10,16

Analisis efektivitas biaya terbaru dari Swedia membandingkan strategi

transfer embrio tunggal (SET) dengan transfer satu embrio beku

tambahan yang dicairkan jika perlu pada strategi transfer embrio

ganda (DET). Analisis ini menunjukkan bahwa, ketika komplikasi ibu

dan anak dipertimbangkan, SET merupakan pendekatan yang lebih

hemat biaya.18

Kemajuan teknologi lainnya untuk meningkatkan keamanan dan

efektivitas regimen COH, dan teknik-teknik baru untuk kultur, pemilihan

dan transfer embrio telah memberikan kontribusi pada peningkatan

tingkat keberhasilan ART. Teknik-teknik ini termasuk rejimen COH

ringan,19,20 media kultur baru,21 penilaian yang lebih rinci dari morfologi

embrio sebelum mentransfer,22 dan transfer embrio yang dipandu

USG.23,24 Teknik-teknik baru lainnya seperti penetasan yang dibantu

(teknik untuk meningkatkan implantasi embrio)25,26 dan diagnosis

genetik praimplantasi untuk pasangan dengan penyakit genetik yang

diketahui atau pengujian aneuploidi23 menawarkan keuntungan untuk

indikasi tertentu.

Injeksi Sperma Intrasitoplasma (ICSI)

Injeksi sperma intrasitoplasma (ICSI) adalah ART yang melibatkan

injeksi sperma tunggal ke dalam sitoplasma oosit untuk mencapai

19

fertilisasi. Hal ini diindikasikan untuk pengobatan pasangan dengan

infertilitas faktor pria dan mereka dengan fertilisasi yang buruk dengan IVF

konvensional, meskipun beberapa telah merekomendasikan penggunaan

luasnya sebagai terapi ART lini pertama. ICSI adalah pilihan terapi hanya

untuk pasangan dengan infertilitas faktor pria yang berat. Hal ini dapat

dilakukan dengan sperma yang diambil dari ejakulat atau pembedahan.

Seperti dijelaskan sebelumnya pada IVF, oosit diperiksa setelah 16 jam

untuk fertilisasi, dan embrio yang viabel ditransfer 1 sampai 3 hari

kemudian.10,27

Gambar 2. Injeksi sperma intrasitoplasma28

Kekhawatiran telah dikemukakan dimana ICSI mungkin terkait

dengan peningkatan risiko cacat bawaan dan konsekuensi genetik jangka

panjang karena kemampuan untuk menghasilkan embrio dengan

menggunakan sperma yang abnormal yang dinyatakan tidak akan mampu

mencapai fertilisasi, termasuk sperma dari laki-laki dengan cacat genetik.10

Gamete intrafallopian transfer (GIFT)

GIFT melibatkan aspirasi laparoskopik dari folikel dan transfer oosit

dan sperma secara simultan ke dalam tuba falopi. Sejak pertama kali

20

dikembangkan sebagai alternatif yang lebih fisiologis untuk IVF pada

wanita dengan kemungkinan keberhasilan yang tinggi, penggunaan GIFT

telah menurun dalam dekade terakhir karena efektivitas teknik IVF telah

meningkat.10

Prosedur Inseminasi Buatan

Inseminasi buatan (IUI) mengacu pada prosedur yang melibatkan

insersi sperma dari pasangan laki-laki ke dalam vaginal vault, serviks

(inseminasi intraservikal) atau ke dalam uterus (inseminasi intrauterus,

IUI) dari pasangan wanita. Ini dapat digunakan sebagai alternatif yang

lebih invasif dari IVF atau ICSI untuk pengobatan awal infertilitas faktor

laki-laki ringan atau infertilitas yang tidak dapat dijelaskan dengan atau

tanpa stimulasi ovarium. Inseminasi donor (DI) dengan menggunakan

sperma donor mungkin merupakan satu-satunya pilihan pengobatan yang

tersedia untuk pasangan dengan azoospermia, gangguan genetik laki-laki

atau penyakit infeksi, komorbiditas lain atau faktor seksual yang

mencegah inseminasi dan konsepsi alami.10,12

2.3 SIKLUS ALAMI DALAM ART

2.3.1 Definisi

Istilah siklus alami digunakan bila IVF dilakukan dengan oosit yang

dikumpulkan dari ovarium wanita atau ovarium dalam siklus menstruasi

spontan tanpa pemberian obat apa pun selama siklus.

Tujuan siklus ini adalah untuk mengumpulkan satu oosit yang

terpilih secara alami dengan biaya serendah mungkin.32,33

21

Dalam IVF siklus alami (NC-IVF) dan IVF siklus alami yang

dimodifikasi (MNC-IVF), siklus pengobatan wanita dengan fungsi

menstruasi normal dipantau untuk mengukur struktur folikel dan morfologi

endometrium. Ketika folikel mencapai ukuran sekitar 15 sampai 20 mm,

human chorionic gonadotropin (hCG) diberikan intramuskular dan ovulasi

demikian diinduksi. Oosit kemudian diambil dengan spirasi folikel di bawah

bimbingan USG vaginal.2,7,34

Fisiologi Pertumbuhan Folikel

Gambar 3 menunjukkan tahap progresif dari pertumbuhan folikel

pada ovarium. Ketika seorang anak perempuan lahir, setiap ovum

dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa; ovum, dengan selubung sel

granulosa ini, disebut sebagai folikel primordial, seperti yang ditunjukkan

pada gambar. Di sepanjang masa kanak-kanak, sel-sel granulosa diyakini

memberikan nutrisi untuk sel telur dan mensekresikan faktor inhibisi

maturasi oosit yang menjaga ovum tertahan dalam keadaan primordial

dalam tahap profase dari pembelahan meiosis. Kemudian, setelah

pubertas, ketika FSH dan LH dari kelenjar hipofisis anterior mulai

disekresikan dalam jumlah yang signifikan, ovarium bersama-sama

dengan beberapa folikel di dalamnya, mulai tumbuh.29

22

Gambar 3. Tahap pertumbuhan folikel dalam ovarium, yang juga menunjukkan

pembentukan korpus luteum29

Tahap pertama dari pertumbuhan folikel adalah pembesaran

sedang dari sel telur itu sendiri, yang meningkat diameternya dua hingga

tiga kali lipat. Kemudian diikuti dengan pertumbuhan lapisan sel granulosa

tambahan pada beberapa folikel; folikel ini dikenal sebagai folikel primer.29

Perkembangan Folikel Antral dan Vesikular

Selama beberapa hari pertama dari setiap siklus seksual wanita

setiap bulan, konsentrasi dari FSH dan LH yang disekresi oleh kelenjar

hipofisis anterior meningkat sedikit sampai sedang, dengan peningkatan

FSH yang sedikit lebih besar daripada LH dan mendahuluinya beberapa

hari. Hormon-hormon ini, terutama FSH, menyebabkan percepatan

23

pertumbuhan 6-12 folikel primer setiap bulan. Efek awalnya adalah

proliferasi cepat dari sel granulosa, yang menimbulkan lebih banyak

lapisan sel-sel ini. Selain itu, sel spindel yang berasal dari interstitium

ovarium berkumpul di beberapa lapisan di luar sel granulosa, sehingga

menimbulkan massa sel kedua yang disebut teka. Ini dibagi menjadi dua

lapisan. Dalam teka interna, sel-sel memiliki karakteristik epiteloid yang

mirip dengan sel granulosa dan mengembangkan kemampuan untuk

mengeluarkan hormon seks steroid tambahan (estrogen dan progesteron).

Lapisan luar, teka eksterna, berkembang menjadi kapsul jaringan ikat

kaya vaskular yang menjadi kapsul dari folikel yang berkembang.29

Setelah fase proliferasi awal dari pertumbuhan, yang berlangsung

selama beberapa hari, massa sel granulosa mengeluarkan cairan folikel

yang mengandung konsentrasi tinggi dari estrogen, salah satu hormon

seks perempuan yang penting. Akumulasi cairan ini menyebabkan antrum

muncul dalam massa sel granulosa, seperti yang ditunjukkan pada

Gambar 3.29

Pertumbuhan awal dari folikel primer hingga tahap antral terutama

dirangsang oleh FSH saja. Percepatan pertumbuhan kemudian terjadi,

yang menghasilkan folikel yang lebih besar yang disebut folikel vesikular.

Percepatan pertumbuhan ini disebabkan oleh: (1) Estrogen disekresikan

ke dalam folikel dan menyebabkan sel-sel granulosa meningkatkan

pembentukan jumlah reseptor FSH; ini menyebabkan efek umpan balik

positif, karena membuat sel granulosa bahkan lebih sensitif terhadap FSH.

(2) FSH hipofisis dan estrogen bergabung untuk mempromosikan reseptor

24

LH pada sel granulosa asli, sehingga memungkinkan stimulasi LH agar

dapat terjadi selain dari stimulasi FSH dan menciptakan peningkatan yang

lebih cepat dari sekresi folikel. (3) Meningkatnya estrogen dari folikel

ditambah dengan meningkatnya LH dari kelenjar hipofisis anterior yang

bertindak bersama-sama menyebabkan proliferasi dari sel teka folikel dan

juga meningkatkan sekresi mereka.29

Setelah folikel antral mulai tumbuh, pertumbuhan mereka terjadi

hampir eksplosif. Sel telur itu sendiri juga membesar diameternya tiga kali

lipat hingga empat kali lipat, yang memberikan diameter keseluruhan

ovum hingga 10 kali lipat, atau peningkatan massa 1000 kali lipat. Dengan

membesarnya folikel, ovum itu sendiri tetap tertanam dalam massa sel

granulosa yang terletak di salah satu kutub folikel.29

Hanya Satu Folikel yang Sepenuhnya Matur Setiap Bulan, dan Sisanya

Mengalami Atresia

Setelah pertumbuhan selama seminggu atau lebih - tapi sebelum

ovulasi terjadi – salah satu folikel mulai tumbuh melebihi yang lain; 5

sampai 11 folikel yang berkembang sisanya berinvolusi (proses yang

disebut atresia), dan folikel ini dikatakan menjadi atretik.29

Penyebab atresia tidak diketahui, tetapi telah didalilkan sebagai

berikut: jumlah estrogen yang besar dari folikel yang paling cepat tumbuh

bekerja di hipotalamus untuk menekan peningkatan lebih lanjut dari

sekresi FSH oleh kelenjar hipofisis anterior, dalam hal ini cara

menghambat pertumbuhan lebih lanjut dari folikel yang kurang

25

berkembang dengan baik. Oleh karena itu, folikel terbesar terus tumbuh

karena efek umpan balik positif intrinsiknya, sementara semua folikel lain

berhenti tumbuh dan benar-benar berinvolusi.29

Proses atresia ini penting, karena biasanya memungkinkan hanya

satu dari folikel untuk terus tumbuh besar setiap bulan untuk ovulasi; ini

biasanya mencegah lebih dari satu anak untuk berkembang dengan setiap

kehamilan. Folikel tersebut mencapai diameter 1 sampai 1,5 centimeter

pada saat ovulasi dan disebut folikel matur.29

Ovulasi

Ovulasi pada wanita yang memiliki siklus normal 28 hari terjadi 14

hari setelah onset menstruasi. Sesaat sebelum ovulasi, dinding luar yang

menonjol dari folikel membengkak dengan cepat, dan area kecil di tengah

kapsul folikel, yang disebut stigma, menonjol seperti puting. Dalam 30

menit, cairan mulai keluar dari folikel melalui stigma, dan sekitar 2 menit

kemudian, stigma ruptur, yang memungkinkan cairan yang lebih kental,

yang menduduki bagian tengah folikel, untuk berevaginasi ke luar. Cairan

kental ini menyertai ovum yang dikelilingi oleh massa dari beberapa ribu

sel granulosa kecil, yang disebut korona radiata.29

Lonjakan LH Diperlukan untuk Ovulasi

LH diperlukan untuk pertumbuhan folikel akhir dan ovulasi. Tanpa

hormon ini, bahkan ketika jumlah besar dari FSH tersedia, folikel tidak

akan berlanjut ke tahap ovulasi.29

26

Sekitar 2 hari sebelum ovulasi, laju sekresi LH oleh kelenjar

hipofisis anterior meningkat tajam, naik 6-10 kali lipat dan memuncak

sekitar 16 jam sebelum ovulasi. FSH juga meningkat sekitar 2 hingga 3

kali lipat di saat yang sama, dan FSH dan LH bertindak secara sinergis

untuk menyebabkan pembengkakan cepat dari folikel selama beberapa

hari terakhir sebelum ovulasi. LH juga memiliki efek spesifik pada sel

granulosa dan teka, yang mengubah mereka terutama menjadi sel yang

mensekresi progesteron. Oleh karena itu, tingkat sekresi estrogen mulai

menurun sekitar 1 hari sebelum ovulasi, sementara meningkatkan jumlah

progesteron yang mulai dilepaskan.29

Hal ini terjadi di lingkungan ini: (1) pertumbuhan cepat dari

folikel, (2) penurunan sekresi estrogen setelah fase sekresi estrogen yang

berlebihan, dan (3) inisiasi sekresi progesteron dimana ovulasi terjadi.

Tanpa lonjakan preovulasi awal dari LH, ovulasi tidak akan terjadi.29

2.3.2 Teori Dasar dari Stimulasi Ovarium

Oogenesis dan Fungsi Hormon pada Ovarium

Faktor yang diperlukan untuk perkembangan folikel antral menjadi

folikel dominan adalah hormon yang disebut dengan follicle stimulating

hormone (FSH). Pada wanita yang berovulasi normal, Interaksi yang

kompleks terjadi antara FSH dan sel teka granulosa dari folikel ini yang

terkait dengan up-regulasi dan down-regulasi dari reseptor FSH pada sel

teka granulosa ini. Proses up-regulasi dan down-regulasi reseptor FSH ini

mungkin terkait dengan pulsatilitas dari gonadotropin releasing hormone

(GnRH) yang menyebabkan pelepasan pulsatil dari FSH dan luteinizing

27

hormone (LH), yang mengarah pada peningkatan progresif dalam

estradiol (E2). Peningkatan E2 pada gilirannya akan menekan pelepasan

FSH dari sel gonadotropin yang mengarah pada perekrutan biasa dan

pengembangan satu folikel dominan di setiap siklus dari beberapa folikel

antral. Meskipun lebih disederhanakan, pada dasarnya folikel yang paling

banyak mengembangkan reseptor FSH pada sel granulosa adalah salah

satu yang dapat terus berkembang menjadi folikel dominan meskipun

ada penurunan progresif dalam FSH serum pada fase folikuler awal

hingga pertengahan siklus. Secara teoritis, tetapi tidak terbukti, proses ini

mengarah pada pemilihan setidaknya satu dari folikel antral dengan

kualitas terbaik dalam kelompok untuk mengembangkan satu oosit matur

setiap bulan. Folikel yang belum mengembangkan reseptor FSH yang

memadai akan mengalami atresia dengan adanya penurunan FSH

serum.30

Dengan munculnya obat yang mematangkan folikel, misalnya,

clomiphene citrate atau gonadotropin, disadari bahwa meningkatkan FSH

serum dengan menggunakan obat-obatan yang menyebabkan

penggunaan gonadotropin endogen atau eksogen dapat memungkinkan

perekrutan dan pengembangan beberapa folikel antral menjadi tahap

folikel dominan. Folikel dengan kurangnya perkembangan reseptor FSH

dapat merespon stimulus FSH yang lebih tinggi.30

Karena beberapa folikel peningkatan kadar E2 serum kadang-

kadang dapat menyebabkan lonjakan luteinizing hormone (LH) sebelum

satu folikel telah mencapai kematangan penuh dengan oosit metafase II.

28

Dengan demikian sebagian besar protokol COH IVF konvensional ini yang

menggunakan 225-300 unit FSH dari hari 2 atau 3 dari siklus menstruasi

juga akan menambah agonis GnRH dari fase mid-luteal sampai human

chorionic gonadotropin dicetuskan dalam fase folikular akhir dari siklus

berikutnya atau agonis GnRH dari fase folikular awal atau antagonis

GnRH dari pertengahan hingga akhir fase folikular untuk mencegah

luteinisasi dini dan pembatalan pengambilan oosit.30

Jenis Cadangan Ovarium dan Pola FSH dan LH Serum

Salah satu cara untuk menentukan cadangan oosit adalah dengan

mengukur jumlah folikel berukuran antral pada fase folikuler awal yang

dikenal sebagai hitung folikel antral. Dua hormon utama menekan sekresi

FSH oleh hipofisis - E2 dan inhibin B. Karena folikel antral sangat sedikit

membuat estrogen tapi mengeluarkan inhibin B, wanita yang kekurangan

folikel antral umumnya akan mengalami peningkatan FSH serum pada

hari ke 2 atau 3 karena kurangnya inhibin B yang disekresikan oleh folikel

yang sedikit.30

Wanita dengan cadangan oosit yang normal pada hari ke-3

umumnya akan menunjukkan FSH serum yang lebih besar dari LH tetapi

FSH akan ≤ 11 mIU / mL. Wanita dengan folikel antral di atas normal,

menghasilkan jumlah total estrogen yang meningkat yang terkait dengan

konversi androstenedion menjadi estrogen. Efek umpan balik positif dari

estrogen pada pelepasan LH dari hipofisis tetapi efek negatif pada sekresi

FSH, sering diwujudkan dengan rasio LH / FSH lebih besar dari 1,8-1.30

29

Pada siklus alami FSH endogen mendorong folikel antral dan

dengan peningkatan E2 serum, FSH serum secara bertahap menurun

yang memungkinkan ovulasi monofolikular dari satu folikel dominan yang

mendapatkan paling banyak reseptor FSH. Tantangan untuk pengambilan

oosit alami adalah untuk mengambil oosit pada interval waktu yang sesuai

dari lonjakan LH untuk memungkinkan perkembangan oosit ke tahap

meta-fase II.30

Sejauh ini meskipun tahap vesikel germinal atau oosit metafase I

dapat dikultur secara in vitro menjadi tahap metafase II dan selanjutnya

dibuahi dan dikriopreservasi untuk transfer embrio selanjutnya, kelahiran

hidup telah dilaporkan dengan perkiraan tingkat kehamilan yang lebih

rendah.30,31

2.3.3 Jenis Siklus IVF Alami

IVF Siklus Alami (NC-IVF)

Dalam IVF siklus alami (NC-IVF) tidak ada obat yang diberikan.

Ketika folikel mendekati matur (folikel kurang lebih berukuran 10 mm),

maka pengambilan oosit dapat direncanakan. Pemicu ovulasi dengan

pemberian hCG diberikan ketika ukuran folikel 15 sampai 20 mm, atau

ketika estradiol serum meningkat. Dalam kasus lonjakan LH, pembatalan

atau melanjutkan pengambilan oosit dapat terjadi.2,35

IVF Siklus Alami yang Dimodifikasi (MNC-IVF)

Dalam MNC-IVF protokol gonadotropin digunakan untuk

menstimulasi pertumbuhan folikel. Protokol yang berbeda mulai

30

memberikan FSH pada tahapan yang berbeda dalam siklus tetapi semua

protokol menggunakan periode stimulasi singkat yang sama selama dua

sampai empat hari.2,7

Wanita yang lebih muda (berusia 35 tahun atau lebih muda)

dengan siklus menstruasi yang teratur dan kadar serum FSH basal yang

tinggi yang menginginkan kehamilan dapat ditawarkan MNC-IVF sebelum

beralih ke donasi oosit ketika penyebab sekunder dari infertilitas

membutuhkan tindakan IVF atau ICSI.7,36

Penggunaan MNC-IVF merupakan alternatif yang berharga dari

COH pada responder buruk berusia muda dan ini sejalan dengan

meningkatnya minat dalam transfer embrio tunggal dan penurunan

kehamilan multipel. Alternatif ini harus dipertimbangkan pada pasien yang

membutuhkan IVF, yang menunjukkan bukti endokrinologik penuaan

ovarium, dan yang memiliki satu atau dua pembatalan siklus COH.7

2.3.4 Indikasi

Indikasi untuk siklus alami termasuk wanita yang ingin benar-benar

menghindari obat fertilitas yang dapat diinjeksi sebagai bagian dari

pengobatan dan wanita dengan ovarium polikistik. Siklus alami juga

menjadi teknologi reproduksi yang dibantu yang disukai bagi perempuan

yang lebih tua, bahkan dengan menggunakan sejumlah besar obat

fertilitas, yang mungkin tidak mampu menghasilkan lebih dari 1-2 telur.37

Indikasi untuk IVF adalah infertilitas tuba, infertilitas yang tidak

dapat dijelaskan, endometriosis, infertilitas faktor servikal, infertilitas faktor

pria, dan kegagalan inseminasi donor.38

31

2.3.5 Kontraindikasi

Kontraindikasi untuk menjalani IVF mencakup:39

Penyakit somatik (terapeutik) dan mental yang menjadi kontraindikasi

untuk kehamilan dan persalinan;

Malformasi kongenital dan cacat yang diperoleh dari rongga uterus

yang membuat implantasi embrio atau mengandung menjadi tidak

mungkin;

Tumor ovarium;

Tumor jinak uterus yang membutuhkan operasi;

Penyakit inflamatorik akut di setiap lokasi;

Neoplasma ganas di setiap lokasi termasuk mereka dengan riwayat

medis di masa lalu.

2.3.6 Keuntungan dan Kerugian

Potensi keuntungan dari NC-IVF DAN MNC-IVF adalah sebagai

berikut:2,38

Ketiadaan yang hampir lengkap dari kehamilan kembar

risiko yang sangat rendah dari sindrom hiperstimulasi ovarium

berkurangnya lama stimulasi

penurunan stres fisik dan emosional karena stimulasi ovarium tidak

menggunakan atau hanya menggunakan protokol dosis yang sangat

rendah

pengurangan biaya

32

Tidak ada siklus istirahat setelah kegagalan siklus yang diperlukan

Siklus alami memiliki banyak keuntungan potensial. Dalam

beberapa penelitian, dalam sebagian besar kasus satu embrio ditransfer

dan tingkat kehamilan ganda mendekati nol. Dalam uji coba terkontrol,

untuk kelompok IVF dengan stimulasi tingkat kehamilan ganda tidak

disebutkan dalam sebagian besar studi, tapi ia sangat tinggi (13 dari 48

kehamilan adalah multipel) di mana ia disebutkan. Dalam penelitian di

mana stimulasi ovarium minimal dengan CC yang diberikan, tingkat

kehamilan multipel adalah 9,5%. Jelas, kehamilan kembar adalah

konsekuensi dari kebijakan transfer embrio, dan bukan dari stimulasi

ovarium itu sendiri, dan dapat dihindari dengan mengganti embrio tunggal.

Strategi ini masih memungkinkan untuk pemilihan embrio berkualitas baik,

yang meningkatkan tingkat kehamilan sementara mengarahkan pada

kehamilan tunggal. Laporan mengenai subyek ini menunjukkan tingkat

kehamilan yang sangat baik dari 27,0 - 48,3% per transfer embrio

tunggal.40,41,42,43 Penambahan kehamilan setelah transfer embrio cadangan

beku dicairkan meningkatkan tingkat persalinan per pengambilan oosit

lebih jauh. Namun, sejauh ini, transfer embrio tunggal elektif hanya

diusulkan untuk pasien terpilih dengan prognosis yang baik dan jauh dari

standar di sebagian besar pusat IVF.38,44,45,46

Meskipun kriopreservasi dari embrio cadangan dan transfer mereka

selanjutnya berkontribusi pada tingkat kehamilan IVF yang distimulasi,

dilema hukum, etika dan agama yang disebabkan oleh generasi embrio

33

cadangan setelah IVF dengan stimulasi dapat dihindari dengan

menggunakan siklus alami.38

Per siklusnya, siklus alami secara fisik kurang menuntut daripada

IVF dengan stimulasi dan mungkin oleh karena itu kurang emosional.47

   Per siklusnya, siklus alami lebih murah daripada IVF dengan

stimulasi, karena kurang memakan waktu untuk laboratorium dan personil

medis serta pasien, dan membutuhkan lebih sedikit obat hormonal. Biaya

per-siklus siklus IVF alami 20 - 23% daripada mereka dengan siklus

stimulasi.34,38

Kriopreservasi setelah MNC-IVF dan NC-IVF umumnya tidak

memungkinkan, sehingga tidak ada embrio yang tersedia untuk

pembekuan. Oleh karena itu, NC-IVF dan MNC-IVF dapat lebih disukai

untuk pasangan yang keberatan akan pembekuan embrio karena alasan

budaya atau agama.2

Kerugian potensial dari NC-IVF meliputi:2,38

tingkat pembatalan yang tinggi (karena lonjakan LH prematur)

kemungkinan penurunan kelahiran hidup per siklus yang dimulai

kemungkinan penurunan transfer embrio setelah siklus pencairan

Terapi secara fisik kurang menuntut daripada terapi COH, dan

biasanya tidak ada siklus istirahat yang diperlukan setelah kegagalan

terapi. Terapi oleh karena itu dapat diulang setelah siklus ini. Namun,

karena hanya satu oosit yang diambil, dan oleh karena itu hanya satu

embrio yang dimplantasi, tingkat kehamilan per wanita per siklus adalah

rendah yaitu sebesar 6% - 7%.35,38

34

2.3.7 Teknik

Siklus IVF Alami

Pasien yang menjalani pengukuran hormonal dasar pada Hari ke-2

dari siklus menstruasi dan setelah itu dipantau dengan pemeriksaan

hormonal [kadar estradiol (E2), progesteron (P), FSH dan LH] dan USG

untuk penilaian pertumbuhan folikel setiap dua hari, dari hari ke-7 atau ke-

8 siklus dan seterusnya. Ketika folikel berukuran > 16 mm diamati,

pemicuan ovulasi dilakukan dengan 5000 IU hCG i.m.. Pengambilan oosit

dilakukan 32 jam setelah pemberian hCG. Flushing folikuler dilakukan

secara sistematis, karena hanya satu folikel yang dijumpai pada sebagian

besar kasus.48

MNC-IVF dan NC-IVF memiliki cara pengambilan oosit yang sama

seperti COH-IVF, yaitu dengan USG vagina dan biasanya dengan sedasi

ringan.2

Teknik Siklus Alami yang Dimodifikasi

Setelah enam hari stimulasi ovarium atau ketika folikel terbesar

berukuran 14 mm, maka antagonis GnRH (dengan jumlah hari yang

bervariasi sesuai dengan protokol yang berbeda) diberikan untuk

menekan sekresi LH untuk mencegah ovulasi dini. Dua sampai tiga ampul

hMG ditambahkan setiap hari selama pengobatan antagonis.2,49

35

Ketika folikel utama mencapai ukuran minimal 16 sampai 18 mm,

ovulasi dipicu dengan cara yang sama seperti pada COH-IVF, tetapi

hanya satu oosit yang sepenuhnya tumbuh dan diambil.2

Induksi ovulasi dimulai pada hari ke-2 siklus dengan hMG atau FSH

rekombinan dengan dosis minimal 225 IU / hari.49

Terlepas dari pemulihan hipofisis segera setelah menghentikan

antagonis GnRH, dukungan fase luteal meningkatkan angka kehamilan

untuk MNC-IVF.2

Siklus Alami dengan Penggunaan NSAID

Kunci keberhasilan program NC-IVF adalah seni untuk memahami

pola siklus hormonal pasien dan teknik untuk mengendalikan lonjakan LH

dan ovulasi. Beberapa metode memiliki telah disajikan dan dipublikasikan

dalam literatur, dan semuanya bekerja, tetapi juga memiliki kelebihan dan

ketidaknyamanan. Selama lebih dari satu dekade obat anti inflamasi non-

steroid (NSAID) telah dipelajari sebagai obat yang efektif mencegah

ruptur folikel selama proses ovulasi.50

Ovulasi adalah proses yang kompleks dengan beberapa langkah.

Ia dimulai dengan lonjakan hormon LH pre-ovulasi, yang memicu ekspresi

serangkaian gen yang menentukan peristiwa biokimia yang menyebabkan

pelepasan oosit matur dari ovarium. Gen yang mengkode reseptor

progesteron dan enzim siklooksigenase-2 (COX-2) tampaknya penting

untuk ovulasi. Setelah lonjakan LH, yang memulai beberapa langkah dari

proses, seperti kembalinya proses meiosis, ekspansi kumulus, ruptur

36

dinding folikel yang dimediasi oleh serangkaian enzim proteolitik, dan

akhirnya, pelepasan kompleks oosit kumulus dari jaringan ovarium.50,51

Efek NSAID adalah untuk menghambat COX-2, salah satu enzim

utama yang memfasilitasi proses ovulasi, membatasi produksi

prostaglandin dan mencegah ruptur folikel dengan pelepasan oosit.52

Tabel 4. NSAID untuk pencegahan ovulasi prematur50

NSAID yang berbeda telah dipelajari untuk mencegah ovulasi,

Indometasin, Ibuprofen, Diklofenak atau Meloxicam, untuk kontrasepsi

emergensi. Uji coba lain telah mengeksplorasi NSAID untuk mengontrol

ovulasi spontan selama NC-IVF.50

Dosis pertama NSAID dimulai dari pagi ketika LH meningkat, atau

pada saat injeksi pemicu, sampai malam sebelum pengambilan telur.

Berikut adalah contoh untuk protokol dengan menggunakan Ibuprofen

600 mg / 8 jam. Pasien menjalani uji hormonal pertama-nya pada hari ke-

10 atau 11 dari siklus: E2 + LH. Jika lonjakan LH tidak terlihat pada tes

pertama, ia harus diulang 1 atau 2 hari kemudian, sampai lonjakan LH

terlihat. Atau, juga mungkin untuk menginduksi ovulasi dengan injeksi

analog GnRH 0,1 mg, jika E2 > 250 pg / mL tanpa melihat lonjakan LH.

Pada kasus ini, kita sudah memiliki folikel yang matur, namun lonjakan LH

37

belum mulai. Pada hari lonjakan LH atau induksi ovulasi, pengobatan

dengan Ibuprofen 600 mg / 8 jam harus dimulai, sampai pagi hari ketika

pengambilan telur. Pengambilan telur harus dilakukan 48 jam setelah

lonjakan LH terlihat atau 36 jam setelah induksi ovulasi. Jika, pada hari uji

hormonal, LH sudah > 30 UI / L, pengambilan telur harus dilakukan 36 jam

setelah lonjakan LH terlihat, bukan 48 jam. Transfer embrio segar

harus dilakukan 2-3 hari setelah pengambilan telur. Dukungan luteal harus

dilakukan dengan progesteron vaginal 200 mg / hari sampai tes kehamilan

positif.50

2.3.8 Monitoring

Monitoring terdiri dari USG dan profil hormon (E2, LH dan

progesteron) dan biasanya dimulai pada pagi hari ke-10 dan / atau 12

sesuai dengan panjang siklus pasien. Ketika folikel utama mencapai 18

mm dengan kadar E2 bersamaan ≥ 250 pg / ml, pengambilan oosit

dijadwalkan. Pengambilan oosit biasanya dilakukan 30-34 jam setelah

memicu meskipun dalam beberapa kasus di mana lonjakan LH awal

terdeteksi ia diantisipasi 20-30 jam setelah memicu.53

Teknik monitoring lainnya dapat dilakukan dengan pemeriksaan

hormonal [kadar estradiol (E2), progesteron (P), FSH dan LH] dan USG

untuk penilaian pertumbuhan folikel setiap dua hari, dari hari ke-7 atau ke-

8 siklus dan seterusnya. Ketika folikel berukuran > 16 mm diamati,

pemicuan ovulasi dilakukan dengan 5000 IU hCG i.m..48

38

2.3.8 Efikasi Siklus Alami

Tingkat pembatalan pengambilan oosit

Dalam siklus alami, hasilnya terhambat oleh tingginya (28,9%)

tingkat pembatalan per siklus yang dimulai.38 Ada dua pendekatan dalam

merencanakan pengambilan oosit. Pertama yaitu dengan merencanakan

pengambilan oosit dengan memicu ovulasi dengan hCG dan dengan

membatalkan siklus dalam kasus lonjakan LH terjadi. Yang kedua adalah

dengan merencanakan pengambilan oosit menurut waktu lonjakan LH

spontan.38

Nargund pada tahun 2001 melaporkan penggunaan yang sukses

dari indometasin untuk menunda ruptur folikel. Strategi yang menarik

untuk menurunkan tingkat pembatalan karena peningkatan LH atau

ovulasi yaitu penggunaan antagonis GnRH, yang diberikan setelah

dominasi folikuler telah dikembangkan dan hanya selama beberapa hari

saja.34 Ada tiga laporan tentang pendekatan ini; dalam penelitian Pelinck

dkk, tingkat pembatalan karena ovulasi berkisar antara 0,0-9,0%.38

Tingkat pembatalan per siklus dalam penelitian yang dilakukan oleh

Janssens dkk (2000) pada 75 siklus alami adalah 18,6%.54

Tingkat aspirasi folikel dan pemulihan oosit

Faktor lain yang berkontribusi terhadap tingkat keberhasilan yang

rendah dari siklus alami adalah %tase yang lebih rendah dari keberhasilan

pengambilan oosit (57,1-100,0%). Flushing folikel selama pengambilan

39

oosit dapat meningkatkan efikasi prosedur, tetapi membuat prosedur

menjadi kurang nyaman bagi pasien.38

Ingerslev dkk melakukan penelitian komparatif antara siklus dengan

klomifen sitrat dan tanpa stimulasi. Jumlah oosit yang diaspirasi lebih

besar pada kelompok dengan klomifen sitrat (85,6%) dibandingkan

dengan kelompok tanpa stimulasi (64,9%).55

Dalam penelitian retrospektif Zayed dkk. yang melibatkan 162

siklus, tingkat pengambilan oosit per siklus yang direncanakan adalah

89%. Sebuah tinjauan retrospektif berikutnya oleh penulis yang sama

membandingkan luaran siklus alami berdasarkan pada apakah

penjadwalan dilakukan menurut terjadinya lonjakan LH spontan atau

dengan menggunakan injeksi hCG terminal. Pada kelompok lonjakan LH

(534 siklus) telur dikumpulkan pada 81% dari siklus yang dijadwalkan,

sedangkan pada kelompok hCG (241 siklus) tingkat ini sedikit lebih

rendah, yaitu 76%. Para penulis menyimpulkan bahwa dibandingkan

dengan pemantauan LH dua kali sehari pemberian hCG tidak memiliki

manfaat sehubungan dengan telur yang dikumpulkan atau kehamilan

yang diperoleh.35,56

Serial MNC-IVF yang terbesar yang diterbitkan oleh Pelinck dkk.,

melaporkan hasil dari 1.048 siklus, yang menemukan 66% tingkat

pengambilan oosit per pengambilan yang dijadwalkan. Hal ini

menunjukkan bahwa penggunaan antagonis GnRH tidak secara

substansial meningkatkan luaran dibandingkan dengan protokol bebas

antagonis GnRH. Namun, dalam uji coba secara acak yang lebih baru dari

40

kelompok yang sama tingkat pengambilan oosit berhasil meningkat

menjadi 73% (dari 68%) dengan penggunaan NSAID untuk mencegah

ovulasi dini.57,58

Nargund dkk (2001) melaporkan tingkat pengambilan oosit sebesar

81,6%.34

Janssens dkk (2000) melaporkan tingkat pemulihan oosit sebesar

67% per siklus yang dimulai dan 82% per pengambilan oosit.54

Tingkat fertilisasi dan transfer embrio

Dalam siklus alami, beberapa embrio tersedia untuk ditransfer

dalam beberapa kasus, setelah aspirasi folikel sekunder. Dalam satu

penelitian, tingkat fertilisasi yang rendah ditemukan pada oosit yang

berasal dari folikel sekunder dibandingkan dengan oosit yang berasal dari

folikel dominan (41,0 vs 100,0%), tetapi tingkat kehamilan lebih tinggi

setelah transfer beberapa embrio daripada setelah transfer satu embrio

(31,2 vs 13,0% per transfer embrio). Hal ini menunjukkan bahwa embrio

berikutnya dari oosit sekunder mampu menghasilkan kehamilan, atau

produksi beberapa embrio adalah penanda keberhasilan dari kehamilan

folikel dominan.38

Nargund dkk (2001) melaporkan bahwa dari 142 pengumpulan

oosit yang berhasil, 100 (70%) difertilisasi dan 96 embrio ditransfer.34

Dalam penelitian komparatifnya, Ingerslev dkk melaporkan tingkat

fertilisasi sebesar 47,1% dibandingkan dengan tingkat 60,3% pada

kelompok dengan klomifen sitrat.55

41

Sebuah studi kohort retrospektif dilakukan di sebuah pusat

infertilitas swasta untuk mengevaluasi penggunaan NSAID pada terapi

siklus alami- IVF. Sebanyak 1.865 siklus alami tingkat pertama yang

dilakukan selama tahun 2009-2010 dievaluasi. Dosis rendah NSAID

pasca-memicu diberikan dengan cara non-acak pada siklus risiko tinggi

ovulasi di mana lonjakan LH segera terdeteksi pada hari memicu.

Penggunaan NSAID dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah secara

signifikan dari ovulasi dini (3,6% vs 6,8%, OR disesuaikan 0,24, 95% CI

0,15-0,39, P <0,0001) dan tingkat transfer embrio yang lebih tinggi (46,8%

vs 39,5%, OR disesuaikan 1,38, 95% CI 1,06-1,61, P = 0,012) per siklus

yang dijadwalkan.59

Siklus alami telah disarankan sebagai terapi IVF alternatif. Namun,

keberhasilannya terbatas karena tingkat ovulasi prematur yang tinggi,

sehingga tingkat transfer menjadi rendah. Von Wolff dkk meneliti apakah

dosis rendah klomifen sitrat mengurangi tingkat ovulasi dini dan

meningkatkan tingkat transfer. Dari 112 wanita yang dilibatkan (usia 35,2

± 4,5 tahun) 108 menjalani satu siklus alami dengan human chorionic

gonadotropin (HCG) untuk menginduksi ovulasi dan 103 menjalani satu

siklus alami dengan klomifen 25 mg / hari dari sekitar hari ke-7 sampai

pemberian HCG. Klomifen mengurangi tingkat ovulasi dini, dari 27,8%

menjadi 6,8% tanpa klomifen (P <0,001) dan meningkatkan tingkat

transfer dari 39,8% menjadi 54,4% (P = 0,039).60

Roesner melakukan penelitian retrospektif klinis pada 159 pasien

yang menderita infertilitas selama setidaknya 5 tahun yang menjalani 463

42

pengambilan oosit untuk NC-IVF / ICSI. Fertilisasi terjadi pada 59,4%

yang mengarah pada PR / transfer 13,0%.61

Tingkat implantasi

Tingkat implantasi per embrio setelah siklus alami cukup dapat

diterima sampai dengan 50,0%. Penelitian dengan tingkat implantasi yang

lebih rendah termasuk responder yang buruk dan pasien dengan riwayat

beberapa terapi IVF yang tidak berhasil. Tingkat implantasi dari embrio

yang diperoleh setelah IVF dengan stimulasi ovarium agak rendah pada

percobaan terkontrol (7,0 ± 9,0%), meskipun mengingat bahwa penelitian

ini tidak begitu baru, ini mungkin sebagian mencerminkan keterampilan

laboratorium yang buruk.38,62

Ada kemungkinan bahwa, dibandingkan dengan siklus IVF dengan

stimulasi, endometrium dalam siklus alami lebih reseptif. Laporan Basir

dkk mengklaim penurunan reseptivitas endometrium yang disebabkan

oleh kadar hormon steroid di atas fisiologis setelah stimulasi ovarium

untuk IVF. Kadar fisiologis hormon steroid seperti yang dijumpai dalam

siklus IVF tanpa stimulasi secara teoritis dapat menyebabkan reseptivitas

endometrium yang lebih baik. Di sisi lain, tingkat implantasi per embrio

dapat menurun dengan fakta bahwa biasanya tidak ada seleksi embrio

yang memungkinkan karena hanya satu yang diperoleh.63,64

Ingerslev melaporkan tingkat implantasi yang lebih rendah dalam

kelompok dengan siklus alami (13,8%) dibandingkan dengan kelompok

dengan stimulasi (25,9%).55

43

Tingkat kehamilan

Tingkat kehamilan yang sedang berlangsung per siklus yang

dimulai adalah masing-masing 6,8% dan 8,2% pada penelitian di mana

pengambilan oosit dibatalkan atau tidak dibatalkan dalam kasus

peningkatan LH. Tingkat kehamilan bagaimanapun lebih tinggi pada

pasien tanpa lonjakan LH (32,0% dan 15,9% per siklus) dibandingkan

pada mereka dengan lonjakan LH (11,5% dan 8,3% per siklus).38

Untuk penilaian yang akurat dari efikasi siklus alami, tingkat

kehamilan kumulatif lebih berguna daripada tingkat kehamilan per siklus

yang dimulai. Analisis tabel kehidupan dalam tiga penelitian menunjukkan

tingkat kehamilan kumulatif 43,0 dan 41,7% setelah tiga dan lima aspirasi

oosit, dan 46,0% setelah empat siklus yang dimulai.34,38

Dalam penelitian Nargund dkk, dari 96 embrio yang ditransfer, 23

(24% per embrio transfer) menghasilkan kehamilan.34 Roesner

melaporkan tingkat kehamilan klinis sebesar 10,9% dengan 33,3% tingkat

keguguran yang sesuai dengan literatur saat ini.61

PR yang tinggi (56,0%) dalam penelitian Papolu dkk mungkin

sebagian dijelaskan oleh fakta bahwa hingga 2,8 ± 1,1 embrio ditransfer.

Trokoudes dkk mencapai tingkat kehamilan 53,3%, namun hanya embrio

yang mencapai blastulasi dini atau lanjut yang ditransfer. Dalam penelitian

Ng dkk, tingkat kehamilan 50% mungkin berhubungan dengan ukuran

populasi penelitian yang kecil (n = 19 pasien, n = 32 siklus).61

Kawachiya dkk (2012) melaporkan kehamilan klinis (39,1% vs

35,9%) dan tingkat kelahiran hidup per transfer embrio (31,3% vs 31,4%)

44

yang sebanding antara siklus dengan NSAID atau tanpa penggunaan

NSAID. Namun, dalam serial retrospektif ini, pemakaian NSAID dosis

rendah jangka pendek secara positif mempengaruhi siklus alami dengan

mengurangi laju ovulasi dini yang tidak diinginkan dan meningkatkan

proporsi siklus yang mencapai transfer embrio.59

Tingkat Kelahiran Hidup

Tingkat kelahiran hidup secara keseluruhan per pengambilan oosit

yang dijadwalkan rendah (6,5%) dalam serial Bodri dkk (2014) pada

kelompok usia muda (<38 tahun). Dalam penelitian lain dari kelompok

mereka dengan 1.865 siklus alami di mana embrio ditransfer sebelumnya

pada hari ke-2 sampai 3, tingkat siklus yang dibatalkan jauh lebih rendah,

dan lebih banyak siklus yang mencapai ET (43% vs 22%), dengan tingkat

kelahiran hidup yang dapat diterima (14,7% vs 6,5%) per siklus yang

dijadwalkan, yang menggarisbawahi peningkatan efisiensi pembelahan

tahap ET dibandingkan dengan transfer tahap blastokista.65

Tingkat kelahiran hidup yang dilaporkan oleh Nargund adalah

16,7% per transfer embrio.34

Kedem dkk (2014) melakukan penelitian untuk memeriksa apakah

pasien dengan respon ovarium yang buruk (POR) selama siklus IVF / ICSI

konvensional dapat mendapatkan manfaat dari MNC-IVF. Mereka

menemukan bahwa tingkat kelahiran hidup pada POR <1%. Selain itu,

dalam subkelompok pasien dengan POR yang menjalani siklus IVF / ICSI

konvensional sebelumnya dengan hasil hanya satu oosit, tidak ada

kehamilan yang dicapai selama siklus MNC-IVF. Mereka menyarankan

45

bahwa donasi telur harus dipertimbangkan secara serius untuk populasi

ini.66

BAB III

KESIMPULAN

Assisted reproductive technology (ART) mencakup berbagai

metode yang digunakan untuk menghindari sub-fertilitas manusia,

termasuk fertilisasi in vitro (IVF), transfer embrio (ET), transfer gamet

intra-tuba (GIFT), semua prosedur manipulatif yang melibatkan gamet dan

embrio dan modalitas pengobatan untuk menginduksi ovulasi atau

spermatogenesis bila digunakan dalam hubungannya dengan metode di

atas. ART mengatasi berbagai penyebab infertilitas dengan

mengumpulkan gamet, menciptakan embrio dalam laboratorium, dan

mentransfer embrio yang paling layak ke dalam uterus.

46

Fertilisasi in vitro (IVF) melibatkan serangkaian intervensi, yang

termasuk COH dan pengambilan oosit; pengambilan dan persiapan

sperma; fertilisasi in-vitro; dan transfer embrio. Ada beberapa jenis

protokol stimulasi untuk perkembangan folikel, diantaranya adalah

protokol stimulasi ringan dan alami, protokol stimulasi konvensional, dan

protokol dosis tinggi.

Istilah siklus alami harus digunakan bila IVF dilakukan dengan oosit

yang dikumpulkan dari ovarium wanita atau ovarium dalam siklus

menstruasi spontan tanpa pemberian obat apa pun selama siklus. Tujuan

siklus ini adalah untuk mengumpulkan satu oosit yang terpilih secara

alami dengan biaya serendah mungkin.

Siklus alami dapat berupa siklus alami IVF (NC-IVF) dimana tidak

ada obat yang diberikan ataupun siklus alami yang dimodifikasi (MNC-

IVF) dimana protokol gonadotropin digunakan untuk menstimulasi

pertumbuhan folikel.

Dalam siklus alami, hasilnya terhambat oleh tingginya (28,9%)

tingkat pembatalan per siklus yang dimulai. Walaupun begitu, siklus alami

juga banyak memiliki keuntungan potensial, diantaranya adalah ketiadaan

yang hampir lengkap dari kehamilan kembar, risiko yang sangat rendah

dari sindrom hiperstimulasi ovarium, berkurangnya lama stimulasi,

penurunan stres fisik dan emosional karena stimulasi ovarium tidak

menggunakan atau hanya menggunakan protokol dosis yang sangat

rendah, pengurangan biaya, dan tidak ada siklus istirahat setelah

kegagalan siklus yang diperlukan.

47

DAFTAR PUSTAKA

1. Assisted Reproduction. Guideline of the Malaysian Medical Council.

Malaysian Medical Council

2. Allersma T, Farquhar C, Cantineau AEP. Natural cycle IVF for

subfertile couples. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013,

Issue 6. Art. No.: CD010550. DOI: 10.1002/14651858.CD010550

3. Rongieres-Bertrand C, Olivennes F, Righini C, Fanchin R, Taieb J,

Hamamah S, et al.Revival of the natural cycles in in-vitro fertilization

with the use of a new gonadotrophinreleasing hormone antagonist

(Cetrorelix): a pilot study with minimal stimulation. Human

Reproduction 1999;14 (3):683–8.

48

4. Wang SX. The past, present, and future of embryo selection in in vitro

fertilization: Frontiers in Reproduction Conference. The Yale Journal of

Biology and Medicine 2011; 84(4):487–90.

5. Rosen MP, Shen S, Dobson AT, Rinaudo PF, McCulloch CE, Cedars

MI. A quantitative assessment of follicle size on oocyte developmental

competence. Fertility and Sterility 2008;90(3):684–90

6. Geraedts JP, Gianaroli L. Embryo selection and IVF.Human

Reproduction 2012; Vol. 27, issue 9:2876–7.

7. Kadoch IJ, et al. Modified natural-cycle in vitro fertilization should be

considered as the first approach in young poor responders. Fertil

Steril_ 2011;96:1066–8

8. Konsensus Penanganan Infertilitas. Himpunan Endokrinologi

Reproduksi dan Fertilitas Indonesia (HIFERI). Perhimpunan Fertilisasi

In Vitro Indonesia (PERFITRI). Ikatan Ahli Urologi Indonesia (IAUI).

Perkumpulan Obstetri dan Ginekologi Indonesia (POGI).pp.5-17

9. Gnoth, C., Godehardt, E., Frank-Herrmann, P., Friol, K., Tigges, J., &

Freundl, G. Definition and prevalence of subfertility and infertility.

Human Reproduction 2005; 20:1144–1147

10.Report of the Independent Review of Assisted Reproductive

Technologies. Assisted Reproductive Technologies. Review

Committee NHMRC Clinical Trials Centre. 2006

11.RCOG. Fertility: assessment and treatment for people with fertility

problems. 2004.

49

12.National Collaborating Centre for Women's and Children's Health

(NCCWCH) (2004). Fertility: assessment and treatment for people with

fertility problems, National Institute for Clinical Effectiveness, Royal

College of Obstetrics and gynaecologists Press, London

13.Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O,

Mansour R, Nygren K, et al.The International Committee for Monitoring

Assisted Reproductive Technology (ICMART) and theWorld Health

Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology. Human

Reproduction 2009;24:2683–7

14.Farquhar C, Rishworth JR, Brown J, Nelen WLDM, Marjoribanks J.

Assisted reproductive technology: an overview of Cochrane Reviews.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.:

CD010537. DOI: 10.1002/14651858.CD010537.pub2.

15.Sakkas, D. & Gardner, D.K.. Noninvasive methods to assess embryo

quality, Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2005; 17, 283–288

16.Bryant, J., Sullivan, E., & Dean, J.. Assisted reproductive technology in

Australia and New Zealand 2002, Report no. 8, Australian Institute of

Health and Welfare National Perinatal Statistics Unit, Sydney.2004

17.GlujovskyD, BlakeD, Bardach A, Farquhar C. Cleavage stage versus

blastocyst stage embryo transfer in assisted reproductive technology.

Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 7. Art. No.:

CD002118. DOI: 10.1002/14651858.CD002118.pub4.

50

18.Kjellberg, A.T., Carlsson, P., & Bergh, C. Randomized single versus

double embryo transfer: obstetric and paediatric outcome and a cost-

effectiveness analysis, Human Reproduction 2006, 21, 210–216.

19.Pruksananonda, K., Suwajanakorn, S., Sereepapong, W., &

Virutamasen, P.. 'Comparison of two different fixed doses of follitropin-

beta in controlled ovarian hyperstimulation: A prospective randomized,

double blind clinical trial', Journal of the Medical Association of

Thailand, 2004; 87, 1151–1155.

20.Vlaisavljevic, V., Reljic, M., Lovrec, V.G., & Kovacic, B.. 'Comparable

effectiveness using flexible single-dose GnRH antagonist (cetrorelix)

and single-dose long GnRH agonist (goserelin) protocol for IVF

cycles--a prospective, randomized study', Reproductive Biomedicine

Online 2003; 7, 301–308

21.Ben Yosef, D., Amit, A., Azem, F. et al.. 'Prospective randomized

comparison of two embryo culture systems: P1 medium by Irvine

Scientific and the Cook IVF Medium', Journal of Assisted Reproduction

& Genetics 2004; 21, 291–295

22.Rossi-Ferragut, L.M., Iaconelli, J.A., Aoki, T., Chagas, R.C., Dos

Santos, D.R., Firmbach, P.F. et al.. 'Pronuclear and morphological

features as a cumulative score to select embryos in ICSI

(intracytoplasmic sperm injection) cycles according to sperm origin',

Journal of Assisted Reproduction & Genetics 2003, 20, 1–7.

23.Buckett, W.M.. 'Meta-analysis of ultrasound-guided versus clinical

touch embryo transfer', Fertility & Sterility 2003, 80, 1037–1041.

51

24.Sallam, H.N. & Sadek, S.S.. 'Ultrasound-guided embryo transfer: a

meta-analysis of randomized controlled trials', Fertility & Sterility 2003;

80, 1042–1046.

25.Edi-Osagie, E., Hooper, L., & Seif, M.W. 'Impact of assisted hatching

on live birth rates and outcomes of assisted conception: a systematic

review', Human Reproduction 2003, 18, 1828–1835

26.Sallam, H.N., Sadek, S.S., & Agameya, A.F. 'Assisted hatching—a

meta-analysis of randomized controlled trials', Journal of Assisted

Reproduction & Genetics 2003, 20, 332–342

27.Abu-Hassan, D., Al-Hasani, S., Oehninger, S., & Gosden, R. 'The use

of ICSI for all cases of in-vitro conception (multiple letters)', Human

Reproduction 2003, 18, 893–895.

28.Advanced Assisted Reproductive Technologies. Hong Kong

Sanatorium & Hospital

29.Guyton AC. Textbook of Medical Physiology. 11th edition. Elsevier

Saunders: New York. pp.1013-1014

30.Check JH. Minimal and Natural Stimulations for IVF. Chapter 2.

Available from: http://cdn.intechopen.com/pdfs-wm/32052.pdf

31.Check ML, Brittingham D, Check JH, Choe JK: Pregnancy following

transfer of cryopreserved-thawed embryos that had been a result of

fertilization of all vitro matured metaphase, or germinal stage oocytes:

Case report. Clin Exp Obst Gyn 2001; 28:69-70 (Abstract)

32.Hammoud AO, Gibson M. Minimal Stimulation IVF. Chapter 2.

Available

52

from:http://www.springer.com/cda/content/document/cda_downloaddoc

ument/9781441984555-c1.pdf?SGWID=0-0-45-1140947-p174094767

33.Assessment and treatment for people with fertility problems. Fertility.

NICE clinical guideline 156.pp 8

34.Nargund G, Waterstone J, Bland J, Philips Z, Parsons J, Campbell S.

Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF

cycles. Human Reproduction 2001;16(2):259–62.

35.Zayed F, Lenton EA, Cooke ID. Natural cycle in-vitro fertilization in

couples with unexplained infertility: impact of various factors on

outcome. Human Reproduction 1997; 12(11):2402–7.

36.Jones C, Liu K. Pregnancy After Modified Natural Cycle IVF: Case

Report of a Young Patient With Elevated FSH Levels and Male Factor

Infertility. J Obstet Gynaecol Can 2011;33(2):139–141

37.Natural cycle IVF/M background and overview. Available from:

http://www.marinfertilitycenter.com/natural-cycle-IVFM.html

38.Pelinck MJ, Hoek A, Simons AH, Heineman MJ. Efficacy of natural

cycle IVF: a review of the literature. Human Reproduction update

2002;8(2):129–39

39. Indications and contraindications for IVF. Fertility Clinic. Available from:

http://wewantchild.com/eco/

40.Gerris, J., De Neubourg, D., Mangelschots, K., Van Royen, E., Van de

Meerssche, M. and Valkenburg, M. Prevention of twin pregnancy after

in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict

53

embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum. Reprod.,

14, 2581-2587

41.Vilska, S., Tiitinen, A., Hyden-Granskog, C. and Hovatta, A. Elective

transfer of one embryo results in an acceptable pregnancy rate and

eliminates the risk of multiple birth. Hum. Reprod., 14, 2392-2395

42.ESHRE Campus Course Report. Prevention of twin pregnancies after

IVF/ICSI by single embryo transfer. Hum. Reprod. 2001; 16, 790-800

43.Martikainen, H., Tiitinen, A., Tomas, C., Tapanainen, J., Orava, M.,

Tuomivaara, L., Vilska, S., Hyden-Granskog, C. and Hovatta, O. One

versus two embryo transfer after IVF and ICSI: a randomized study.

Hum. Reprod. 2001, 16, 1900-1903.

44. Ingerslev, H.J., Hùjgaard, A., Hindkjñr, J. and Kesmodel, U. A

randomized study comparing IVF in the unstimulated cycle with IVF

following clomiphene citrate. Hum. Reprod.2001; 16, 696-702

45.Tiitinen, A., Halttunen, M., Harkki, P., Vuoristo, P. and Hyden-

Granskog, C. Elective single embryo transfer: the value of

cryopreservation. Hum. Reprod. 2001, 16, 1140-1144.

46.Nygren, K.G. and Andersen, A.N. Assisted reproductive technology in

Europe, 1998. Results generated from European registers by ESHRE.

Hum. Reprod. 2001; 16, 2459-2471.

47.Hojgaard, A., Ingerslev, H.J. and Dinesen, J. Friendly IVF: patient

opinions. Hum. Reprod. 2001; 16, 1391-1396

54

48.Polyzos NP, et al. Live birth rates following natural cycle IVF in women

with poor ovarian response according to the Bologna criteria. Human

Reproduction 2012; 27(12): 3481–3486

49.Elizur SE, et al. Modified Natural Cycle Using GnRH Antagonist Can

Be an Optional Treatment in Poor Responders Undergoing IVF.

Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2005; 22(2)

50.Nitzschke, M, Rodríguez F. NSAIDs in natural cycle IVF. IVF Lite

2014;1:158-62

51.Gaytán M, Morales C, Bellido C, Sánchez-Criado JE, Gaytán F. Non-

steroidal anti-infl ammatory drugs (NSAIDs) and ovulation: Lessons

from morphology. Histol Histopathol 2006;21:541-56.

52.Duffy DM, Stouffer RL. Follicular administration of a cyclooxygenase

inhibitor can prevent oocyte release without alteration of normal luteal

function in rhesus monkeys. Hum Reprod 2002;17:2825-31

53.Kato K, et al. Minimal ovarian stimulation combined with elective single

embryo transfer policy: age-specific results of a large, single-centre,

Japanese cohort. Reproductive Biology and Endocrinology 2012, 10:35

54.Janssens RMJ, et al. In Vitro Fertilization in a Spontaneous Cycle:

Easy, Cheap and Realistic. Human Reproduction 2000; 15(2): 314-318

55. Ingerslev HJ, et al. A randomized study comparing IVF in the

unstimulated cycle with IFV following clomiphene citrate. Human

Reproduction 2001; 16(4): 696-702

56.Lenton EA. Natural cycle IVF with and without terminal HCG: learning

from failed cycles. Reprod Biomed Online 2007;15:149–55

55

57.Pelinck MJ, Vogel NE, Arts EG, Simons AH, Heineman MJ, Hoek A.

Cumulative pregnancy rates after a maximum of nine cycles of

modified natural cycle IVF and analysis of patient drop-out: a cohort

study. Hum Reprod 2007; 22:2463–70.

58.Rijken-Zijlstra TM, Haadsma ML, Hammer C, Burgerhof JG, Pelinck

MJ, Simons AH, et al. Effectiveness of indometacin to prevent

ovulation in modified natural-cycle IVF: a randomized controlled trial.

Reprod Biomed Online 2013;27:297–304.

59.Kawachiya S, et al. Short-term, low-dose, non-steroidal anti-

inflammatory drug application diminishes premature ovulation in

natural-cycle IVF. Reproductive BioMedicine Online (2012) 24, 308–

313

60.von Wolff M, et al. Low-dosage clomiphene reduces premature

ovulation rates and increases transfer rates in natural-cycle IVF.

Reproductive BioMedicine Online (2014) 29, 209–215

61.Roesner R, et al. Natural cycle IVF: evaluation of 463 cycles and

summary of the current literature. Arch Gynecol Obstet (2014)

289:1347–1354

62.Lindheim, S.R., Vidali, A., Ditkoff, E. and Sauer, M.V. Poor responders

to ovarian hyperstimulation may benefit from an attempt at natural-

cycle oocyte retrieval. J. Assist. Reprod. Genet., 14, 174±176

63.Simon, C., Garcia Velasco, J.J., Valbuena, D., Peinado, J.A., Moreno,

Remohõ, J. and Pellicer, A. Increasing uterine receptivity by

decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high

56

responders with the use of a follicle-stimulating hormone step-down

regimen. Fertil. Steril., 70, 234-239.

64.Basir, G.S., O, W., Ng, E.H.Y. and Ho, P.C. Morphometric analysis of

peri-implantation endometrium in patients having excessively high

oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum. Reprod.

2001; 16, 435-440

65.Bodri D, et al. Oocyte retrieval timing based on spontaneous luteinizing

hormone surge during natural cycle in vitro fertilization treatment. Fertil

Steril_ 2014;101:1001–7.

66.Kedem A, et al. Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified

in patients with ‘‘genuine’’ poor response to controlled ovarian

hyperstimulation?. Fertil Steril_2014;101:1624–8

57