Metabolisme Terpadu _ Provisi Energi Jaringan

12/2/2008

1

METABOLISME TERPADU

DR. LOO HIAN DAO

INTERKONVERSI BAHAN MAKANAN POKOK

• Manusia memiliki keterbatasan untuk konversi glukosa menjadi asam lemak, khususnya di dalam jaringan adiposa.

• Piruvat dikonversi menjadi asetil-koa, dimana asetil-koa merupakan bahan pangkal utk sintesa asam lemak rantai panjang.

• Pada proses sebaliknya konversi asam lemak jadi glukosa, reaksi piruvat dehidrogenase bersifat irreversibel sehingga mencegah konversi langsung asetil-koa→ piruvat.

• Konversi netto asetil-koa menjadi oksaloasetat lewat siklus kreb tidak mungkin terjadi, karena dibutuhkan 1 mol oksaloasetat utkbergabung dengan asetil-koa & hanya 1 mol oksaloasetat yg dibentuk kembali.

• Konversi netto asam lemak dengan jumlah atom-C genap (ygmembentuk asetil-koa) menjadi glukosa atau glikogen tidak mungkin terjadi.

12/2/2008

2

INTERKONVERSI BAHAN MAKANAN POKOK

• Hanya bagian terminal 3 karbon pada asam lemak dengan jumlah atom-C ganjil yg bersifat glukogenik, karena bagian ini akan membentuk propionil-koa pada oksidasi-ß.

• Moietas gliserol pada triasilgliserol akan membentuk glukosa setelah diaktivasi menjadi gliserol 3-fosfat, dimana senyawa ini merupakan sumber glukosa yg penting pada starvasi.

• Kerangka karbon pada A.A non-essensial dapat diproduksi dari karbohidrat lewat siklus asam sitrat & reaksi transaminasi.

• Sebaliknya dari A.A glukogenik dihasilkan rangka karbon yg bisa merupakan anggota atau prekursor pada siklus kreb.

• A.A glukogenik dapat dikonversikan melalui lintasan glukogenik menjadi glukosa & glikogen.

• A.A ketogenik menghasilkan asetoasetat yg akan dimetabolisme sebagai badan keton sehingga terbentuk asetil-koa dalam jaringan ekstrahepatik.

• Konversi rangka karbon pada asam amino glukogenik menjadi asam lemak terjadi lewat pembentukan piruvat & asetil-koa atau lewat pembalikan sejumlah reaksi pada siklus asam sitrat yg tidak terjadi dalam mitokondria dari α-ketoglutarat → sitrat yg diikuti oleh kerja enzim ATP-sitrat liase utk membentuk asetil-koa.

12/2/2008

3

PENGELOLAAN METABOLISME KARBOHIDRAT & LIPID

• Sistem saraf pusat & eritrosit memerlukan pasokan glukosa yg berkesinambungan.

• Pasokan minimal glukosa diperlukan oleh jaringan ekstrahepatik utk mempertahankan kadar oksaloasetat & keutuhan siklus asam sitrat.

• Glukosa merupakan sumber utama gliserol 3-fosfat dalam jaringan yg tidak mempunyai enzim gliserol kinase, seperti jaringan adiposa.

• Glukosa dalam jumlah besar juga diperlukan utk nutrisi janin & sintesa laktosa dalam air susu.

• Penggunaan badan keton & asam lemak bebas akan menghambat oksidasi glukosa dalam otot dengan cara menghambat influks glukosa ke dalam sel, menghambat fosforilasinya menjadi glukosa 6-fosfat, menghambat reaksi fosfofruktokinase & dekarboksilasi piruvat.

• Oksidasi FFA & badan keton akan meningkatkan [sitrat] intrasel sehingga terjadi inhibisi alosterik fosfofruktokinase. Selain itu juga terjadi peningkatan rasio [asetil-koa]/[koa] dan [ATP]/[ADP] dengan inhibisi enzim piruvat dehidrogenase.

• Pada keadaan kekurangan karbohidrat, oksidasi bahan bakar berikut terjadi secara berurutan, yaitu : Badan keton (mungkin juga asam lemak rantai pendek seperti asetat), Asam lemak bebas, dan glukosa.

• Kombinasi berbagai efek asam lemak bebas dalam menghindarkan pemakaian glukosa dalam otot & jantung serta efek umpan balik dari glukosa yg menghambat mobilisasi asam lemak bebas didalam jaringan adiposa disebut SIKLUS GLUKOSA-ASAM LEMAK.

KEADAAN KENYANG

12/2/2008

4

PROVISI ENERGI JARINGAN PADA KELAPARAN• Pada pemberian diit tinggi K.H.,terjadi inhibisi lipolisis dalam jaringan

adiposa yg disebabkan oleh tingginya kadar glukosa darah serta insulin, sehingga kadar FFA tetap rendah.

• Pada saat peralihan dari keadaan kenyang ke keadaan lapar, kadar glukosa ↓& glikogen hati disekresikan utk mempertahankan kadar glukosa darah, kadar insulin ↓ & glukagon ↑.

• Penurunan pemakaian glukosa di jaringan adiposa & hilangnya efek inhibisi insulin terhadap lipolisis, menyebabkan lemak akan dimobilisasi sebagai asam lemak + gliserol.

• FFA diangkut ke jaringan, dimana FFA akan mengalami oksidasi atau esterifikasi.

• Gliserol diaktivasi jadi gliserol 3-fosfat, kemudian bergabung dengan depot K.H., yg berlangsung di hati & ginjal.

• Pengadaan K.H. oleh jaringan adiposa dalam bentuk gliserol & glukoneogenesis dari protein merupakan sumber glukosa pada keadaan kelaparan.

• Pada kelaparan yg lama pada manusia, glukoneogenesis dari protein ↓ karena berkurangnya pelepasan asam amino, khususnya alanin dari otot. Keadaan ini diikuti adaptasi jaringan otak utk mengganti oksidasi glukosa yg dibutuhkan dengan badan keton.

KEADAAN PUASA 12 JAM

12/2/2008

5

PADA KELAPARAN JANGKA PANJANG

KETOSIS SEBAGAI ADAPTASI METABOLIK PADA KELAPARAN

• Fungsi primer ketogenesis adalah utk mengeluarkan karbon asam lemak dari hati dalam bentuk yg mudah dioksidasi oleh jaringan ekstrahepatik sebagai pengganti glukosa.

• Ketosis timbul sebagai akibat defisiensi K.H. yg tersedia.

• Kadar insulin ↓ menyebabkan pelepasan FFA ke dalam sirkulasi darah. FFA merupakan bahan utk membentuk badan keton.

• Setelah FFA masuk kedalam hati, keseimbangan esterifikasi & oksidasi diatur oleh karnitin palmitoiltransferase I, dimana pe↑aktivitasnya disebabkan oleh [FFA]↑ & rasio [glukagon]/[insulin]↑.

• Semakin meningkat oksidasi, maka semakin banyak badan keton yg terbentuk & lebih sedikit CO2 yg terbentuk, diatur sedemikian rupa sehingga produksi total ATP di hati tetap konstan.

12/2/2008

6

KETOSIS STARVASI• Ketosis pada keadaan starvasi & diit ↑ lemak relatif lebih ringan

daripada ketosis pada keadaan diabetes mellitus unregulated, toksemia kehamilan pada biri-biri betina, atau ketosis pada sapi dalam keadaan laktasi.

• Pada D.M. tipe I, kekurangan insulin lebih berpengaruh pada jaringan adiposa, yg menyebabkan pelepasan FFA sehingga kadarnya didalam plasma me↑ 2 x lipat daripada individu normal yg berpuasa, disertai juga pe↑ kadar badan keton. Selain itu juga terjadi pe↑ glukoneogenesis di hati maupun proses sekresi glukosa kedalam darah meskipun kadar glukosa darah tinggi.

• Pada ketosis ruminan (ketosis pada hewan pemamah biak) terjadi pengurasan glukosa yg hebat dari dalam darah akibat kebutuhan janin kembar yg berlebihan atau kebutuhan utk laktasi yg sangat besar. Hal ini menimbulkan hipoglikemi berat ditambah dengan kadar glikogen hati yg rendah, sekresi insulin↓ sehingga pemakaian glukosa↓& lipolisis dalam jaringan adiposa↑.

• Wanita hamil memperlihatkan ketosis ringan.• Pada D.M. tipe I yg tidak diobati, dapat terjadi kematian akibat

ketoasidosis yg terjadi akibat deplesi kation yg diperlukan utk menetralkan badan keton yg bersifat asam yg disekresikan kedalam urine.

12/2/2008

7