MODUL 1 blk 17

MODUL 1KELAINAN KONGENITAL SISTEM UROGENITAL

SKENARIO 1 : PUTRA GANTI NAMA JADI PUTRI

Putra 7 tahun tidaka mau masuk ssekolah karena merasa berbeda dengan temannya yaitu jongkok apabila buang air kecil. Pada saat lahir dokter puskesmas sudah melihat kejanggalan pada genitalia Putra yang meragukan yaitu penis sangat kecil menyerupai klitoris tapi makin hari bertambah panjang. Dokter menganjurkan agar dirujuk, tapi orang tua menolak. Sejak lahir tidak ada gambaran klinis dehidrasi dan salt wasting.

Pada pemeriksaan fisik diperlihatkan gambaran genitalia ambigus yaitu: phalus berukuran 1,5cm , labia mayora berwarna hitam terdapat rugae (menyerupai skrotum, tidak ada gonad di dalamnya), terdapat hypospadia phenoskrotal dan introitus vagina pendek. Belum ada rambut pubis. Tergadap Putra dilakukan rangkaian pemeriksaan antara lain analisis kromosom yang hasilnya adalah 46 XX. Dilanjutkan dengan pemeriksaan hormon dan elektrolit. Pada pemeriksaan genitografi ditemukan organ sex primer perempuan.

Putra diterapi dengan hydrocortison seumur hidup. Dalam penentuan jenis kelamin, tim Ambigus Rumah Sakit dan orang tua memutuskan untuk mengasuh Putra sebagai perempuan dan mengganti nama menjadi Putri, serta mempersiapkan untuk dilakukan terapi operatif nantinya.

Tim menjelaskan bahwa kelainan seperti ini cukup banyak terjadi. Pada diskusi yang berkembang terdapat beberapa pertanyaan dari orang tua Putra yang harus dijawab tim: adakah kemungkinan berulang pada kehamilan berikutnya dan apa akibatnya jika kelainan seperti ini ttidak ditatalaksana dengan baik? Bagaimana saudara menjelasskan apa yang terjadi pada Putra?

I. TERMINOLOGI1. genitalia: organ reproduksi2. klitoris: badan erektil pada wanita yang kecil dan berbentuk lonjong, terletak

pada sudut anterior rima pudendi dan homolog dengan penis pria.3. dehidrasi: suatu kondisi dimana tubuh mengalami kekurangan cairan4. rugae: tonjolan atau lipatan5. skrotum: kantung yang berisi testis6. gonad: kelenjar yang menghasilkan gamet (ovarium atau testis)7. hipospadia: anomali perkembangan dimana uretra pria bermuara pada sisi

bawah penis atau perineum.8. phalus: penis, yaitu organ kopulasi dan ekskresi kemih pada pria9. labia: penggir atau tepi yang berdaging/ bibir; labia mayora: lipatan yang

memanjang pada wanita, satu pada setiap sisi celah tengah kemaluan.10. introitus: pintu masuk ke rongga atau ruangan11. genitografi: radiografi sinus urogenitalia dan struktur saluran internal setelah

injeksi medium kontrass melalui lubang sinus.

1

II. DEFINE PROBLEM1. Mengapa Putra terlahir dengan kegagalan kongenital pada genitalia yaitu

penis sangat kecil menyerupai klitoris tapi makin hari makin bertambah panjang?

2. Apa interpretasi pemeriksaan fisik : gambaran genitalia ambigus yaitu phalus berukuran 1,5 cm, labia mayora berwarna hitam, terdapat rugae (menyerupai skrotum, tidak ada gonad dalamnya). Terdapat hipospadia phenoskrotal dan introitus vagina pendek?

3. Untuk apa dilakukan pemeriksaan analisis kromosom (yang hasilnya 46XX), pemeriksaan hormon, elektrolit dan genitografi?

4. Mengapa Putra diterapi dengan hidrokortison seumur hidup?5. Mengapa orang tua dan RS memutuskan untuk mengasuh Putra sebagai

perempuan dan mengganti namanya menjadi Putri?6. Terapi operatif apa yang harus dilakukan pada Putra?7. Adakah kemungkinan berulang pada kehamilan berikutnya?8. Apa akibatnya jika kelainan Putra tidak ditatalaksana dengan baik?

III. IDENTIFIKASI MASALAH

1. Ada beberapa faktor predisposisi terjadinya kelainan kongenital Kelainan genetik/ kromosom Kelainan mekanik/ trauma (terutama trimester 1 kehamilan) Infeksi, ditularkan dari ibu ke janinnya , terbanyak adalah TORCH. Jika

terjadi pada trimester pertama kehamilan, mengganggu organogenesis. Obat-obatan yang bersifat teratogenik Hamil di usia 36 tahun ke atas, pada usia ini resiko melahirkan bayi dengan

kelainan kongenital menjadi 4 kali lebih besar. Hal ini disebabkan karena kualitas sel telur ibu sudah tak baik lagi

Hormonal, ibu hamil dengan kelainan tiroid atau DM bisa menyebabkan bayi lahir dengan cacat bawaan.

Radiasi Gizi, kekurangan garam beryodium, vitamin A atau asam folat bisa menjadi

predisposisi timbulnya kelaianan kongenital

Pada Putra dilihat dari gejala klinis, pemeriksaan fisiknya, kemungkinan menderita CAH (Congenital Adrenal Hiperplasia), yaitu kelainan yang diturunkan secara autosomal resesif akibat adanya mutasi pada gen (tersering CYP 21) dan menyebabkan defisiensi 1 dari 5 enzim C21-OH, 11 beta-OH, 3 beta-H5O atau steroideogenic acute regulatory protein) yang dibutuhkan dalam sintesis hormon kortisol dan aldosteron dari kolesterol pada korteks adrenal, sehingga menyebabkan perubahan berupa produksi hormon steroid sex (testosteron) menjadi berlebihan yang kemudian akan merubah perkembangan karakteristik sexual wanita dengan kariotipe 46XX, menjadi ke arah laki-laki (maskulinisasi).

90% kasus CAH disebabkan karena defisiensi enzim 21-OH (21-hidroxylase)Defek dasar CAH adalah ketidakmampuan kelenjar adrenal secara adekuat

sehingga memberi signal ke hipotalamus untuk meningkatkan sekresi CRH dan kemudian ke hipofisis untuk meningkatkan ACTH, menyebabkan terjadinya hiperplasia adrenal.

2

Defek enzim 21-OH, progesteron dan 17-hidroksiprogesteron akan terakumulasi, sedangkan jumlah 11-deoksikortikosteron (11-DOC) dan 11-deoksikortisol akan turun, hal ini menyebabkan produksi akhir dari 2 prekursor hormon tersebut yaitu aldosteron dan kortisol juga turun. Selain itu karena adanya akumulasi dari progesteron dan 17-hidroksiprogesteron akibat jalur pembentukan aldosteron dan kortisol yang terblok, maka akan semakin banyaklah hormon tersebut diubah ke jalur lain menjadi androstenedion, pada akhirnya androstenedion ini akan diubah oleh enzim 17-beta HSD menjadi testosteron. Produksi testosteron di perifer menjadi berlebih, testosteron dapat diaromatisasi menjadi estradiol (tapi dalam jumlah sedikit) dan dikonversi menjadidihydrotestosteron, terjadi peningkatan produksi testosteron yang dominan , menimbulkan virilisasi maskulinisasi (umumnya terjadi pada janin perempuan sebelum minggu ke 12 kehamilan).

Klasifikasi CAH=1. Classic type=

Classic simple virilizing type dari CAH Classic salt wasting type dari CAH

2. non classic type

Keterangan= Classic simple virilizing type dari CAH

Terjadi jika enzim 21-OH diproduksi dalam jumlah yang sedikit. Pada tipe ini enzim masih dapat berperan untuk mencegah terjadinya level garam yang rendah pada tubuh, juga mencegah krisis adrenalBayi lahir dengan masskulinisasi ringan pada genitalia eksterna, seperti pembesaran klitoris, fusi sebagian dari labia perkembangan dari sinus urogenitalia sehingga akan menampilan keambiguan seksual.

Classic salt-wasting type dari CAHTipe paling berat dari CAH akibat defisiensi enzim 21-OH. Sekitar 75% dari kasus Classic type akibat defisiensi enzim 21-OH, terjadi pembuangan garam (salt wasting) dan juga hipotensi, dikarenakan hiponatremi, hiperkalemia, natriuresis yang tidak sesuai dan rendahnya aldosteron pada serum dan urin bersamaan dengan tingginya aktivitas plasma renin, akhirnya berlanjut menjadi krisis adrenal.

Non classic type dari CAHBentuk paling ringan dari CAH akibat defisiensi enzim 21-OH. Level enzim 21-OH disini menurun ringan, pasien mengalami defek biokimiawi namun hanya sedikit tanda jelas dari hiperandrogenisme yang tampak

Dilihat dari klinisnya dan riwayat tak terdapatnya gejala dehidrasi dan salt wasting pada Putra sejak lahir, kemungkinan Putra menderita CAH tipe clasic simple virilizing.

2. Interpretasi pemeriksaan fisikBayi yang secara genetik adalah perempuan (46 XX), lalu mengalami defisiensi enzim 21-OH congenital, berarti androgen yang diproduksi di kelenjar adrenalnya berada dalam jumlah yang sangat besar akibat sekresi

3

dari kortekadrenal yang mengalami hiperplasia, sehingga genitalia interna seperti uterus dan tuba fallopi tak dipengaruhi oleh kadar androgen. Tapi genitalia eksterna mengalami keambiguitasan, yang ditandai dengan:

Klitoris yang membesar sehingga tampak seperti penis (pada Putra klitoris tampak seperti phalus/ penis berukuran 1,5 cm normalnya klitoris kecil, hanya sebesar biji kacang)

Labia mayora berwarna hitam, terdapat rugae (menyerupai skrotum, tak ada gonad di dalamnya.

Labia mayora ( pada masa kehidupan embrional) berasal / terbentuk dari pembengkakan labioskrotal tanpa pengaruh hormonal. Berbeda dengan skrotum pada pria yang sama berasal dari pembengkakan labioskrotal yang menyatu menjadi 2 kantung skrotal (kemudian berisi testis sebelah testis berdesenden dari rongga abdomen) tapi terjadi karena pengaruh hormonal yaitu testosteron. Adanya peningkatan hormon androgen Testosteron) pada pasien CAH mempengaruhi perkembangan labia mayora menyerupai skrotum yang ditandai terdapatnya rugae tapi tidak ada testis di dalamnya.

Labia yang berwarna hitam, karena hiperpigmentassi diesebabkan peningkatan jumlah melanosit kulit. Sintesis melanin dirangsang oleh hormon hipofisis MSH (Melanocyute Stimulating Hormon). Pre-hormon ACTH dan MSH sama yaitu POMC (propiomelanocortisol) sehingga jika terjadi peningkatan sekresi ACTH , maka sekresi MSH juga tinggi, MSH menentukan jumlah melanosit di kulit sehingga terjadi hiperpigmentasi.

Hipospadia phenoskrotalHal ini mengharuskan Putra BAK jongkok.Secara etiologi: diketahui bahwa hipospadi dipengaruhi oleh beberapa faktor yang terpenting adalah kurangnya hormon androgen yang mengatur organogenesis kelamin pria (bisa karena sintesis hormon androgen tidak mencukupi atau reseptor hormon androgen didalam tubuh yang tidak ada). Tapi pada kasus Putra yang jelas-jelas mengalami efek maskulinisasi karene peningkatan androgen, sulit mencari hubungan dengan hipospadi karena penurunan androgen. Secara etio terjadi hipospadi, maka kasus Putra bukan hipospadi, tapi karen dia mengalam pembesaran labia mayora, dan ureter pada perempuan memang bermuara di bawah tunjolan urogenital.

Rambut pubis tidak ada.Berarti Putra belum mengalami pubertas prekok.Pada kelainan CAH, pada saat steroid seks adrenal berlebihan , paparan androgen kronik bisa memicu aksis hipotalamus-hipofisis-gonad, sehingga pertumbuhan kelamin sekunder pada pria muncul, salah satunya rambut pubis.

4

3. Tujuan dilakukan pemeriksaan analisis kromosom, pemeriksaan hormon, elektrolit dan genitografi

a. Analisis kromosom à hasilnya 46,XX untuk mengetahui apa jenis kelamin putra secara genotip didapatkan hasil bahwa sacara genotip putra ialah perempuan

Cara sederhana= memeriksa kromatin seks (Barr body), tapi sering memberikan hasil negatif atau positif palsuCara lain= pemeriksaan DNA seperti FISH (Flourecence in situ hybridization), kombinasi pemeriksaan sitogenetik dan molekuler.

b. Hormon untuk menentukan kadar hormon sex, sehingga diketahui apa

penyebab kelainan kongenital pada putra, dan menentukan pula dalam penatalaksanaannya

c. Elektrolit untuk menilai kadar elektrolit, seperti natrium

d. Genitografi untuk menilai keadaan genitalia interna. Apakah perempuan atau laki-

laki, apakah lengkap atau tidak

4. Mengapa Putra diberikan Hidrokortison seumur hidup ?4. Mengapa Putra diberikan Hidrokortison seumur hidup ?Hidrokortison → Golongan Glukokortikoid

→ menekan sekresi CRH dari hipotalamus dan ACTH dari hipofisis yang berlebihan → mengurangi kadar steroid sex.

5. Apa indikasi tim dan orang tua memutuskan untuk mengasuh putra sebagai perempuan?

Untuk menentukan jenis kelamin seorang anak diperlukan minimal :5 sifat organik2 sifat psikologis

5 sifat organik1. Susunan Kromosom 23 pasang :

i. 22 pasang kromosom autosom dan 1 pasang kromosom gonosom

ii. 1 pasang kromosom gonosomPerempuan 46 XY, Laki-laki 46 XY

2. Jenis gonad (gonadal sex):i. Laki – Laki : Testisii. Perempuan : Ovarium

3. Morfologi genitalia eksterna 4. Morfologi genitalia interna 5. Hormon sex : faktor endokrin yang berperan penting dalam pertumbuhan dan

perkembangan anak serta berpengaruh terhadap morfologi genitalia dan tanda seks sekunder

5

2 Sifat psikologi : 1. Pengasuhan (cara anak diasuh oleh orang tua)2. Peranan dan orientasi (gender role & orientation)

* Putra secara kromosomal 46 XX, genitalia interna perempuan, gonadal sex perempuan = Diasuh sebagai perempuan, tentunya dengan koreksi operatif genitalia eksterna dan koreksi hormonal. Pada pengasuhan dan peranan, orientasi juga harus disesuaikan.*

6. Terapi yang harus dilakukan pada Putra1. Operasi rekonstruksi genitalia eksterna. Klitoroplasti, vaginoplasti. Pada putra dilakukan klitoroplasty dan rekonstruksi vagina (vaginoplasty)2. Pemberian hidrokortison, dengan dosis untuk anak 10-20 mg/m2/hari, 2-3X per

hari3. Mineralokortikoid

Pasien dengan defisiensi21-OH tipe salt wasting butuh pemberian mineralokortikoid (fludkortison, biasanya 0,1 -0,2 mg max 0,4 mg/hari) dengan suplemen natrium klorida 1-2 mg/hari

4. Flutamid, obat blokade reseptor androgen.5. adrenalektomi, jika terapi hormonal tak adekuat, pada permempuan virilisasi

terus berlanjut, adanya gangguan pertumbuhan linier.6. terapi gen. Transgenesis dengan gen CYP 21 murin,masih dalam penelitian.7. Konseling Psikologi

7. kemungkinan berulang pada kehamilan berikutnya= adaKarena diturunkan secara autosomal resesif, dari ayah yang pembawa sifat dan ibu juga pembawa sifat, kemungkinan anak mendapat kelainan in adalah 25%.

8. akibatnya jika kelainan Putra tidak ditatalaksana dengan baik Disorientassi gender Jika kelainan elektrolit tak dikoreksi, terjadi salt wasting, krisis adrenal

yang mengancam kehidupan, ditandi dengan dehidrasi berat, tekanan darah yang sangat rendah, muntah melamahnya otot jantung.

6

IV. SISTEMATIKA

V. LEARNING OBJECTIV

7

Faktor predisposis

i

Putra 7 tahun

Genital ambigus

Dr. puskesmas Anamnesis= klitoris bertambah panjang, tak ada dehidrasi dan salt wasting

Pemeriksaan fisik= phallus, labia mayora hitam berugae (mirip skrotum,tak ada gonad di dalamnya, hypospadia phenoskrotal, introitus vagina pendek. Belum ada rambut pubis

Pemeriksaan penunjang=1. analisis kromosom (46 XX)2. pemeriksaan hormon3. pemeriksaan elektrolit4. genitografi

PSEUDOHERMAPHRODIT WANITAKELAINAN

KONGENITAL SISTEM

UROGENITAL

Tatalaksana: preventif, medika mentosa, operatif, psikologis

prognosis

a. Mahasiswa mengetahui dan mampu menjelaskan tentang embriologi sistem urogenital manusia

b. Mahasiswa mengetahui dan mampu menjelaskan tentang kelainan sistem urogenital manusia

VI. SHARING INFORMATION

1. Perkembangan embriologis susunan kemih dan kelainan kongenitalnya.• Susunan kemih terdiri dari ginjal, ureter, vesika urinaria, dan urethra.• Susunan ini berintegrasi dengan susunan kelamin, sehingga terdapat beberapa persamaan dan perbedaan kedua susunan ini pada wanita dan pada pria.

Perkembangan pada masa janin.Perkembangan ketiga lapis primer yang berhubungan dengan susunan kemih, identik dengan susunan tubuh yang lain dengan kekhasan susunan ini, dimulai dengan perobahan peran pada 3 lapisan primer janin yaitu : 1. peran awal ektoderm,2. Peran awal mesoderm3. Peran awal entoderm

Differensiasi lapisan primer janin pada susunan kemih kelamin:• Entoderm berdiferensiasi menjadi epitel yang melapisi ureter, vesika urinaria, urethra• Ektoderm berdiferensiasi menjadi alat yang berfungsi sebagai penghubung lingkungan dengan diri/nafs/self, yaitu epitel epidermis perineum, susunan saraf somatis dan susunan saraf viseral.Tahap-tahap perkembangan susunan kemih bermula dengan penglipatan diskus embrional.• Penglipatan diskus embrional itu mengikuti diferensiasi mesoderm intraembrional menjadi 3 bagian, yaitu mesoderm paraksial, mesoderm intermediet, dan mesoderm lempeng sisi. Dengan penglipatan bilateral dan penglipatan sefalokaudal longitudinal janin terjadi pembentukan selom intra embrional .

Susunan kemih.Susunan kemih berdiferensiasi dari mesoderm intermediate, yaitu mesoderm

intraembrional yang berada diantara mesoderm paraksial dan mesoderm lempeng sisi. Dari mesoderm intermediate, terjadi perkembangan pembentukan susunan pronefros didaerah servikal janin

Susunan pronefros adalah susunan glomerulus sederhana yang salurannya membuka ke selom intraembrional

Pembentukan susunan mesonefros berlanjut disebelah kaudal susunan pronefros, diikuti dengan menghilangnya susunan pronefros

Perkembangan susunan meso dan metanefros.• Susunan mesonefros terdiri atas susunan glomerulus dan saluran ekskresi

yang bermuara ke saluran mesonefros• Saluran mesonefros disebut juga saluran wolf,bermuara disinus urogenitalis

8

• Bersisian dengan saluran wolf terbentuk saluran muler (saluran paramesonefros) dari bagian atas selom intraembrional, yang juga bermuara pada sinus urogenitalis

• Saluran wolff pada laki-laki berkembang menjadi duktus deferen• Saluran wolff pada wanita menghilang pada perkembangan selanjutnya

Perkembangan saluran mesonefros dan ureter• susunan glomerulus susunan mesonefros menghilang, diikuti dengan

pembentukan susunan metanefros berupa tunas ginjal yang dinamakan dengan blastema metanefrogenika

• Pembentukan tunas ginjal ini terjadi dibagian belakang sinus urogenitalis• Dari entoderm dinding bagian belakang sinus urogenitalis terbentuk tunas

ureter kearah blastema metanefrogenika• Tunas ureter selanjutnya bercabang-cabang dalam blastema metanefrogenika

menjadi susunan kaliks dan duktus koligentes

Perkembangan ginjalDalam blastema metanefrogenika sel-sel mesoderm intraembrional

berdiferensiasi membentuk susunan sel-sel glomerulus, kapsula bowman, tubuli kontorti-1, ansa henle, tubuli kontorti-2.Tubuli kontorti-2 bermuara ke entoderm duktus koligentes

Ginjal mengalami peristiwa asensus dari tempat awal yang berbatasan dengan dasar panggul sampai mencapai tempat definiif retroperitoneal didinding perut daerah lumbal.

Selama asensus ginjal mendapat perdarahan dari cabang aorta abdominalis yang sesuai dengan ketinggian diferensiasi ginjal

Tonjolan ureter berkembang membentuk calyx major, calix minor, dengan epitel entoderm dan otot mesoderm, saraf ektoderm

Vesika urinaria.Vesika urinaria berkembang dari bagian bawah sinus urogenital Keatas-depan,

vesika urinaria beralih menjadi urachus, yaitu saluran yang menghubungkan vesika urinaria dengan alantois melalui umbilikus.

Persisten urachi terjadi bila urahus sesudah lahir masih paten, yaitu urachus tidak menutup, sehingga aliran urin bisa keluar melalui umbilikus, dan harus dikoreksi dengan metode bedah

Kloaka dan saluran-saluran sinus urogenitalis. Kloaka merupakan bagian distal usus sederhana yang merupakan suatu tahap

dari perkembangan susunan kemih kelamin. Kloaka tertutup oleh membran kloaka yang hanya terdiri dari ektoderm dan

entoderm.Kloaka terbagi oleh septum urorektal menjadi sinus urogenital dan rektum

• Septum urorektal adalah satu lipatan mesoderm intraembrional dinding selom yang berada disebelah bawah duktus vitellinus

9

• Septum urorektal mencapai membran kloaka, dan berkembang menjadi corpus perinealis

Perkembangan perineum.Rektum merupakan bagian paling distal usus sederhana belakang, biasanya

kosong, berperan dalam menentukan reflex miksi normal melalui mekanisme reseptor sensorik viseral dimukosa dan lapisan muskularis, persarafan, dan efektor berupa otot polos dinding rektum,dan otot lurik yang berada di dasar panggul dan di perineum, yaitu m.rektovesikalis dan m.rektouretralis.Perkembangan perineum• Mesoderm didepan corpus perinealis berdifferensiasi menjadi otot yang menjadi bagian diafragma urogenital (m.sphincter urethra), corpus cavernosum, corpus spongiosum, tonjol kelamin, lipatan kelamin• Hypospadia yaitu urethra bermuara di proximal bawah dari tonjol kelamin, bisa terjadi bila lipatan kelamin tidak bersatu sebagaimana biasanya.

Kelainan pada pembentukan traktus urinarius HYPOSPADIA

definisi meatus urethra di ventral chorde “hooded” preputium

diagnosis klinis jelas severe hypospadia chromosome study

kelainan penyerta undescended testis hernia inguinal

syndrome hypospadia merupakan salah satu sign pada sekitar 50 syndrome biasanya disertai micropenis, undescended testis, kelainan skrotum

severe hypospadia assesment sebagai ambigua genitalis evaluasi genitalia interna mungkin ada kelainan congenital lainnya chromosoml study evaluasi psikologis evaluasi tumbuh kembang

etiologimulti faktor

endocrinopathy : insuficient testosteron, dht enzymatic ; 5 alpha reductase, local tissue abnormality exposure ; maternal estrogen, progestin defek chromosome autosome 4 gangguan fgf 10 gen

10

mutasi hoxa 13 gen maturation arrest.

Epidemiologi 1: 300 kelahiran bayi laki-laki Resiko hypospadia pada anak dengan orang tua hypospadia 6-8%.

Problem Tidak bisa kencing berdiri Masalah psikologis

Tanpa koreksi : Chordee penetrasi susah Meatus urethra abnormal infertil

Treatment Kontraindikasi sirkumsisi Stimulasi androgen kontroversi Surgical repair Orthoplasty Urethroplasty Meatoplasty Glanuloplasty

Teknik Mathiew, thiersch, ducket,snodgras, dll Komplikasi operasi : fistel, stricture Timing Usia 2-3 th s/d usia sekolah

11

2.Perkembangan embriologi genitalia dan Gangguan differensiasi seksual : → virilisasi pd genetik perempuan atau undervirilisasi pd genetik lelaki. Tahapan differensiasi seks :

1. Penetapan kromosom seks2. Perkembangan gonad (belum terdifferensiasi)3. Differensiasi ductus internal dan genitalia eksternal

Genitalia pd bayi baru lahir ditentukan oleh ada atau tidaknya pengaruh genetik dan hormonal yg memulai proses aktif differensiasi seksual sbg laki-laki.Gangguan pd proses ini akan menyebabkan gangguan maskulinisasi komplit atau pd genetik wanita akan tjd virilisasi pd embrio yg sedang berkembang DSD

Gen SRY (sex determining region Y gene) pd laki-laki akan mengaktivasi peristiwa kaskade differensiasi gonad sbg testis.

Pada minggu ke 8 s/d ke-12 gestasi, kadar gonadotropin plasenta meningkat, dan merangsang sel Leydig janin utk mengeluarkan testoteron serta merangsang sel sertoli utk mengeluarkan Mullerian inhibiting factor (MIF).

Minggu ke-9 gestasi, enzim 5α Reduktase dr sel target akan mengubah sebagian testosteron mjd 5 α Dihidrotestosteron, → merangsang diferensiasi genitalia eksterna lelaki, merangsang pertumbuhan tuberkel genital, fusi lekuk uretra, den pembengkakan labioskrotal utk membentuk glans penis, penis, dan skrotum

Bila tjd gangguan pd proses perkembangan genitalia yg demikian kompleks, maka akan tjd kelainan pd genitalia sesuai dgn pd tahapan mana gangguan tjd.

Differensiasi fenotip ductus internal embrio laki-laki dan perempuan

12

Differensiasi fenotip genitalia external pada embrio laki-laki dan perempuan

Differensisi sinus urogenital dan genitalia eksternal

13

Gangguan differensiasi seksual1. Gangguan differensiasi dan perkembangan gonad

a. Disgenesis gonad ( Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters), Mixed Gonadal Dysgenesis,,Complete or partial Gonadal Dysgenesis, turner syndrome)

b. Hermafrodit sejati c. 46 XX ( sex reversal) d. Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome

2. Virilisasi pada genetik wanita a. Hiperplasia adrenal kongenital

1. 21 – hidroksilase 2. 11 beta hidroksilase3. 3 beta HSD

b. Defisiensi aromatasec. Exposure androgen atau progesteron intra uterin

3. Undervirilisasi pada genetik laki-laki a. Aplasia Leydig Cell b. Gangguan Biosintesis testosterone c. Defect Androgen Receptor d. Gangguan produksi MIS

A.Gangguan differensiasi gonad

14

1.Seminiferous Tubule Dysgenesis (Klinefelters) Abnormalitas yg paling sering pd laki-laki 47 XXY (1 : 1000 laki-laki), juga 47 XXYY or mosaic 46XY/47XXY Tubulus Seminiferus berdegenerasi dan digantikan oleh hyaline Testes kecil dan lembut, azoospermia, habitus tubuh perempuan, karakteristik seksual sekunder abnormal (tinggi, tidak ada rambut di wajah), mungkin oligospermia dan fertil Testosteron normal – rendah, Peningkatan FSH/LH dan peningkatan estrogen (gynaecomastia – risiko carcinoma) Terapi dengan androgen/mammoplasty reduksi/pengawasan terhadap keganasan

2. Mixed Gonadal Dysgenesis Mosaicism: 45 XO/ 46 XY Penyebab ambigus genitalia terbanyak kedua Fenotip sering perempuan Terjadi karena kurangnya produksi MIS pada disgenesis testis unilateral dengan tuba fallopii ipsilateral. Tatalaksana termasuk penetuan jenis kelamin (2/3 perempuan), gonadectomy & screening untuk tumor Wilm’s

3 Hermaphrodit sejati Ditemukan ovarium dan testis 2/3 pasien dibesarkan sebagai perempuan karena secara reproduksi

potensial sebagai perempuan Differensiasi struktur internal dan eksternal sangat bervariasi 2/3 mempunyai ovotestis, 2/3 diantaranya mempuntai tuba fallopii Kehamilan mungkin terjadi bila ovarium normal, jaringan testis biasanya

dysgenesis4. Regresi testis embrio/

Anorchia Congenital or Vanishing testes Syndrome Karyotypev46 XY dengan absen testes, tetapi ditemukan bukti fungsi

testis selama embriogenesis Kemungkinan mutasi atau teratogen atau torsi bilateral Variasi mulai dari perempuan komplit sampai laki-laki dengan

microphallus, skrotum kosong dan prostat tidak ada Tidak ada testosterone, FSH/LH tinggi.

5. Turners Syndrome (45 X0) Hanya ada 1 X kromosom yang berfungsi 1 : 2500 perempuan. Mosaic 45 X/46 XX (10%) 45 X/46 XY (3%) Oocyt berdegenerasi menjadi streak gonads saat lahir Estrogen berkurang, FSH/LH meningkat. Tidak ada

perkembangan pubertas. Predisposisi virilisaisi dan gonadoblastoma (30%) dan GCT (50%)

15

Tatalaksana termasuk: Pemberian Growth Hormon pada anak dan estrogen saat

pubertas Sampai 2/3 mungkin terdapat ovarium yang berfungsi- karena itu

masih mungkin terjadi kehamilan Streak gonad diangakt (operasi) pada yang mosaic

Fenotipe:

1. perempuan2. Perawakan pendek3. Tidak ada karakteristik seksual sekunder4. Gangguan somatis

- web neck- Dada lebar- Jari pendek

5 Anomali ginjal

B. Virilisasi pada genetik wanita Fenotipe perempuan (46 XX) mempunyai ovarium tetapi terdapat

maskulinisasi parsial dengan ambigus genitalia Penyebab paling sering adalah Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Jarang karena obat-obat androgen maternal atau tumor pada ibu

1. CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA Defek pada 1 dari 5 enzim yang terlibat dalam sintesis kortisol Menurunnya kortisol dan peningkatan ACTH dan steroid lain 95% kasus karena defisiensi 21-hyrdroxylase 1 : 5000 - 15000 di eropa.

KORTIKOSTEROID HORMON SYNTETIK PATHWAY

16

a. 21 Hydroxylase Deficiency 3 tipe

1. Salt Wasting (75%)2. Simple Virilizing (25%)3. Non-classic (<1%)

Perempuan: Salt Wasting1. Pseudohermaphrodite wanita2. Gangguan steroidogenesis merupakan fenomena awal, karena itu

maskulinisasi didapatkan sejak lahir (Klasifikasi Prader)3. Kehilangan garam menyebabkan kehilangan berat badan, muntah,

dehidrasi dan gagal tumbuh, bahkan dapat terjadi krisis adrenal <2-3/524. Dapat terjadi maskulinisasi progresif dan fusi epifise.

Skala Prader

17

Laki-laki: Virilizing Tampak normal saat lahir Prekositas somatic dan seksual < 2-3 tahun “Little Hercules”

Diagnosis Prenatal:↑Amniotic 17 OH Progesteron

↑ Plasma 17 OH-Progesteron / Progesteron ↑ Urinary 17-Ketosteroids / Pregnanetriol

21 gen Hydroxylase pd Kr.6 (CYP-21) dan pseudogene (CYP-21P). Mutasi menyebabkan inaktivasi gen CYP-21 aktif

: steroid oral pada ibu men suppresi ACTH, mencegah virilisation.: Harus diberikan saat minggu ke5, sebelum CVS / amniosintesis: Pengukuran efektif dengan mengukur kadar plasma 17 OH progesteron

Terapi Supresi ACTH dengan steroid Hydrocortisone Mineralocorticoid ( jika salt loser) Genitoplasty saat 3-6 bulan Adrenalectomy pada kasus berat dimana sulit untuk mempertahankan

supresi adrenalCongenital Adrenal Hyperplasia

Penyebab lain: 11 beta Hydroxylase 3 beta OH-Steroid Dehydrogenase 17 Hydroxylase

b. Defisiensi 11 β hidroksilase

18

Defisiensi 3 β OH-Steroid DehydrogenaseRelatif jarang

↓ kortisol, aldosteron, dan steroid seks Bentuk klasik virilisasi dan klitoromegali tjd pd pasien dgn genotip perempuan

akibat meningkatnya DHEA Pd genotip laki-laki DHEA tdk cukup utk perkembangan genitalia laki-laki shg

tjd mikropenis dan hipospadia Analisis genetik : mutasi ge 3aHSD tipe 2 Diagnosis : ↑ pregnenolon, DHEA dan 17 OH pregnenolon dan tes stimulasi

ACTH. Plasma kortisol, aldosteron dan androstenedion rendah

c. Defisiensi 17α Hydroxylase↓ sekresi glukokortikoid dan steroid seks dan over produksi ACTH → hipertensi, hipokalemia Wanita → genitalia ambigus, seksual infantile

Laki-laki → male pseudohermaprodite Diagnosis : ↑ pregnenolone, progesteron, deoksikortikosteron, 18 OH

kortikosteron dengan ↓ 17 OH pregesteron, androstenedion dan DHEA Analisa genetik : mutasi gen pd Kromosom 10q24.3

2. DEFISIENSI AROMATASE Autosonal resesive pd individu 46 XX Analisa genetik : CYP19 gene, 15q21.1 Defisiensi aktifitas aromatase plasenta atau fetal menyebabkan peningkatan

androgen dan virilisasi genitalia fetus Ibu jyga mengalami virilisasi selama kehamilan

3. MATERNAL ANDROGEN Beberapa obat-obatan seperti progestin, norethindrone, dan ethisterone

Stilbestrol Danazol berhubungan dengan maskulinisasi genitalia eksternal perempuan.

Androgen secreting tumors pada ibu dapat menyebabkan maskulinisasi pada fetus perempuan. Tumor adrenal menyebabkan maskulinisasi pada perempuan in utero sangat jarang

C.Undervirilisasi pada genetik laki-laki Individu 46 XY dengan with testes tetapi dengan berbagai derajat feminisasi

1. Aplasia Leydig Cell2. Gangguan Biosintesis testosterone3. Defect Androgen Receptor4. Impaired MIS production

1.LEYDIG CELL APLASIA / ABNORMALITAS RESEPTOR LH

19

karyotype46 XY tetapi fenotipe perempuan Testes dapat diraba namun ↑LH dan ↓Testosteron Tidak terdapat stimulasi testosterone dengan hCG Tidak ada struktur Mullerian/vagina pendek Histolog: tidak ada sel Leydig

2. BIOSINTESIS TESTOSTERONE 5 enzym terlibat dalam konversi kolesterol menjadi testosteron 3 pada adrenal & testis 2 pada testis saja

3.DEFECTS RECEPTOR ANDROGEN Penyebab tersering Pseudohermaphrodit laki-laki Fenotipe 46 XY dengan testis normal external genitalia bervariasi

a. COMPLETE ANDROGEN SENSITIVITY Feminisasi testis (fenotipe perempuan) 1 : 20-60,000 laki-laki, X-linked trait Kehilangan androgen in utero, dan sekresi MIS, genitalia internal tidak terbentuk 2% perempuan dengan hernia inguinalis mempunyai sensitivitas androgen komplit Biasanya didiagnosis dengan amenore, tidak ada rambut pubis atau profil hormonal Gonadectomy and terapi pengganti estrogen

b. PARTIAL ANDROGEN SENSITIVITY (REIFENSTEIN’S SYNDROME) Pseudohermaphrodit laki-laki inkomplit Ambigus genitalia Inkomplit: normal testosteron, LH dan testosteron/DHT rasio

4.GANGGUAN PRODUKSI MIS Perkembangan testis dan produksi androgen normal, perkembangan penis

normal Fenotipe laki-laki dengan unilateral atau bilateral cryptorchidism, testis tdd

komponen Mullerian Bisa steril Agonadia (testicular regression syndrome):-46XY, fenotipe perempuan, normal

MIS-blind vaginal pouch, absent internal genitalia and gonads = “empty pelvis syndrome” -defect in sexual differentiation after MIS elaboration, androgens

not produced -likely environmental insult or vascular accident

20

EVALUASI AMBIGUS GENITALIA1. Pemeriksaan : TESTIS Adanya 1/2 palpable gonad Tidak teraba testis atau adanya 1 testis dan hipospadia merupakan masalah gangguan differensiasi seksual sampai dibuktikan tidak UDT palpabel unilateral - 15% ganguan differensiasi seksual UDT impalpable Unilateral - 50% gangguan differensiasi seksual UDT Bilateral dan hipospadia - 32% gangguan differensiasi seksual2. Ada atau tidaknya palpable testis / posisi meatus uretra dan phallus3. Adanya struktur Mullerian (U/S)4. Serum 17 OH progesteron5. Karyotype6. Laparoscopy Definitif and biopsi gonad7. Kultur fibroblast kulit genitalia8. Pencitraan urogenital sinus dengan kontras

PENENTUAN GENDER1. Potensi untuk fungsi seksual normal2. Potensi Fertilitas3. Risiko malignancy gonad4. Psychosocial well being5. Identitas jenis kelamin stabil/tetap

21