Materi 2(IO Dalam GI

INTERAKSI OBAT

DALAM GASTROINTESTINAL

Diajukan untuk melengkapi salah satu tugas pada mata kuliah Interaksi Obat

Disusun oleh :

Florensia kristiani 08334059

Dosen Pembimbing :Dra. Refdanita, MSi, Apt.

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

JURUSAN FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL JAKARTA

2013

1

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas

berkat rahmat serta hidayah-Nya sehingga tim penyusun dapat

menyelesaikan tugas Makalah ini. Makalah ini disusun dalam rangka

memenuhi tugas Mata Kuliah Interaksi Obat

Dalam penyusunan makalah ini tim penyusun sudah berusaha

semaksimal mungkin untuk mengumpulkan data dan keterangan yang

diperoleh dalam penulisan makalah tersebut. Tim penyusun juga

menyadari sepenuhnya bahwa masih banyak kekurangan serta

kelemahan dalam menyusun makalah ini.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi kami

sebagai tim penyusun serta bagi pembaca sekalian. Tidak lupa kami

mengharapkan saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat

memperbaiki kinerja kami baik dalam hal penyusunan dan pemilihan

materi untuk tugas – tugas selanjutnya.

Jakarta,13 Oktober 2013

Penyusun

2

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR…………………………………………………………….i

DAFTAR ISI……………………………………………………………………...ii

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar belakang………………………………………………………………1

B. Tujuan………………………………………………………………………..2

C. Manfaat………………………………………………………………………2

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Gastrointestinal……………………………………………………………..3

B. Interaksi

Obat………………………………………………………………..4

BAB III PEMBAHASAN

A. Interaksi Gastrointestinal…………………………………………………15

B. Interaksi antara obat dengan makanan………………………………...16

C. Contoh obat yg berinteraksi dlm saluran cerna...................................17

D. Cara mengatasi Interaksi Gastrointestinal……………………………...25

BAB IV KESIMPULAN…………………………………………………..……27

DAFTAR PUSTAKA…………………………………………………………..28

3

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar belakang

Peristiwa interaksi obat salah satunya terjadi sebagai akibat

penggunaan bersama-sama dua macam obat atau lebih, hal lain bisaq

terjadi karena terjadi interaksi antara obat dengan makanan. Interaksi ini

dapat menghasilakan efek yang menguntungkan tetapi sebaliknya juga

dapat menimbulkan efek yang merugikan atau membahayakan.

Meningkatnya kejadian interaksi obat dengan efek yang tidak diinginkan

adalah akibat makin banyaknya dan seringnya penggunaan kombinasi

obat, yang dinamakan “ Polypharmacy” atau Multiple Drug Theraphy”.

Sudah sangat umum dalam kehidupan sehari-hari, seorang pasien

/ penderita menerima resep dari dokter yang memuat lebih dari dua

macam obat. Belum lagi kebiasaan penderita yang pergi berobat ke

beberapa dokter untuk penyakit yang sama dan mendapat resep obat

yang baru. Kemungkinan lain terjadinya interaksi obat adalah akibat

kebiasaan beberapa penderita untuk mengobati diri sendiri dengan obat-

obat yang dapat dibeli di toko-toko obat secara bebas.

Interaksi obat sangat penting secara klinik bila berakibat

meningkatkan toksisitas dan mengurangi efektifitas obat. Oleh sebab itu

kemungkinan terjadinya peristiwa interaksi harus selalu dipertimbangkan

dalam klinik, manakala dua obat atau lebih diberikan secara bersama atau

hampir bersamaan. Interaksi dapat membawa dampak yang merugikan

kalau terjadinya interaksi tersebut sampai tidak dikenal sehingga tidak

dapat dicegah bila kita mempunyai pengetahuan farmakologi tentang

obat-obat yang dikombinasikan..Tetapi haruslah diakui bahwa pencegahan

itu tidaklah semudah yang kita sangka, mengingat jumlah interaksi yang

mungkin terjadi pada orang penderita yang menerima pengobatan

4

polypharmacy cukup banyak. Mekanisme interaksi obat bermacam-

macam dan kompleks.

B. Tujuan

Agar mampu mengetahui apa yang dimaksud dengan interaksi obat dalam

gastrointestinal dan memahami penggunaan obat kombinasi pada

gastrointestinal.

C. Manfaat

- Dapat mengetahui tentang gastrointestinal

- Dapat mengetahui interaksi obat yang terjadi pada gastrointestinal

- Dapat mengetahui manfaat dari penggunaan obat pada

gastrointestinal.

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Gastrointestinal

Gambar 1. Sistem Gastrointestinal

Sistem pencernaan (juga dikenal sebagai kanal alimentary) adalah

sistem organ dalam multicellular. Fungsi utama Gastrointestinal adalah

proses menelan, pencernaan, penyerapan, dan pembuangan air besar.

Pada orang dewasa sistem Gastrointestinal memiliki panjang sekitar 6,5

6

meter (20 kaki) dan terdiri dari atas dan bawah sistem Gastrointestinal.

Bagian atas Sistem Gastrointestinal terdiri dari mulut, tekak,

kerongkongan, dan perut.

Mulut berisi buccal cavity, yang berisi bukaan yang berkenaan dgn air

liur glands; di lidah, dan gigi.

Terletak di belakang mulut tekak yaitu untuk mencegah makanan

masuk ke tabung muscular berongga.

Gerak peristaltik yang terjadi merupakan kontraksi otot yang

mendorong makanan ke bawah kerongkongan melalui dada untuk

mencapai perut.

Bagian bawah Sistem Gastrointestinal terdiri atas intestines dan dubur.

Usus kecil, yang memiliki tiga bagian:

Duodenum Usus duabelas jari

Jejunum Jejunum

Ileum Bagian usus yg paling bawah

Usus besar, yang memiliki tiga bagian:

Cecum

Colon

Dubur

B. Interaksi Obat

Interaksi obat paling tidak melibatkan 2 jenis obat,

Obat obyek, yakni obat yang aksinya atau efeknya dipengaruhi atau

diubah oleh obat lain.

Obat presipitan (precipitant drug), yakni obat yang mempengaruhi

atau mengubah aksi atau efek obat lain.

1. Obat obyek

Obat-obat yang kemungkinan besar menjadi obyek interaksi atau efeknya

dipengaruhi oleh obat lain, umumnya adalah obat-obat yang memenuhi

ciri:

a. Jika terjadi perubahan sedikit saja terhadap dosis obat (kadar obat)

akan menimbulkan perubahan besar pada efek klinik. Secara

7

farmakologi obat-obat seperti ini sering dikatakan sebagai obat-obat

dengan kurva dosis respons yang tajam (curam; steep dose response

curve),pengurangan kadar obat sedikit saja sudah dapat mengurangi

manfaat klinik (clinical efficacy) dari obat.

b. Obat-obat dengan rasio toksis terapik yang rendah (low

toxic:therapeutic ratio), artinya antara dosis toksik dan dosis terapetik

mempunyai perbandingan (atau perbedaan) yang tidak besar.

Kenaikan sedikit saja dosis (kadar) obat sudah menyebabkan

terjadinya efek toksis.

Kedua ciri obat obyek di atas, yakni apakah obat yang manfaat

kliniknya mudah dikurangi atau efek toksiknya mudah diperbesar oleh

obat presipitan, akan saling berkaitan dan tidak berdiri sendiri-sendiri.

Obat-obat seperti ini juga sering dikenal dengan obat-obat dengan

lingkup terapetik yang sempit (narrow therapeutic range).

Obat-obat yang memenuhi ciri-ciri di atas dan sering menjadi obyek

interaksi dalam klinik meliputi,

antikoagulansia: warfarin,

antikonvulsansia (antikejang): antiepilepsi,

hipoglikemika: antidiabetika oral seperti tolbutamid, klorpropamid

dll,

anti-aritmia: lidokain,prokainamid dll,

glikosida jantung: digoksin,

antihipertensi,

kontrasepsi oral steroid,

antibiotika aminoglikosida,

obat-obat sitotoksik,

obat-obat susunan saraf pusat, dan lain-lain.

2. Obat presipitan

Obat-obat presipitan adalah obat yang dapat mengubah aksi/efek obat

lain. Untuk dapat mempengaruhi aksi/efek obat lain, maka obat presipitan

umumnya adalah obat-obat dengan ciri sebagai berikut:

a. Obat-obat dengan ikatan protein yang kuat, dengan demikian akan

menggeser ikatan-ikatan protein obat lain yang lebih lemah. Obat-obat

8

yang tergeser ini (displaced), kadar obat bebasnya dalam darah akan

meningkat dengan segala konsekuensinya, terutama meningkatnya

efek toksik. Obat-obat jenis ini, misalnya aspirin, fenilbutazon, sulfa

dan lain lain.

b. Obat-obat dengan kemampuan menghambat (inhibitor) atau

merangsang (inducer) enzim-enzim yang memetabolisir obat dalam

hati. Obat-obat yang mempunyai sifat sebagai perangsang enzim

(enzyme inducer) akan mempercepat eliminasi (metabolisme) obat-

obat yang lain sehingga kadar dalam darah lebih cepat hilang,

misalnya rifampisin, karbamasepin, fenitoin, fenobarbital dan lain-lain.

Sedangkan obat-obat yang dapat menghambat metabolisme (enzyme

inhibator) akan meningkatkan kadar obat obyek sehingga terjadi efek

toksik, termasuk kloramfenikol, fenilbutason, alopurinol, simetidin dan

lain-lain.

c. Obat-obat yang dapat mempengaruhi /merubah fungsi ginjal sehingga

eliminasi obat-obat lain dapat dimodifikasi. Misalnya probenesid, obat-

obat golongan diuretika dan lain-lain. Ciri-ciri obat presipitan tersebut

adalah jika kita melihat dari segi interaksi farmakokinetika, yakni

terutama pada proses distribusi (ikatan protein), metabolisme dan

ekskresi renal. Masih banyak obat-obat lain diluar ketiga ciri ini tadi

yang dapat bertindak sebagai obat presipitan dengan mekanisme

yang berbeda-beda.

Pada dasarnya Interaksi Obat dapat digolongkan menjadi 3 macam, yaitu :

1. INTERAKSI FARMASETIK

9

Interaksi obat

Presipitant drug

Objec drug

• Ikatan protein yang kuat

• Inhibitor atau inducer enzim hati

• Dose-response yang curam

• Rasio toksis terapi yang ren-dah

Interaksi ini adalah interaksi fisiko-kimia yang terjadi pada saat obat

diformulasikan / disiapkan sebelum obat digunakan oleh

penderita.Misalnya interaksi antara obat dan larutan infus IV yang

dicampur bersamaan dapat menyebabkan pecahnya emulsi atau

terjadi pengendapan. Bentuk interaksi ini ada 2 macam : Interaksi

secara fisik, misalnya terjadi perubahan kelarutan, Interaksi secara

kimia, misalnya terjadi reaksi satu dengan yang lain atau

terhidrolisisnya suatu obat selama dalam proses pembuatan ataupun

selama dalam penyimpanan.

Beberapa cara untuk menghindari interaksi farmasetik ini antara lain :

Jangan memberikan suntikan campuran obat kecuali jika yakin be-

tul bahwa tidak ada interaksi antar obat.

Dianjurkan menghindari pemberian obat bersama-sama melalui

infus.

Selalu perhatikan petunjuk pemberian obat dari pembuatnya

(manufacturer leaflet), untuk melihat peringatan pada pencampu-

ran dan cara pemberian obat (terutama untuk obat-obat parenteral

misalnya injeks infus dan lain-lain)

Sebelum memakai larutan untuk pemberian infus, intravena atau

yang lain, perhatikan bahwa tidak ada perubahan warna,

kekeruhan, presipitasi dan lain-lain dari larutan.

Siapkan larutan hanya kalau diperlukan saja. Jangan menimbun

terlalu lama larutan yang sudah dicampur, kecuali untuk obat-obat

yang memang sudah tersedia dalam bentuk larutan seperti

metronidazol , lidokain dan lain-lain.

Botol infus harus selalu diberi label tentang jenis larutannya, obat-

obat yang sudah dimasukkan, termasuk dosis dan waktunya.

Jika harus memberi infus dua macam obat, berikan lewat 2 jalur

infus, kecuali jika yakin tidak ada interaksi. Jangan ragu-ragu kon-

sultasi kepada apoteker rumah sakit.

2. INTERAKSI FARMAKOKINETIKA

Interaksi ini adalah akibat perubahan-perubahan yang terjadi pada

10

absorbsi, metabolisme, distribusi dan ekskresi suatu obat oleh obat

lain. Termasuk dalam hal mempengaruhi absorbsi pada

gastrointestinal, mengganggu ikatan dengan protein plasma,

menghambat atau merangsang metabolisme dan memperlambat atau

mempercepat ekskresi.

a. Interaksi dalam proses absorpsi

Interaksi dalam proses absorpsi dapat terjadi dengan berbagai

cara, misalnya :

Perubahan (penurunan) motilitas gastrointestinal karena obat-

obat seperti morfin atau senyawa-senyawa antikolinergik da-

pat mengubah absorpsi obat-obat lain.

Pengikatan molekul obat-obat tertentu oleh senyawa logam

sehingga absorpsi akan berkurang karena terbentuk senyawa

kompleks yang tidak bias diabsorpsi. Misalnya tetrasiklin den-

gan senyawa logam berat akan menurunkan absorpsi tetrasik-

lin. Makanan juga dapat mengubah absorpsi obat-obat ter-

tentu, misalnya: pada umumnya antibiotika akan menurun ab-

sorpsinya bila diberikan secara bersama dengan makanan.

b. Interaksi dalam proses distribusi

Interaksi dalam proses distribusi terjadi terutama bila obat-obat

dengan ikatan protein yang lebih kuat menggusur obat-obat lain

dengan ikatan protein yang lebih lemah dari tempat ikatannya

pada protein plasma. Akibatnya maka kadar obat bebas yang

tergusur ini akan lebih tinggi pada darah dengan segala

konsekuensinya, terutama terjadinya peningkatan efek toksik.

Sebagai contoh, misalnya meningkatnya efek toksik dari

antikoagulan warfarin atau obat-obat hipoglikemik (tolbutamid,

kolrpropamid) karena pemberian bersamaan dengan fenilbutason,

sulfa atau aspirin. Sama halnya pada pemakaian obat-obat

dengan ikatan protein yang tinggi pada keadaan malnutrisi

(hipoproteinemia), karena kadar protein rendah, maka obat-obat

dengan ikatan protein yang tinggi akan lebih banyak dalam

keadaan bebas karena kekurangan protein untuk mengikat obat

sehingga dengan dosis yang sama akan memberikan kadar obat

11

bebas yang lebih tinggi dan meningkatnya efek toksik. Disamping

itu interaksi dalam proses distribusi dapat terjadi bila ada

perubahan kemampuan transport atau uptake seluler suatu obat

oleh karena obat-obat lain. Misalnya obat-obat antidepresan

trisiklik atau fenotiasin akan menghambat transport aktif ke

akhiran saraf simpatis dari obat-obat antihipertensif (guanetidin,

debrisokuin), sehingga mengurangi/menghilangkan efek

antihipertensi.

Interaksi dalam proses metabolisme dapat terjadi dengan dua

kemungkinan, yaitu :

1) Pemacuan enzim (enzyme induction)

Suatu obat (presipitan) dapat memacu metabolisme obat lain

(obat obyek) sehingga mempercepat eliminasi obat tersebut.

Kenaikan kecepatan eliminasi (pembuangan atau inaktivasi)

akan diikuti dengan menurunnya kadar obat dalam darah

dengan segala konsekuensinya. Obat-obat yang dapat

memacu enzim metabolisme obat disebut sebagai enzyme

inducer.

Dikenal beberapa obat yang mempunyai sifat pemacu enzim

ini yakni:

Rifampisin,

Antiepileptika: fenitoin, karbamasepin, fenobarbital.

Dari berbagai reaksi metabolisme obat, maka reaksi oksidasi

fase I yang dikatalisir oleh enzim sitokrom P-450 dalam

mikrosom hepar yang paling banyak dan paling mudah dipicu.

2) Penghambatan enzim (enzyme inhibitor).

Metabolisme suatu obat juga dapat dihambat oleh obat lain.

Obat-obat yang mempunyai kemampuan untuk menghambat

enzim yang memetabolisir obat lain dikenal sebagai

penghambat enzim (enzyme inhibitor). Akibat dari

penghambatan metabolisme obat ini adalah meningkatnya

kadar obat dalam darah dengan segala konsekuensinya, oleh

karena terhambatnya proses eliminasi obat. Obat-obat yang

dikenal dapat menghambat aktifitas enzim metabolisme obat

12

adalah:

kloramfenikol

isoniazid

simetidin

propanolol

eritromisin

fenilbutason

alopurinol, dll.

Tergantung dari jenis obat obyek yang mengalami interaksi,

yakni terutama obat dengan lingkup terapi yang sempit, maka

interaksi metabolisme dapat membawa dampak merugikan.

Umumnya secara ringkas dapat dikatakan bahwa :

Pemacuan enzim akan berakibat kegagalan terapi, karena

kadar optimal tidak tercapai.

Penghambatan enzim akan berakibat meningkatnya kadar

obat melampaui ambang toksik.

c. Interaksi dalam proses ekskresi

Interaksi obat atau metabolitnya melalui organ ekskresi terutama

ginjal dapat dipengaruhi oleh obat-obat lain. Yang paling dikenal

adalah interaksi antara probenesid dengan penisilin melalui

kompetisi sekresi tubuli sehinggan proses sekresi penisilin

terhambat, maka kadar penisilin dapat dipertahankan dalam tubuh.

Interaksi probenisid dan penisilin adalah contoh interaksi yang

menguntungkan secara terapetik. Klinidin juga menghambat sekresi

aktif digoksin dengan akibat peningkatan kadar digoksin dalam

darah, kira-kira sampai 2 kali, sehingga terjadi peningkatan kejadian

efek toksik digoksin. Salisilat menghambat sekresi aktif metotreksat.

Obat-obat diuretika menyebabkan retensi lithium karena hambatan

pada proses ekskresinya. Furosemid juga dapat meningkatkan efek

toksik ginjal dari aminoglikosida, kemungkinan oleh karena

perubahan ekskresi aminoglkosida.

3. INTERAKSI FARMAKODINAMIK.

Interaksi ini terjadi bila suatu obat secara langsung merubah aksi

13

molekuler atau kerja fisiologis obat lain. Kemungkinan yang dapat

terjadi :

a. Obat-obat tersebut menghasilkan kerja yang sama pada satu or-

gan sinergisme).

b. Obat-obat tersebut kerjanya saling bertentangan ( antagonisme ).

c. Obat-obat tersebut bekerja independen pada dua tempat terpisah.

Interaksi farmakodinamik berbeda dengan interaksi farmakokinetik.

Pada interaksi farmakokinetik terjadi perubahan kadar obat obyek

karena perubahan pada proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan

ekskresi obat. Pada interaksi farmakodinamik tidak terjadi perubahan

kadar obat obyek dalam darah. Tetapi yang terjadi adalah perubahan

efek obat obyek yang disebabkan oleh obat presipitan karena

pengaruhnya pada tempat kerja obat. Interaksi farmakodinamik dapat

dibedakan menjadi, \ Interaksi langsung (direct interaction) \ Interaksi

tidak langsung (indirect interaction)

a. Interaksi langsung

Interaksi langsung terjadi apabila dua obat atau lebih bekerja pada

tempat atau reseptor yang sama, atau bekerja pada tempat yang

berbeda tetapi dengan hasil efek akhir yang sama atau hampir

sama. Interaksi dua obat pada tempat yang sama dapat tampil

sebagai antagonisme atau sinergisme. Interaksi langsung ini

dapat terbagi lebih lanjut sebagai berikut.

1) Antagonisme pada tempat yang sama

Antagonisme adalah keadaan dimana efek dua obat pada

tempat yang sama saling berlawanan atau menetralkan.

Banyak contoh interaksi seperti ini, misalnya:

Pembalikan (penetralan) efek opiat oleh obat nalokson.

Pengobatan aritma yang disebabkan intoksikasi antidepre-

san triklisik dengan obat fisotigmin.

Pengobatan keracunan pestisida organofosfat dengan sul-

fas atropin untuk menetralisir efek-efek kolinergik yang ter-

jadi.

2) Sinergisme pada tempat yang sama

Sinergisme adalah interkasi di mana efek dua obat yang

14

bekerja pada tempat yang sama saling memperkuat.

Walaupun banyak contoh interaksi yang merugikan dengan

mekanisme ini tetapi banyak pula interaksi yang

menguntungkan secara terapetik.

Contoh-contoh interaksi ini, misalnya:

Efek obat pelemas otot depolarisasi (depolarizing muscle

relaxants) akan diperkuat/ diperberat oleh antibiotika

aminoglikosida, kolistin dan polimiksin karena keduanya

bekerja pada tempat yang sama yakni pada motor end

plate otot seran lintang.

Kombinasi obat beta-blocker dan Ca ++-channel blocker

seperti verapamil dapat menyebabkan aritmia/asistole. Ke-

duanya bekerja pada jaringan konduksi otot jantung yang

sama.

3) Sinergisme pada tempat yang berbeda dari efek yang sama

atau hampir sama.

Obat-obat dengan efek akhir yang sama atau hampir sama,

walaupun tempat kerja ata reseptornya berlainan, kalau

diberikan bersamaan akan memberikan efek yang saling

memperkuat. Misalnya :

Alkohol dan obat-obat yang berpengaruh terhadap

susunan saraf pusat,

Antara berbagai obat yang mempunyai efek yang sama

terhadap susunan saraf pusat, misalnya depresi susunan

saraf pusat.

Kombinasi antibiotika, misalnya penisilin dan aminog-

likosida

Kombinasi beberapa obat antihipertensi

b. Interaksi tidak langsung

Interaksi tidak langsung terjadi bila obat presipitan mempunyai

efek yang berbeda dengan obat obyek, tetapi efek obat presipitan

tersebut akhirnya dapat mengubah efek obat obyek. Beberapa

contoh antara lain :

15

Interaksi antara obat-obat yang mengganggu agregasi trom-

bosit (salisilat, fenilbutason, ibuprofen, dipiridamol, asam

mefenamat, dll.) dengan obat-obat antikoagolan seperti war-

farin sehingga kemungkinan perdarahan lebih besar oleh

karena gangguan proses hemostasis.

Obat-obat yang menyebabkan perlukaan gastrointestinal

seperti aspirin, fenilbutason, indometasin, dan obat – obat an-

tiinflamasi non-steroid yang lain, bila diberikan pada pasien-

pasien yang sedang mendapatkan antikoagulansia seperti

warfarin, maka dapat terjadi perdarahan yang masif dari per-

lukaan tadi.

Obat-obat yang menurunkan kadar kalium akan menyebabkan

peningkatan efek toksik glikosida jantung digoksin. Efek toksik

glikosida jantung ini lebih besar pada keadaan hipokalemia.

Tetapi sebaliknya hipokalemia akan mengurangi efek klinik

obat-obat antiaritmia seperti lidokain, prokainamid, kinidin, dan

fenitoin. Obat presipitan yang mengurangi kadar kalium

terutama adalah diuretika.

Efek diuresis obat-obat diuretika tertentu seperti furosemid

akan berkurang bila diberikan bersama dengan obat – obat

antiinflamasi non-steroid seperti aspirin, fenilbutason, ibupro-

fen, indometasin, dll. Kemungkinan oleh karena pengham-

batan simtesis prostaglandin oleh obat-obat presipitan terse-

but, yang sebenarnya diperlukan untuk menimbulkan efek di-

uretika furosemid.

Interaksi obat cukup penting untuk diperhatikan namun cenderung

terlupakan karena terlalu fokus pada penyakit yang kompleks sehingga

melupakan obat-obat tersebut yang dapat berinteraksi satu dengan yang

lain. Interaksi obat kerap terjadi akibat penggunaan banyak obat, sehingga

membahayakan nyawa pasien itu sendiri.

Interaksi yang kerap terjadi biasanya adalah interaksi

farmakodinamik dan interaksi farmakokinetik. Farmakodinamik dapat

diartikan efek obat terhadap tubuh sedangkan farmakokinetik adalah nasib

16

obat dalam tubuh.

Contoh interaksi farmakodinamik adalah interaksi antara 2 atau lebih obat

yang mengakibatkan adanya kompetisi dalam pendudukan reseptor

sehingga meniadakan salah satu efek dari obat yang digunakan.

Sedangkan contoh dari interaksi farmakokinetik adalah interaksi

antara 2 obat atau lebih yang mengakibatkan obat tertentu cepat dibuang

dalam tubuh atau lambat dibuang dalam tubuh, akibatnya waktu paruh

obat menjadi berbeda dari biasanya.

Akibat dari interaksi obat :

Efek Sinergis : 1 + 1 = 10

Obat A dan obat B digunakan bersamaan sehingga memberikan efek

yang berlipat ganda.

Efek Antagonis : 1 + 1 = 1

Obat A dan obat B digunakan bersamaan sehingga memberikan efek

meniadakan salah satu dari efek obat.

Efek Additif : 1 + 1 = 2

Obat A dan obat B digunakan bersamaan sehingga memberikan efek

ganda.

Dalam menyikapi interaksi obat ini, hal2 yang perlu diakali adalah

cara pencegahan terjadinya interaksi dengan "memainkan" waktu

pemberian obat, misal Obat A diberikan pada jam 8 dan obat B diberikan

pada jam 12.

Ada juga teknik-teknik lain dalam mengakali adalah meningkatkan /

menurunkan dosis pemberian obat ketika waktu pemberian obat tidak

dapat diubah. Misal dosis obat A karena dapat dinetralkan oleh obat B

maka dosis obat A diberikan berlebih.

BAB III

PEMBAHASAN

A.Interaksi Gastrointestinal

17

Interaksi gastrointestinal adalah interaksi dua/lebih obat yang

diberikan secara bersamaan yang terjadi di dalam saluran pencernaan. In-

teraksi gastrointestinal umumnya mempengaruhi proses absorpsi obat, se-

hingga dapat digolongkan dalam interaksi absorpsi yang merupakan

bagian dari interaksi farmakokinetik. Seperti halnya interaksi obat lainnya,

interaksi gastrointestinal juga ada yang menguntungkan dan ada yang

membahayakan.

Secara garis besar interaksi ini dapat menjadi 2 golongan yaitu:

Interaksi antara obat-obat

Interaksi antara obat – makanan

Faktor atau kerja terjadinya interaksi obat dalam gastrointertinal

1. Interaksi Langsung

Yaitu interaksi secara fisik / kimia antara obat dalam lumen saluran

cerna sebelum diabsorpsi,sehingga mengganggu proses absopsi.

2. Perubahan Ph cairan saluran cerna

Perubahan Ph pada cairan saluran cerna akan mempengaruhi kelaru-

tan dan absopsi obat-obat yang bersifat asam atau basa

Misalnya : Pemberian Natrium bikarbonat bersama dengan aspirin

akan meningkatkan disolusi aspirin,sehingga absorpsinya juga

meningkat. Tetapi akan mengurangi absorpsi dari tetrasiklin.

3. Perubahan waktu pengosongan lambung dan waktu transit dalam

usus (motilitas saluran cerna)

Umumnya obat diabsorpsi di dalam usus, dimana absorpsi di usus

jauh lebih cepat dibandingkan di lambung. Oleh karena itu makin

cepat obat sampai ke usus makin cepat juga diabsorpsi. Obat-obat

yang memperpendek waktu pengosongan lambung akan

mempercepat absorpsi obat lain yang diberikan secara bersamaan

dan begitu juga sebaliknya obat yang memperpanjang waktu

pengosongan lambung akan memperlambat absorpsi obat lain.

Contoh : Metoklopramid yang akan mempercepat absorpsi

parasetamol, diazepam dan propanolol dan obat antikolinergik,

antidepresi trisiklik, beberapa antihistamin antacid gram Al dan

analgetik narkotik akan memperlambat absorpsi obat lain.

4. Perubahan Flora usus.

18

Secara normal flora usus berfungsi sebagai sebagai:

Sintensis vitamin K dan merupakan sumber vitamin K yang pent-

ing

Memecah sulfasalazim menjadi bagian-bagian yang aktif

Sebagai metabolism obat (misal levodova)

Hidrolisis ghukuronid yang dieksresi melalui empedu sehingga ter-

jadi sirkulasi enterohepatik yang memperpanjang kerja obat (misal

kontrasepsi oral)

Pemberian antibiotic spectrum luas (seperti : tetrasiklin, kloramfenikol,

ampisilin, sulfonamide) akan mempengaruhi flora usus sehingga

menghambat sintesa vitamin K oleh mikroorganisme usus. Apabila

antibiotic ini diberikan bersama antikoagulan oral maka efek

antikoagulan akan meningkat dan dapat terjadi pendarahan.

B. Interaksi antara obat dengan makanan

Interaski obat dengan makanan masih belum banyak diketahui, seperti

halnya dengan interaksi antara obat dengan obat lain maka interaksi ini

juga mempengaruhi absopsi obat.

Interaksi antara obat-makanan ini dapat terjadi karena beberapa hal:

1. Terjadinya perubahan Ph dalam lambung, sehingga menyebabkan

penundaan absorpsi obat.

2. Perubahan motilitas usus, missal rifampisin dan isoniazid yang ab-

sorpsinya lebih kecil pada pemakaian setelah makan dibandingkan

jika obat tersebut diminum pada waktu lambung kosong.

3. Terjadinya reaksi kimia yang membentuk kompleks sama seperti obat-

obat yang mengandung kation multivalent, tetrasiklin akan memben-

tuk khelat dengan makanan yang mengandung ion kalsium, magne-

sium atau besi sehingga susah diabsorpsi.

4. Terjadinya pembentukan senyawa N-nitroso (nitrosamine) yang dise-

but kanserogen. Ini terjadi pada zat makanan yang mengandung nitrit

(nitirit biasanya digunakan sebagai pengawet daging dan sosis) den-

gan aminofenazon.

19

5. Kompetisi untuk mekanisme aktif, dimana absopsi obat dapat diham-

bat secara kompetititf oleh zat makanan yang bersangutan. Kompetisi

ini terjadi pada obat-obat yang merupakan analog dari zat makanan,

seperti levodopa, metildopa dan 6-merkaptopurin yang diabsorpsi aktif

melalui mekanisme yang sama dengan mekanisme bahan makanan.

Contoh : absorpsi levodopa dihambat oleh fenilalanin yang berasal

dari diet tinggi protein (2g/kg/hari) dan absorpsinya akan meningkat

dengan diet rendah protein (0,5 g/kg/hari)’

6. Selain menghambat absorpsi obat, ada juga obat-obat tertentu yang

absorpsinya lebih cepat dan sempurna jika diberikan bersama

makanan, Misal: spironolakton atau feniton absorpsinya lebih cepat

diberikan bersama makanan dan absorpsi griseofulvin (bersiafat lipofil)

akan meningkat jika diberikan bersama makanan yang banyak men-

gandung lemak.

C. Contoh obat yang berinteraksi dalam saluran cerna

NO OBAT

OBJEK

OBAT

PRECIPITA

NT

MEKANISME

INTERAKSI

EFEK PEMECAHAN

MASALAH

1 Aspirin Antasid Antasid

mengakibatkan

perubahan pH

saluran cerna

menjadi alkalis.

Dalam suasana

alkalis aspirin lebih

banyak terionisasi

sehingga absorpsi

persatuan luas area

absorpsi lebih

lambat, tetapi

karena sangat

luaasnya area

absorpsi di usus

pH cairan

saluran cerna

alkalis,

disolusi aspirin

dipercepat oleh

basa dan

mempercepat

absorpsinya.

Merupakan

interaksi yang

menguntungkan

karena aspirin

cepat diabsorbsi

diharapkan akan

cepat menimbulkan

efek terapi.

20

halus maka

kecepatan absorpsi

secara keseluruhan

masih lebih tinggi

2 Ketokonazol Antasid Antasid

mengakibatkan

perubahan pH

saluran cerna

menjadi alkalis.

Suasana alkalis

dalam saluran

cerna mengurangi

kelarutan beberapa

obat yang bersifat

basa dalam cairan

saluran cerna.

Kelarutan

ketokonazol

( obat yang

bersifat basa )

menurun dan

jumlah

absorbsi

ketokonazol

menurun.

Tidak minum

antasid pada saat

sedang

mengkonsumsi

ketokonazol.

3 Penisilin G Antasid Antasid

mengakibatkan

perubahan pH

saluran cerna

menjadi alkalis.

Sehingga

menyebabkan

berkurangnya

keasaman lambung

sehingga

mengurangi

perusakan obat

yang tidak tahan

asam.

pH lambung

menjadi alkalis

sehingga

perusakan

penisilin

berkurang dan

jumlah yang

diabsorbsi

meningkat.

Merupakan

interaksi yang

menguntungkan,

sehingga dapat

dikombinasikan

apabila sedang

mengkonsumsi

obat yang tidak

tahan asam seperti

penisilin G.

4 Fe Antasid Antasid

mengakibatkan

perubahan pH

pH lambung

yang alkalis

akibat antasid

Bisa ditambahkan

obat yang bersifat

asam misalnya

21

saluran cerna

menjadi alkalis.

Sedangkan Fe

paling baik

diabsorpsi jika

cairan lambung

sangat asam. Hal

tersebut

menyebabkan

penurunan

kelarutan dari Fe

menurunkan

kelarutan Fe

berakibat

jumlah yang

diabsorbsi

menurun.

vitamin C yang

dapat membantu

absorbsi Fe.

5 Fe Vitamin C Vitamin C

menyebabkan pH

asam lambung

menurun menjadi

lebih asam. Cairan

lambung yang

sangat asam

merupakan suasana

paling baik untuk

absorbsi Fe.

Jumlah

absorbsi Fe

meningkat.

Merupakan

interaksi yang

menguntungkan.

Banyak sediaan

multivitamin

penambah darah

yang

dikombinasikan

dengan vitamin C

yang beredar di

pasaran.

6 Parasetamol Antidepresi

trisiklik

Contoh :

Amitriptilin

,imipramin

Antidepresi

trisiklik

memperpanjang

waktu

pengosongan

lambung sehingga

akan

memperlambat

absorbsi

paracetamol tanpa

mengubah atau

Paracetamol

lambat

absorbsinya

sehingga efek

yang

ditimbulkan

juga lama.

Tidak

menggunakan

antidepresi trisiklik

pada saat

menggunakan

paracetamol karena

dapat

memperlambat

absorbsinya

terlebih jika

diharapkan efek

22

mempengaruhi

jumlah yang

diabsorbsi

paracetamol yang

segera.

7 Diazepam Metoklopra

mid

Metoklopramid

memperpendek

waktu

pengosongan

lambung. Sehingga

makin cepat obat

yang sampai di

usus halus yang

merupakan tempat

absorbsi utama dan

lebih cepat

daripada di

lambung. Dengan

pendeknya waktu

pengosongan

lambung diazepam

cepat terabsorbsi.

Absorbsi

diazepam

cepat sehingga

efek terapi

diharapkan

cepat.

Merupakan

interaksi yang

menguntungkan.

8 Digoksin Metoklopra

mid

Metoklopramid

memperpendek

waktu

pengosongan

lambung dan

memperpendek

waktu transit suatu

obat dalam usus.

Sedangkan

digoksin merpakan

obat yang sukar

larut dalam cairan

saluran cerna yang

Bioavailabilita

s digoksin

berkurang.

Ditambahkan

Al(OH3) dalam

antasida guna

meningkatkan

bioavailabilitas

digoksin.

23

memerlukan waktu

untuk melarut dan

diabsorbsi. Karena

metoklopramid

mempercepat

waktu transit dalam

usus menyebabkan

bioavailabilitas

digoksin

berkurang.

9 Vitamin A Neomisin Merupakan secara

interaksi langsung

dimana Neomisin

menimbulkan

sindrom

malabsorbsi yang

menyebabkan

absorbsi vitamin A

terganggu.

Jumlah ab-

sopsi obat

objek (Ab-

sorbsi vitamin A

terganggu).

Jangan

mengkonsumsi

vitamin terutama

vitamin A jika

sedang

mengkonsumsi

antibiotik

neomisin.

10 Ca2+ dalam

susu atau

Ca2+ dalam

antasida

Tetrasiklin Merupakan

interaksi secara

langsung dimana

terbentuk kelat

yang tidak

diabsorbsi.

Jumlah Ca2+

yang

diabsorbsi

berkurang.

Jangan meminum

susu bersamaan

dengan

mengkonsumsi

antibiotik

tetrasiklin.

11 Rifampisin Bentonit

(bahan

pengisi

tablet

PAS)

Interaksi obat

langsung; obat

objek diadsorpsi

oleh obat precipi-

tant

Jumlah ab-

sorpsi obat

objek

(absorbsi

rifampisin )

Tidak memakan

secara

bersamaan,di beri

selang waktu 1-2

jam

12 Digoksin, Linkomosin

Kaolin,

pectin, Mg

trisilikat,Al

Interaksi obat

langsung:objek

diadsorpsi oleh

Jumlah ab-

sopsi obat

objek

Tidak memakan

secara

bersamaan,di beri

24

(OH)3 obat precipitant. (absorbsi

digoksin,linco

misin )

selang waktu 1-2

jam

13 Chloramphenicol

Warfarin Mempengaruhi

flora

usus,sehingga

menghambat

sintesa vit K oleh

mikroorganisme

usus

Anti koagulan

meningkat

dan dapat

terjadi

pendarahan

Jangan

mengkonsumsi

Chloramphenicol

jika sedang

mengkonsumsi

warfarin atau

meminumnya

diberi selang waktu

1-2 jam.

14 Tetracyclin Warfarin Mempengaruhi

flora

usus,sehingga

menghambat

sintesa vit K oleh

mikroorganisme

usus

Anti koagulan

meningkat

dan dapat

terjadi

pendarahan

Jangan

mengkonsumsi

Tetrasiklin jika

sedang

mengkonsumsi

warfarin atau

meminumnya

diberi selang waktu

1-2 jam.

15 Ampicillin Warfarin Mempengaruhi

flora

usus,sehingga

menghambat

sintesa vit K oleh

mikroorganisme

usus

Anti koagulan

meningkat

dan dapat

terjadi

pendarahan

Jangan

mengkonsumsi

Ampicillin jika

sedang

mengkonsumsi

warfarin atau

meminumnya

diberi selang waktu

1-2 jam.

Interaksi dalam gastrointestinal terjadi dalam saluran pencernaan. Sebagai

25

contoh misalnya, aspirin merupakan obat yang bersifat asam dengan adanya

antasida, antasid mengakibatkan perubahan pH saluran cerna menjadi alkalis.

Dalam suasana alkalis aspirin lebih banyak terionisasi sehingga absorpsi persatuan

luas area absorpsi lebih lambat, tetapi karena sangat luasnya area absorpsi di usus

halus maka kecepatan absorpsi secara keseluruhan masih lebih tinggi, pH cairan

saluran cerna alkalis, disolusi aspirin dipercepat oleh basa dan mempercepat

absorpsinya dan merupakan interaksi yang menguntungkan karena aspirin cepat

diabsorbsi diharapkan akan cepat menimbulkan efek terapi.

Contoh interaksi lain dengan antacid yaitu dengan ketokonazol, dimana

antasid mengakibatkan perubahan pH saluran cerna menjadi alkalis. Suasana

alkalis dalam saluran cerna mengurangi kelarutan beberapa obat yang bersifat

basa dalam cairan saluran cerna. Akibatnya kelarutan ketokonazol ( obat yang

bersifat basa ) menurun dan jumlah absorbsi ketokonazol menurun. Karena

merupakan interaksi yang merugikan hendaknya tidak minum antasid pada saat

sedang mengkonsumsi ketokonazol.

Interaksi penisilin G dengan antasid, penisilin G merupakan obat yang

tidak tahan asam dan mudah rusak dalam suasana asam, sehingga akan sangat

mengganggu dalam proses terapi, maka untuk mengatasi hal tersebut dapat

dikombinasikan dengan antasid dimana antasid mengakibatkan perubahan pH

saluran cerna menjadi alkalis. Sehingga menyebabkan berkurangnya keasaman

lambung dan mengurangi perusakan obat yang tidak tahan asam. pH lambung

menjadi alkalis sehingga perusakan penisilin berkurang dan jumlah yang

diabsorbsi meningkat.

Dalam multivitamin penambah darah terdapat kandungan Fe, namun jika

dikombinasikan dengan antasid akan menimbulkan interaksi obat yang

merugikan, dimana antasid mengakibatkan perubahan pH saluran cerna menjadi

alkalis. Sedangkan Fe paling baik diabsorpsi jika cairan lambung sangat asam. Hal

tersebut menyebabkan penurunan kelarutan dari Fe, pH lambung yang alkalis

akibat antasid menurunkan kelarutan Fe berakibat jumlah yang diabsorbsi

menurun. Bisa ditambahkan obat yang bersifat asam misalnya vitamin C yang

dapat membantu absorbsi Fe.

Fe berinteraksi dengan vitamin C, dimana vitamin C menyebabkan pH

asam lambung menurun menjadi lebih asam. Cairan lambung yang sangat asam

merupakan suasana paling baik untuk absorbsi Fe, sehingga jumlah absorbsi Fe

26

meningkat. Merupakan interaksi yang menguntungkan. Banyak sediaan

multivitamin penambah darah yang dikombinasikan dengan vitamin C yang

beredar di pasaran.

Parasetamol merupakan salah satu obat analgesik antipiretik jika

dikombinasikan dengan antidepresi trisiklik maka antidepresi trisiklik

memperpanjang waktu pengosongan lambung sehingga akan memperlambat

absorbsi paracetamol tanpa mengubah atau mempengaruhi jumlah yang

diabsorbsi. Efeknya paracetamol lambat absorbsinya sehingga efek yang

ditimbulkan juga lama. Jika masih dapat dihindari sebaiknya tidak menggunakan

antidepresi trisiklik pada saat menggunakan paracetamol karena dapat

memperlambat absorbsinya terlebih jika diharapkan efek paracetamol yang

segera.

Diazepam yang merupakan salah satu contoh obat golongan

benzodiazepine berinteraksi dengan metoklopramid dengan cara metoklopramid

memperpendek waktu pengosongan lambung. Sehingga makin cepat obat yang

sampai di usus halus yang merupakan tempat absorbsi utama dan lebih cepat

daripada di lambung. Dengan pendeknya waktu pengosongan lambung diazepam

cepat terabsorbsi. Absorbsi diazepam cepat sehingga efek terapi diharapkan cepat.

Hal tersebut merupakan interaksi yang menguntungkan.

Digoksin yang merupakan obat kardiovaskular berinteraksi dengan

metoklopramid dengan cara Metoklopramid memperpendek waktu pengosongan

lambung dan memperpendek waktu transit suatu obat dalam usus. Sedangkan

digoksin merpakan obat yang sukar larut dalam cairan saluran cerna yang

memerlukan waktu untuk melarut dan diabsorbsi. Karena metoklopramid

mempercepat waktu transit dalam usus menyebabkan bioavailabilitas digoksin

berkurang. Efeknya bioavailabilitas digoksin berkurang. Maka untuk

mengatasinya bisa ditambahkan Al(OH3) dalam antasida guna meningkatkan

bioavailabilitas digoksin.

Vitamin A yang sangat baik untuk mata berinteraksi dengan neomisin

dengan cara neomisin menimbulkan sindrom malabsorbsi yang menyebabkan

absorbsi vitamin A terganggu. Untuk mengatasi hal tersebut sebaiknya jangan

mengkonsumsi vitamin terutama vitamin A jika sedang mengkonsumsi antibiotik

neomisin.

Ca2+ dalam susu atau Ca2+ dalam antasida berinteraksi dengan tetrasiklin

27

secara langsung dimana terbentuk kelat yang tidak diabsorbsi. Efeknya jumlah

Ca2+ yang diabsorbsi berkurang. Sehingga untuk menghindari terbentuknya kelat

yang tidak larut hindari minum susu atau obat antasida bersamaan dengan

mengkonsumsi antibiotik tetrasiklin.

Digoksin,Lincomycin berinteraksi dengan kaolin,pectin,Mg

trisilikat,Al(OH)3,menimbulkan absorbsi digoksin dan lincomycin

menurun.Untuk mengatasi hal tsb sebaiknya tidak mengkonsumsi secara

bersamaan diberi selang waktu 1-2 jam.

Rifampicin berinteraksi dengan bentonit,menimbulkan absorbsi rifampicin

menurun.Untuk mengatasi hal tsb sebaiknya tidak mengkonsumsi secara

bersamaan diberi selang waktu 1-2 jam.

Chloramphenicol,Tetracyclin,Ampicillin berinteraksi dengan

Warfarin,dapat mempengaruhi flora usus sehingga menghambat sintesa vit k oleh

mikroorganisme usus yang dapat menyebabkan antikoagulan meningkat sehingga

dapat terjadi pendarahan.Untuk mengatasinya Jangan mengkonsumsi

Chloramphenicol,tetracyclin dan ampicillin jika sedang mengkonsumsi warfarin.

D. Cara mengatasi Interaksi Gastrointestinal.

Interaksi obat dapat diatasi jika mengetahui farmakologi dari obat

tersebut, baik secara farmakokinetik maupun secara farmakodinamik. Se-

cara farmakokinetik: seperti bagaimana dan dimana obat diabsorpsi, didis-

tribusikan, dimetabolisme, dan diseksresikan. Sedangkan secara farmako-

dinamik: kita harus tahu mekanisme kerja dari obat serta reseptor yang

akan berikatan dengan obat tersebut. Jika kita sudah memahami tersebut,

maka kita dapat mengasumsikan nama obat yang boleh diberikan secara

bersamaan dan mana yang tidak.

Untuk interaksi yang terjadi dalam gastrointestinal dapat diatasi

dengan pemberian obat secara selang waktu tergantung mana yang lebih

dibutuhkan oleh pasien. Misalnya seorang pasien mendapat resep dari

dokter yang isinya antasida dan digoksin, maka kita lihat bahwa pasien

lebih membutuhkan digoksin dibandingkan antacid. Untuk menghidari ter-

jadinya interaksi antara antacid dengan digoksin maka digoksin diminum

terlebih dahulu, 1-2 jam berselang baru antacid diminum.

28

BAB IV

KESIMPULAN

Interaski obat/ drugs interaction adalah peristiwa di mana aksi suatu

obat diubah atau dipengaruhi oleh obat lain diberikan bersamaan. Atau

dapat juga didefinisikan sebagai modifikasi efek satu obat akibat obat lain

29

yang diberikan bersamaan: atau apabila dua atau lebih obat berinteraksi

sedemikian rupa sehingga efektivitas atau toksisitas satu obat/lebih

berubah.

Berdasarkan mekanismenya interaksi obat dibagi menjadi 3 tipe ;

yatiu interaksi farmasetik, interaksi farmakokinetik dan interaksi farmakodi-

namik. Interaksi gastrointestinal termasuk ke dalam interaksi far-

makokinetik yang mempengaruhi kecepatan absopsi dari suatu obat inter-

aksi ini dapat terjadi antara obat dengan obat lain atau obat dengan

makanan.

Pada interaksi gastrointestinal ada beberapa factor dan mekanisme kerja

terjadinya interaksi obat; yaitu:

Terjadinya interaksinya langsung antara obat yang satu dengan

yang lain, seperti : terbentuknya kompleks, teradsorpsinya obat

yang satu oleh obat lain, dll Contoh : tetrasiklin dengan Ca2+

Terjadinya perubahan Ph cairan cerna, sehingga menambah/ men-

gurangi kelarutan obat tertentu. Contoh:Antasida dengan aspirin.

Terjadinya perubahan flora usus, dimana obat tertentu dapat

merubah fungsi normal dari flora usus. Contoh : antibiotic spectrum

luas (chloramphenocol,Tetracyclin,Ampicillin dengan antikoagulan

oral seperti warfarin yang meningkatkan pendarahan.

Perubahan waktu pengosongan lambung, dimana obat yang mem-

percepat pengososngan lambung akan meningkatkan absorpsi obat

lain dan sebaliknya. Contoh : metoklopramid dengan diazepam dll.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ganiswara G. sulistia, et al., 1995. Farmakologi dan Terapi, edisi 4,

cetak ulang 2005, fakultas kedokteran universitas Indonesia, Jakarta.

Hal 800 – 810.

2. Mutschler E.1991. Dinamika Obat, farmakologi dan toksikologi, edisi 5,

penerbit ITB – Bandung. Hal 88-93.

3. Iwan darmansjah, 1997. Interaksi Obat yang Klinis Penting, jurnal

seminar interaksi obat di Pontianak dan PUKO, pusat Uji Klinik Obat

FKUI. RSUPN – CM.

30

4. Rusjdi djamal, dkk., 1983. Interaksi Obat dari resep – resep pasien di

Sumatera Barat. Fakultas Matematika dan Pengetahuan Alam, Univer-

sitas Andalas , Padang.

5. Dr.R. Soetiono Gapar, 2003. Interaksi Obat Beta – Blocker dengan

Obat – Obat lain, jurnal penelitian, bagian Farmakologi Fakultas Ke-

dokteran, Universitas Sumatera Utara. Medan.

31