Multiple Myeloma

MULTIPLE MYELOMA

PENDAHULUAN

Multiple myeloma adalah suatu kanker sel plasma dimana sebuah clone

dari sel plasma yang abnormal berkembangbiak, membentuk tumor di sumsum

tulang dan menghasilkan sejumlah besar antibodi yang abnormal, yang terkumpul

di dalam darah atau air kemih. Multiple myeloma (myelomatosis, plasma cell

myeloma, Kahler's disease) merupakan keganasan sel plasma yang ditandai

dengan penggantian sumsum tulang, kerusakan tulang , dan formasi paraprotein.

Myeloma menyebabkan gejala-gejala klinik dan tanda-tanda klinis melalui

mekanisme yang bervariasi. Tumor menghambat sumsum tulang memproduksi

cukup sel darah. Hal ini dapat menyebabkan masalah kesehatan pada ginjal, saraf,

jantung, otot dan traktus digestivus. Meskipun myeloma masih belum bisa diobati,

perkembangan terapi yang terbaru, termasuk penggunaan thalidomide dan obat-

obatan lain seperti bortezomib dan CC-5013 cukup menjanjikan.1,2,3,4

INSIDEN DAN EPIDEMIOLOGI

Di Amerika Serikat, insiden multiple myeloma sekitar 4 kasus dari

100.000 populasi. Pada tahun 2004, diperkirakan ada 15.000 kasus baru multiple

myelosis di Amerika Serikat. Insidennya ditemukan dua kali lipat pada orang Afro

Amerika dan pada pria. Meskipun penyakit ini biasanya ditemukan pada lanjut

usia, usia rata-rata orang yang didiagnosis adalah 62 tahun, dengan 35% kasus

terjadi di bawah usia 60 tahun. Secara global, diperkirakan setidaknya ada 32.000

kasus baru yang dilaporkan dan 20.000 kematian setiap tahunnya.5,6

ETIOLOGI

Penyebab multiple myeloma belum jelas. Paparan radiasi, benzena, dan

pelarut organik lainnya, herbisida, dan insektisida mungkin memiliki peran.

Multiple myeloma telah dilaporkan pada anggota keluarga dari dua atau lebih

keluarga inti dan pada kembar identik.7 Beragam perubahan kromosom telah

ditemukan pada pasien myeloma seperti delesi 13q14, delesi 17q13, dan

predominan kelainan pada 11q.8

1

ANATOMI

Lokasi predominan multiple myeloma mencakup tulang-tulang seperti

vertebra, tulang iga, tengkorak, pelvis, dan femur. 9

Awal dari pembentukan tulang terjadi di bagian tengah dari suatu tulang.

Bagian ini disebut pusat-pusat penulangan primer. Sesudah itu tampak pada satu

atau kedua ujung-ujungnya yang disebut pusat-pusat penulangan sekunder. 10

Bagian-bagian dari perkembangan tulang panjang adalah sebagai berikut:

1. Diafisis

Diafisis merupakan bagian dari tulang panjang yang dibentuk oleh pusat

penulangan primer, dan merupakan korpus dari tulang.

2. Metafisis

Metafisis merupakan bagian tulang yang melebar di dekat ujung akhir

batang (diafisis).

3. Lempeng epifisis

Lempeng epifisis adalah daerah pertumbuhan longitudinal pada anak-

anak, yang akan menghilang pada tulang dewasa.

4. Epifisis

Epifisis dibentuk oleh pusat-pusat penulangan sekunder.

Gambar 1. Bagian dari tulang panjang matur 10

2

Secara makroskopis tulang terdiri dari dua bagian yaitu pars spongiosa

(jaringan berongga) dan pars kompakta (bagian yang berupa jaringan padat).

Permukaan luar tulang dilapisi selubung fibrosa (periosteum); lapis tipis jaringan

ikat (endosteum) melapisi rongga sumsum & meluas ke dalam kanalikuli tulang

kompak.

Berdasarkan bentuknya, tulang-tulang tesebut dikelompokkan menjadi :

1. Ossa longa (tulang panjang): tulang yang ukuran panjangnya terbesar,

contohnya os humerus dan os femur.

2. Ossa brevia (tulang pendek): tulang yang ukurannya pendek, contoh: ossa

carpi.

3. Ossa plana (tulang gepeng/pipih): tulang yg ukurannya lebar, contoh: os

scapula.

4. Ossa irregular (tulang tak beraturan), contoh: os vertebrae.

5. Ossa sesamoid, contoh: os patella.

Gambar 2. Sistem rangka pada manusia A tampak anterior dan B tampak lateral10

3

PATOFISIOLOGI

Tahap patogenesis pertama pada perkembangan myeloma adalah

munculnya sejumlah sel plasma clonal yang secara klinis dikenal MGUS

(monoclonal gammanopathy of undetermined significance). Pasien dengan

MGUS tidak memiliki gejala atau bukti dari kerusakan organ, tetapi memiliki 1%

resiko progresi menjadi myeloma atau penyakit keganasan yang berkaitan.6

Tabel Patogenesis dan gambaran klinis pada multiple myeloma8

Temuan Penyebab yang mendasari

Patomekanisme

Hipercalsemia, fraktur patologi, kompresi saraf, lesi litik tulang, osteoporosis, nyeri tulang

Destruksi tulang Ekspansi tumor; produksi osteoclast activating factors OAF) oleh sel-sel tumor

Gagal ginjal Light chain proteinuria, hiperkalsemia, urate nephropathy, glomerulopati amiolodi (jarang)Pielonefritis

Efek toksik produk tumor, light chain, OAF, akibat kerusakan DNA

hipogammaglobulinemiaInfeksi Hipogammaglobulinemia,

penurunan migrasi neutrofil

Penurunan produksi yang berkaitan dengan tumor induced suppression, peningkatan katabolisme IgG

Gejala neurologic Hiperviskositas, krioglobulin, deposit amiloid, hiperkalsemia, kompresi saraf

Produk tumor ; sifat protein M ; light chain OAF

Perdarahan Berhubungan dengan factor pembekuan, kerusakan amiloid endothelium, disfungsi platelet

Produk tumor ; antibody terhadap factor pembekuan ; light chain, lapisan antibody platelet

Massa lesi Ekspansi tumor

4

DIAGNOSIS

Diagnosis multiple myeloma dapat ditegakkan melalui gejala klinis,

pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan radiologi, dan pemeriksaan patologi

anatomi.

a. Gejala klinis

Gejala yang umum pada multiple myeloma adalah lemah, nyeri pada

tulang, dan infeksi yang berulang. Anemia terjadi pada sekitar 70% pasien

yang terdiagnosis. Nyeri pada tulang merupakan gambaran paling sering pada

multiple myeloma dengan persentasi sekitar 70%. Lokasi yang paling sering

terjadi pada tulang vertebra lumbalis. 13

Fraktur patologis sering ditemukan pada multiple myeloma. Kompresi

tulang belakang terjadi pada 10- 20% pasien. Gejala-gejala yang dapat

dipertimbangkan kompresi tulang belakang berupa nyeri punggung,

kelemahan, mati rasa, atau disestesia pada ekstremitas.13

Kadang ditemukan pasien datang dengan keluhan perdarahan yang

diakibatkan oleh trombositopenia. Gejala-gejala hiperkalsemia berupa

somnolen, nyeri tulang, konstipasi, nausea, dan rasa haus dapat ditemukan

pada 30% pasien.

Imunitas humoral yang abnormal dan leukopenia dapat berdampak pada

infeksi yang melibatkan infeksi pneumococcus, shingles dan Haemophilus11

Pada pemeriksaan fisis dapat ditemukan :14

Pucat yang disebabkan oleh anemia

Ekimosis atau purpura sebagai tanda dari thrombositopeni

Gambaran neurologis seperti perubahan tingkat sensori , lemah, atau

carpal tunnel syndrome.

Amiloidosis dapat ditemukan pada pasien multiple myeloma.

b. Laboratorium

Anemia normositik normokrom ditemukan pada hampir 70%

kasus.Jumlah leukosit umumnya normal . Thrombositopenia ditemukan pada

sekitar 15% pasien yang terdiagnosis. Adanya sel plasma pada apusan darah

tepi jarang ; proporsi plasma sel jarang mencapai 5%, kecuali pada pasien

5

dengan leukemia sel plasma. Formasi Rouleaux ditemukan pada 60% pasien.

Hiperkalsemia ditemukan pada 30% pasien saat didiagnosis. Sekitar

seperempat hingga setengah yang didiagnosis akan mengalami gangguan

fungsi ginjal dan 80% pasien menunjukkan proteinuria, sekitar 50%

proteinuria Bence Jones yang dikonfirmasi dengan imunoelektroforesis atau

imunofiksasi.6,8

c. Gambaran radiologi

1) Foto polos x-ray

Gambaran foto x-ray dari multiple myeloma berupa lesi multiple,

berbatas tegas, litik, punch out, dan bulat pada tengkorak, tulang belakang,

dan pelvis. Lesi terdapat dalam ukuran yang hampir sama. Lesi lokal ini

umumnya berawal di rongga medulla , mengikis tulang cancellous, dan

secara progresif menghancurkan tulang kortikal. Sebagai tambahan, tulang

pada pasien myeloma, dengan sedikit pengecualian, mengalami

demineralisasi difus. Pada beberapa pasien, ditemukan gambaran

osteopenia difus pada pemeriksaan radiologi.6,8,11,15,16

Saat timbul gejala sekitar 80-90% di antaranya telah mengalami

kelainan tulang. Film polos memperlihatkan :

Osteoporosis umum dengan penonjolan pada trabekular tulang,

terutama tulang belakang yang disebabkan oleh keterlibatan sumsum

pada jaringan myeloma. Hilangnya densitas tulang belakang mungkin

merupakan tanda radiologis satu-satunya pada myeloma multiple.

Fraktur patologis sering dijumpai.11

Fraktur kompresi pada badan vertebra , tidak dapat dibedakan dengan

osteoprosis senilis.

Lesi-lesi litik “punch ou:” yang menyebar dengan batas yang jelas, lesi

yang berada di dekat korteks menghasilkan internal scalloping.

Ekspansi tulang dengan perluasan melewati korteks , menghasilkan

massa jaringan lunak.

Walaupun semua tulang dapat terkena, distribusi berikut ditemukan

pada suatu penelitian yang melibatkan banyak kasus : kolumna vertebra

6

66%, iga 44%, tengkorak 41%, panggul 28%, femur 24%, klavicula 10%

dan scapula 10%.15

Gambar 3. Foto skull lateral yang menggambarkan sejumlah lesi litik yang

khas pada myeloma.9

Gambar 4. Foto lumbal lateral menggambarkan deformitas pada CV

lumbal 4 akibat plasmacytoma.9

7

Gambar 5. Gambaran radiologi pada os femur dekstra. Tampak gambaran

khas suatu lesi myeloma tunggal berupa gambaran lusen berbatas tegas

pada regio interocanter. Lesi-lesi lebih kecil tampak pada trocanter mayor.9

2) CT-Scan

CT Scan menggambarkan keterlibatan tulang pada myeloma.

Namun, kegunaan modalitas ini belum banyak diteliti, dan umumnya CT

Scan tidak dibutuhkan lagi karena gambaran pada foto tulang

konvensional menggambarkan kebanyakan lesi yang CT scan dapat

deteksi.9

Gambar 6. CT Scan axial pada plenoid yang menggambarkan lesi berbatas

tegas , gambaran khas myeloma pada CT scan. Korteks tampak intak. 9

3) MRI

8

MRI potensial digunakan pada multiple myeloma karena modalitas

ini baik untuk resolusi jaringan lunak. Secara khusus, gambaran MRI pada

deposit myeloma berupa suatu intensitas bulat , sinyal rendah yang fokus

di gambaran T1, yang menjadi intensitas sinyal tinggi pada sekuensi

T2.8,9,15

Sayangnya, hampir setiap tumor muskuloskeletal memiliki

intensitas dan pola menyerupai myeloma. MRI meskipun sensitif terhadap

adanya penyakit namun tidak spesifik. Pemeriksaan tambahan untuk

diagnosis multiple myeloma seperti pengukuran nilai gamma globulin dan

aspirasi langsung sumsum tulang untuk menilai plasmasitosis. Pada pasien

dengan lesi ekstraosseus, MRI dapat berguna untuk menentukan tingkat

keterlibatan dan untuk mengevaluasi kompresi tulang.9

Gambar 7. Foto potongan koronal T1 weighted-MRI pada suatu lesi

myeloma di humerus. Gambaran ini menunjukkan lesi dengan intensitas

rendah. Batas korteks luar terkikis tetapi intak ; namun, lesi telah melewati

korteks bagian dalam.9

9

Gambar 8. T1 weighted-MRI dari humerus. Gambaran ini memperlihatkan

lesi myelomatosa yang predominan hipointens hingga isointens pada

medulla dari diafisis. Lesi tampak pada aspek anterior korteks.9

4) Radiologi Nuklir9

Myeloma merupakan penyakit yang menyebabkan overaktifitas

pada osteoklas. Scan tulang radiologi nuklir mengandalkan aktifitas

osteoblastik (formasi tulang) pada penyakit dan belum digunakan rutin.

Tingkat false negatif skintigrafi tulang untuk mendiagnosis multiple

myeloma tinggi. Scan dapat positif pada radiograf normal, membutuhkan

pemeriksaan lain untuk konfirmasi.

5) Angiografi9

Gambaran angiografi tidak spesifik. Tumor dapat memiliki zona

perifer dari peningkatan vaskularisasi. Secara umum, teknik ini tidak

digunakan untuk mendiagnosis multiple myeloma.

10

d. Patologi Anatomi14,15

Pada pasien multiple myeloma , sel plasma berproliferasi di dalam

sumsum tulang. Sel-sel plasma memiliki ukuran yang lebih besar 2 – 3 kali

dari limfosit, dengan nuklei eksentrik licin (bulat atau oval) pada kontur dan

memiliki halo perinuklear. Sitoplasma bersifat basofilik.

Gambar 9. Aspirasi sumsum tulang memperlihatkan sel-sel plasma multiple

myeloma. Tampak sitoplasma berwarna biru, nukleus eksentrik, dan zona

pucat perinuclear (halo). 14

Gambar 10. Biopsi sumsum tulang menunjukkan lembaran sel-sel plasma

ganas pada multiple myeloma 14

11

Kriteria minimal untuk menegakkan diagnosis multiple myeloma pada

pasien yang memiliki gambaran klinis multiple myeloma dan penyakit jaringan

konektif, metastasis kanker, limfoma, leukemia, dan infeksi kronis telah

dieksklusi adalah sumsum tulang dengan >10% sel plasma atau plasmasitoma

dengan salah satu dari kriteria berikut :6

- Protein monoclonal serum (biasanya >3g/dL)

- Protein monoclonal urine

- Lesi litik pada tulang

e. Sistem derajat multiple myeloma6-8,14

Saat ini ada dua derajat multiple myeloma yang digunakan yaitu Salmon

Durie system yang telah digunakan sejak 1975 dan the International Staging

System yang dikembangkan oleh the International Myeloma Working Group

dan diperkenalkan pada tahun 2005.

Salmon Durie staging :

a) Stadium I

Level hemoglobin lebih dari 10 g/dL

Level kalsium kurang dari 12 mg/dL

Gambaran radiograf tulang normal atau plasmositoma soliter

Protein M rendah (mis. IgG < 5 g/dL, IgA < 3 g/dL, urine < 4g/24

jam)

b) Stadium II

Gambaran yang sesuai tidak untuk stadium I maupun stadium III

c) Stadium III

Level hemoglobin kurang dari 8,5 g/dL

Level kalsium lebih dari 12 g/dL

Gambaran radiologi penyakit litik pada tulang

Nilai protein M tinggi (mis. IgG >7 g/dL, IgA > 5 g/dL, urine > 12

g/24 jam)

d) Subklasifikasi A meliputi nilai kreatinin kurang dari 2 g/dL

e) Subklasifikasi B meliputi nilai kreatinin lebih dari 2 g/dl

12

International Staging System untuk multiple myeloma

a) Stadium I

β2 mikroglobulin ≤ 3,5 g/dL dan albumin ≥ 3,5 g/dL

CRP ≥ 4,0 mg/dL

Plasma cell labeling index < 1%

Tidak ditemukan delesi kromosom 13

Serum Il-6 reseptor rendah

durasi yang panjang dari awal fase plateau

b) Stadium II

Beta-2 microglobulin level >3.5 hingga <5.5 g/dL, atau

Beta-2 microglobulin <3.5g/dL dan albumin <3.5 g/dL

c) Stadium III

Beta-2 microglobulin >5.5 g/dL

f. DIAGNOSIS BANDING

Diagnosis multiple myeloma seringkali jelas karena kebanyakan pasien

memberikan gambaran klinis khas atau kelainan hasil laboratorium, termasuk

trias berikut :6

Protein M serum atau urin (99% kasus)

Peningkatan jumlah sel plasma sumsum tulang

Lesi osteolitik dan kelainan abnormal lain pada tulang.

Keadaan yang dapat menjadi diagnosis banding multiple myeloma berupa

MGUS, smoldering myeloma, amiloidosis primer, dan metastasis karsinoma.6

Perbedaan pasien MGUS (benign monoclonal gammanophaty) dengan

pasien yang mengalami MM sulit bila pada awalnya ditemukan protein M.

pada pasien asimtomatik, protein M < 3g/dL, kurang dari 10% plasma sel

sumsum tulang, tidak ditemukan lesi osteolitik, anemia , hiperkalsemia, atau

gangguan ginjal merupakan ciri dari MGUS.6

Pada pasien asimptomatik dengan nilai protein M lebih dari 3 g/dL dan sel

plasma sumsum tulang lebih dari 10% sesuai untuk diagnosis smoldering

13

myeloma. Pada pasien asimptomatik dengan protein M lebih dari 3g/dL dan

monoclonal light chain pada urine, MM lebih dipertimbangkan. 6

Perbedaan antara amiloidosis dan MM sulit karena keduanya merupakan

gangguan proliferative sel plasma dengan gejala-gejala berbeda tetapi

gambaran yang tumpang tindih. Pada amiloidosis , proporsi sel plasma

sumsum tulang biasanya kurang dari 20%, tidak ditemukan lesi osteolitik, dan

jumlah protein bence Johnson sedang. 6

Pada pasien tanpa komponen protein M dalam serum maupun urine, tetapi

ditemukan lesi osteolitik, suatu metastase kanker seperti hipernefroma,

sebaiknya diekslusi sebelum diagnosis nonsecretory myeloma

dipertimbangkan. Pada pasien dengan gejala konstitusional , lesi osteolitik

yang tersebar, komponen protein M sedang, dan kurang dari 10% sel plasma

sumsum tulang, metastase kanker dengan MGUS harus diekslusi.6

g. PENGOBATAN

Pada umumnya, pasien membutuhkan penatalaksanaan karena nyeri pada

tulang atau gejala lain yang berhubungan dengan penyakitnya. Regimen awal

yang paling sering digunakan adalah kombinasi antara thalidomide dan

dexamethasone. Kombinasi lain berupa agen nonkemoterapeutik bartezomib

dan lenalidomide sedang diteliti. Bartezomib yang tersedia hanya dalam

bentuk intravena merupakan inhibitor proteosom dan memiliki aktivitas yang

bermakna pada myeloma. Lenalidomide , dengan pemberian oral merupakan

turunan dari thalidomide.4,6,8

Setelah pemberian terapi awal (terapi induksi) terapi konsolidasi yang

optimal untuk pasien berusia kurang dari 70 tahun adalah transplantasi stem

sel autolog. Transplantasi ini secara potensial menyembuhkan myeloma,

namun peranannya terbatas karena tingkat mortalitas yang tinggi sekitar 30 –

50%.6,9

Radioterapi terlokalisasi dapat berguna sebagai terapi paliatif nyeri pada

tulang atau untuk mengeradikasi tumor pada fraktur patologis. Hiperkalsemia

dapat diterapi secara agresif, imobilisasi dan pencegahan dehidrasi. bifosfonat

mengurangi fraktur patologis pada pasien dengan penyakit pada tulang. 6

14

Gambar 11. Pendekatan penatalaksanaan pada pasien baru terdiagnosis

multiple myeloma(MM). ASCT = autologous stem cell transplantation; CR =

complete response; Dex = dexamethasone; MP = melphalan plus prednisone;

MPT = MP plus thalidomide; Rev/Dex = lenalidomide (Revlimid) plus Dex;

Thal/Dex = thalidomide plus Dex; VGPR = very good partial response.8

h. PROGNOSIS

15

Meskipun rerata pasien multiple myeloma bertahan kira-kira 3 tahun,

beberapa pasien yang mengidap multiple myeloma dapat bertahan hingga 10

tahun tergantung pada tingkatan penyakit.13

Berdasarkan derajat stadium menurut Salmon Durie System , angka rerata

pasien bertahan hidup sebagai berikut :6

Stadium I > 60 bulan

Stadium II , 41 bulan

Stadium III , 23 bulan

Stadium B memiliki dampak yang lebih buruk.

Berdasarkan klasifikasi derajat penyakit menurut the International staging

system maka rerata angka bertahan hidup pasien dengan multiple myeloma

sebagai berikut :6

stadium I , 62 bulan

stadium II, 44 bulan

Stadium III, 29 bulan.

16

DAFTAR PUSTAKA

1. _________. Mieloma Multipel (multiple myeloma)[online]. Available

from http://medicastore.com/penyakit_subkategori/12/index.html. Diakses

tanggal 4 November 2009

2. McPhee ,Stephen J., Maxine A. Papadakis, Lawrence M. Tierney,Jr.2008.

Multiple Myeloma in 2008 Current Medical and Treatment. San

Fransisco : Mc Graw Hill-Lange

3. Dugdale ,David C. Yi-Bin Chen, David Zieve. 2009. Multiple Myeloma

[online]. available from

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000583.htm. Diakses

tanggal 4 November 2009

4. Kyle ,Robert A., S. Vincent Rajkumar. 2004. Drug Therapy : Multiple

Myeloma [online]. Available from http://www.nejm.com .Diakses tanggal

3 November 2009

5. Glass,Jonathan , Reinhold Munker. Multiple Myeloma and Other

Paraproteinemias in : Modern Hematology Biology and Clinical

Management 2nd ed. New Jersey : Humana Press. Hlm 271-294

6. Richardson,Paul, Teru Hideshima, Kenneth C. Anderson. Multiple

Myeloma and Related Disorders in : Clinical Oncology 3rd ed.

Philadelpia : Elsevier Churcill Livingstone. Hlm. 2955-2970

7. Kyle, Robert K. 2000. Plasma Cell Disorders in Cecil Textbook of

Medicine 21th ed. New York : Elsevier Churcill Livingstone. Hlm 977-

982.

8. Longo, Dan L., Kenneth C. Anderson,Dennis L. Kasper,dkk.2005. Plasma

Cell Discrasia in Harrison’s Principles of Internal Medicine 16th ed.

New York : McGraw Hill Medical Publishing Division

9. Sorenson, Steven M., Amilcare Gentili, Sulabha Masih. Multiple

Myeloma [online]. available from

http://emedicine.medscape.com/article/391742-overview. Diakses tanggal

3 November 2009

17

10. Waugh,Anne, Allison Grant. 2001. Anatomi and Physiology in Health

and Illness. New York : Churcill Livingstone. p. 388-392

11. Patel, Pradip R. 2005. Lecture Notes Radiologi. Jakarta : Penerbit

Erlangga. p. 205-206

12. Herring, William. 2007. Learning Radiology : recognizing the basic /

William Harring 1th ed [online]. Available from

http://www.learningradiology.com. Diakses tanggal 4 November 2009

13. Rajkumar, S. Vincent, Robert A. Kyle. 2005. Multiple Myeloma :

Diagnosis and Treatment [online]. Mayo Clin Proc. 2005;80(10):1371-

1382

14. Grethlein, Sara J., Lilian M Thomas. 2009. Multiple Myeloma [online].

Available from http://emedicine.medscape.com/article/204369-overview.

Diakses tanggal 3 November 2009

15. Kumar,Vinay, Ramzi S. Cotran, Stanley R. Robbin. 2008. Robbins Buku

Ajar Patologi edisi 7. Jakarta : Penerbit Erlangga. Hlm. 481-484

16. Eisenberg, Ronal L., Nancy M. Johnson. 2000. Comprehensive

Radiographic Pathology. New York : Mosby Elsevier. Hlm135-136

18