Makrofag Pada Lepra

Makrofag pada lepra

Makrofag pada lepra

Pendahuluan

Lepra adalah penyakit kronik yang disebabkan oleh infeksi M.leprae.1,2 Mycobacterium leprae ditemukan oleh Gerald A.Hansen tahun 1873 yang diidentifikasikan sebagai organisme intrasitoplasmik dalam makrofag dan sel schwann.3 Lepra dapat ditemukan diberbagai negara terutama daerah tropis dan subtropis.4 Lebih dari 125 tahun sejak ditemukannya M.leprae, agen penyebabnya belum dapat dikultur secara in vitro.5

Gambaran klinik berhubungan erat dengan derajat cell-mediated immunity (CMI).1 Lebih dari 99% populasi percaya dengan proteksi imunitas yang adekuat pada infeksi dan tidak terdapat gejala klinik. Minoritas individual mengklasifikasikan kedalam lima spektrum tergantung pada penyebaran penyakit dan tingkat dari imunitas seluler. 4

M.leprae merupakan salah satu dari patogen intraseluler.6 Dimana M.lepra menyerang tiga target yaitu jaringan saraf perifer (sel schwann), pembuluh darah kecil (sel endotelial dan pericytes) dan sistem monosit-makrofag.2 Bakteri ini mempengaruhi makrofag dan sel schwann, terutama pada lesi kulit dan degenerasi saraf perifer.7

Basil ini bertahan dan replikasi dalam sel schwann dan makrofag 2,8,9 dan kemudian penetrasi ke jaringan perineural (perineural granuloma). Berkembang dengan cepat dalam sel endotelial dan pericytes dan dilepaskan sehingga menyebabkan bakterimia.2

Makrofag relevan dalam lepra.2 Tahun 1974, Krahenbuhl et al, penelitian dengan tikus yang memperlihatkan potensi aktivitas makrofag, pertumbuhan M.lepra tampak dalam mouse footpad.8 Pada pertengahan 1800, sel lepra atau virchowcytes ditemukan dan menyebabkan granuloma lepromatous yang menjadi tanda histopatologi pada lepromatous lepra. Pada masa kini, granuloma epiteloid, dengan sel epiteloid dan sel langerhans yang ditemukan. Dimana bersamaan dengan neuritis perifer, lesi tersebut adalah tuberkuloid lepra. Keduanya, sel lepra dan sel epiteloid merupakan modifikasi dari makrofag.2 Imunologi Makrofag

M.leprae merupakan nonmotile,10 non-sporeforming, 10 mikroaerofilik, 10 bakteri tahan asam (acid fast bacterium)10,11, noncultivable11, gram-positif11, obligat intraseluler 3,9,11 dan biasanya berbentuk slighty curved 9 atau straight rods 9,12. Dinding selnya mengandung peptidoglikan 10,11 yang terdiri dari rantai N-acetylglucosamine dan N-glycolylmuramate yang dihubungkan oleh jembatan peptida (peptide cross bridge) dimana dihubungkan juga oleh lapisan galaktan oleh arabinogalaktan. Lapisan luar yang komposisinya kaya akan mycolic acids of trehalose monomycolates dan mycoserosoic acids of phthiocerol dimycocerosates atau yang disebut juga phenolic glycolipids (PGLs). 10 Lipoglikan target dari antibodi dan respon imun. 11Lipid yang dominan pada dinding sel sebagai unsur utama yang non-polar 11sehingga M.leprae merupakan imunologi spesifik dan imunogenik yaitu PGL-1.3,10

Beberapa penelitian menjelaskan fagositosis M.lepra oleh Mononuklear fagosit (MNP) manusia. Makrofag bukan satu-satunya sel host untuk M.lepra. Job et al (1989) menggunakan mikroskop elektron untuk meneliti infeksi M.lepra pada armadilo yang terinfeksi dan ditemukan basil dengan variasi MNP dan sel parenkim yang terdiri dari monosit darah perifer, makrofag dari limfenodul, sel kupffer, hepatocytes dan striated. Beberapa percobaan dibuat untuk mendemostrasikan M.lepra dapat multiply dalam kultur jaringan makrofag. Kalkulasi dari waktu generasi M.lepra selama pertumbuhan dalam mouse footpad sekitar 2 minggu (Shepard & McRae 1965). Setelah organisme dihancurkan, glikolipid yang terdapat dalam kapsul M.lepra sebagai proteksi dari degradasi intraseluler antara basil dan sel host (Brennan 1983, Draper & Rees 1970). Kapsul dan dinding sel sebagai pertahanan intraseluler basil lepra. 8

Triger sistem imun innate ada 2 yaitu langsung (direct) dan tidak langsung (indirect) untuk melawan mikroba patogen. Pertama, respon imun innate yang beraksi secara langsung (direct) dilokasinya untuk menghancurkan mikroba patogen dengan mekanisme antimikroba. Kedua, respon imun innate yang tidak langsung (indirect) dimana melepaskan sitokin dan upregulation molekul co-stimulatory yang menyebabkan respon sel T dan sel B. 13

Imunitas seluler atau yang dikenal dengan sebutan sistem T dimana stadium perkembangannya dan pematangan didalam tymus.14Monosit/makrofag adalah sel sentral dalam respon imun terhadap mycobacteria. 15 Partisipasi makrofag dalam respon imun yaitu pada sistem afferen dan efferen. Pada sistem afferen, makrofag berperan serta sebagai regulasi respon imun oleh interaksi sel T dalam mempresentasikan antigen atau oleh sekresi mediator yang soluble (mudah larut). Makrofag terlihat menekan respon sel T pada lepra dan mungkin menimbulkan kerusakan karena adanya antigen M.leprae terhadap sel T yang sensitif.16

Makrofag, aktivasi oleh limfokin (gamma interferon/ IFN-) dilepaskan dari sel helper T yang berespon spesifik terhadap antigen.16 IFN- merupakan antigen spesifik sebagai komponen pertahanan host yang lebih efektif terhadap infeksi mycobakterium. Sebagai tambahan, sekret IFN- berperan penting sebagai agen bersamaan dengan aktivasi makrofag dan penghancuran bakteri intraseluler.30 Perkembangan jalur sitokin sel T dipengaruhi oleh keseimbangan antara dua kunci monosit-sitokin derived yaitu IL-12 dan IL-10. Pada suatu penelitian, memberikan fakta baru yaitu IFN- dapat upregulates pelepasan IL-12 dan downregulates pelepasan IL-10 dari sel efektor.17 Pada lesi tuberkuloid, terlihat sitokin Th1 yang terdiri dari IL-2, IL-12 dan interferon- sedangkan pada lesi lepromatous yaitu Th2 yang terdiri dari IL-4 dan IL-10.3

Beberapa mekanisme dimana mycobacteria menginvasi makrofag host. Opsonisasi mycobacteria dengan C3 yang memungkinkan aktivasi dari jalur alternatif komplemen. Lapisan luar sebagai reseptor komplemen CR1, CR3 dan CR4. Bakteri patogenik terlihat lebih unik karena mereka menggunakan fragmen komplemen C2a. Mycobacteria bersama dengan C2a memperlihatkan bentuk C3 convertase, hasil dari opsonosasi mycabacterial dan makrofag (Schorey et al,1997).7

Gambar 1. (A) M.lepra dengan dinding selular yang tebal, dibungkus oleh lapisan phosphoglycolipid, terlihat degenerasi. Bahan ini kemungkinan berhubungan dengan phenolic glycolipid-1 (spesifik PGL-1 antigen) untuk mendeteksi basil dan sel virchow. (B) Model spherical memperlihatkan substrat manusia dan variasinya dalam perbedaan gambaran klinik-patologi lepra, dimana terbagi menjadi dua kelompok besar.(

Mycobacteria diliputi oleh makrofag tapi dapat bertahan dan menjadi patogen oleh pencegahan fusion (peleburan) oleh phagosomes dan lysosome. Mekanisme untuk ini terdiri dari blok signal Ca2+ dan blok dari sintesis protein yang resposn terhadap fusion ini (Robbin 2005). Ketika makrofag dan diaktivasi oleh sel T-helper, penyatuan lysosomes dengan phagosomes dan mycobacteria yang tampak sebagai protease memproduksi fragmen peptida yang dapat berikatan dengan molekul MHC klass II dan dipresentasikan sebagai sel permukaan terhadap sel CD4+. 7

Gambar 2. Selama penyebaran dengan hematogen M.lepra ke saraf, ditangkap oleh makrofag. Pada pasien dengan Mitsuda positif, ditemukan granuloma epiteloid (tuberkuloid lepra); pada pasien dengan Mitsuda negatif, ditemukan granuloma virchowcytic (lepromatous lepra). Pada kasus tertentu, kedua granuloma ditemukan bersamaan (borderline lepra). Granuloma tersebut dihasilkan dari mekanisme penghancuran M.lepra yang berbeda oleh makrofag dengan Mitsuda-positif atau Mitsuda-negatif. Semua bentuk klinik-patologi berhubungan dengan sistem monosit-makrofag.(M=makrofag, ph=phagosome, lm=lysosome, mi=mitokondria, phlm=phagolysosome, fs=struktur, ger=granuloma endoplasmik retikulum, G=golgi apparatus, Nu=nukleus)((

Granuloma sering pada pasien dengan infeksi mycobacterial. Karakteristik tempat lokal inflamasi dengan sentral agregrasi dari infeksi makrofag disekitar sel T. Granuloma berguna untuk isolasi patogen dan beberapa sebagai regulasi kontrol dari sel T (Janeway et al, 2005). Antigen recombinan atau stress protein sering diproduksi oleh patogen yang berespon terhadap lingkungan, termasuk terdapatnya respon imun dan membantu sebagai target imun. Pasien dengan tuberkuloid lepra menunjukkan peningkatan level antibodi terhadap 18 kDa dan antigen 28 kDa, dimana pasien dengan lepromatous lepra menunjukkan antibodi terhadap antigen 65 kDa (Mohanty, 2004). 7

Paradigma presentase antigen meliputi presentase peptida pada molekul MHC dimana tidak semuanya inclusive. Antigen lipid dapat dipresentasikan oleh molekul CD1 pada MHC-antigen indepeden tampak pada pathway. Molekul CD1 kira-kira homolog dengan molekul MHC, tapi kode pada kromosom 1 dan tidak sebagai bagian dari kompleks major histocompability pada kromosom 6; mereka juga non-polimorfik. Molekul CD1b sebagai komponen lipid di dinding sel mycobacterium pada double-negatif (CD4-8) sel T. Mekanisme ini ada pada sel T dan menghancurkan sel yang terinfeksi. Protein CD1 tampak meningkat pada pasien dengan tuberkuloid lepra. 7Makrofag pada mekanisme imun tuberkuloid

Pada spektrum tuberkuloid, dimana terjadi respon imun humoral yang rendah tapi imunitas seluler acquired (didapat) yang kuat dan reaksi hipersensitifitas tipe lambat (delayed type hypersensitivity) terhadap M.leprae dan tipikal jumlah bakteri yang rendah.4 Makrofag berperan secara signifikan, berkumpul ditempat yang terinfeksi, memfagosit basil dan antigennya serta menghancurkan mereka.21

Meningkatnya sel mediated imun (Cell Mediated Immunity/CMI) dengan banyaknya Th1 sebagai respon imun 13,17,18 yang mengaktifitaskan makrofag untuk menghancurkan basil (Janeway,1999).26 Patogen intraseluler oleh sistem imun innate. Toll-like receptors (TLRs) meningkat pada permukaan monosit dan makrofag dalam lipoprotein mycobacterium. Pada suatu kasus, tampak TLR2/1 heterodimer yang berperan dan diferensiasi monosit didalam makrofag dan sel dendritik. Kemudian terlihat antigan dan menyebabkan aktivasi sel T nave oleh sekresi IL-2. Stimulasi TLR juga mengaktivasi faktor transkrip nuklear NF-B, dimana mengatur transkripsi beberapa respon imun gen.18

Interferon (IFN)- (sitokin yang memungkinkan untuk aktivitas makrofag)25, IL-2 dan limfotoksin- disekresikan pada lesi dan menghasilkan aktifitas fagositik yang kuat. Makrofag yang mempengaruhi sitokin, terutama TNF dengan limfosit, bentuk granuloma. Sel CD 4 ditemukan terutama dalam granuloma dan CD 8 pada lapisan disekitarnya. Sel T pada granuloma tuberkuloid dihasilkan dari granulisin protein antimikroba.18 Pada suatu penelitian di manusia terlihat Th1 CD4 sel T respon pada pasien dengan tuberkuloid.3,9

Pada akhir dari spektrum tuberkuloid, memperlihatkan peningkatan respon limfosit yang jelas. Sejumlah besar sel T dan kompleks filipodia bersama dengan epiteloid dan multinukleated sel giant. Basil remnans jarang dan sitoplasma dari sel epiteloid biasanya mengandung dense bodies dan beberapa endoplasmik retikulum dan mitokondria.27

Gambar 3. Fagosistosis M.lepra (MI) dengan makrofag mitsuda positif dihancurkan secara komplet, antigenik normal dihasilkan dan tedapat pada sel permukaan. Bersama dengan MHC klas II, APC mensekresikan IL-12 dan stimulasi CD4+ limfosit (Th-I), dimana jika berubah menghasilkan IL-2 dan IFN-. Makrofag baru mengaktivasi dan berubah menjadi sel epiteloid. Ketika MHC klas I, terlibat, menstimulasi CD8+ limfosit beraksi dengan makrofag lainnya untuk menghancurkan organisme dengan cara apoptosis. M=makrofag, MHC=Major histocompatibility complex, NK=natural killer.(((Makrofag pada mekanisme imun lepromatous

Lepromatous, tidak mampu meningkatkan respon CMI (cell-mediated immune) 19 dan makofag mengandung bakteri yang banyak dibandingkan dengan sel tuberkuloid15,27, kemungkinan karena meningkatnya uptake bakteri, menurunnya fungsi penghancuran bakteri, atau keduanya.15 Pada spektrum lepromatous, respon imun humoral meningkat dan respon seluler yang rendah.4,26 Bentuk yang lebih reaktif terdapat peningkatan fragmentasi basil, sejumlah besar sel limfoid dan biasanya terdapat sel epiteloid.27

Individu dengan lepromatous relatif rentan terhadap M.leprae, infeksi biasanya menyebar secara sistemik dan pada lesi terdapat sitokin T-helper tipe 2 (Th2) yang merupakan ciri khas dari respon humoral. 9,13,17

Karakteristik dari lepromatous yaitu bentuk granuloma yang menyedihkan. Produksi mRNA terutama untuk sitokin IL-4, IL-5 dan IL-10. . 9,18,20 IL-4 terlihat pada downregulate TLR2 di monosit dan IL-10 akan menekan produksi IL-12. Hal ini berhubungan dengan CD8 limfosit dalam jumlah yang besar pada lesi lepromatous. 18

Makrofag memungkinkan basil untuk multiplikasi dalam sel. Seperti yang diketahui, lebih dari 300 M.leprae dalam satu makrofag dimana membengkak (swells up) sepeti balon. 22 Beberapa penelitian menunjukkan adanya defek imunologi dimana memberikan replikasi M.leprae yang banyak dalam dermal makrofag.24 Makrofag yang berisi basil akan menyebar melalui ingesting dan digesting menjadi vehicle yang cocok untuk M.leprae sebagai transportasi dalam aliran darah keseluruh bagian tubuh. M.leprae yang terdeposit dalam makrofag kemungkinan setelah ruptur, basil akan berkoloni dalam suatu lokasi, tumbuh dan menyebabkan lesi.22

Pemeriksaan histopatologi memperlihatkan kumpulan makrofag yang membesar dengan sitoplasma berbusa (foamy) disebut foam cells atau sel lepra atau virchow cells. Kumpulan sel tersebut terlihat disekitar folikel rambut, kelenjar keringat, gland sebaseus, pembuluh darah dan saraf. 22

Gambar 4. Pasien dengan Mitsuda negatif, hanya terjadi lisis sebagian (partial lysis) dan phospholipids bakteri persisten.Sel lepra atau virchowcytes dapat terlihat dan difagositosis oleh makrofag lainnya; Pada jalur ini, New antigen presenting cells (NAPCs) dengan modifikasi infomasi antigenik muncul dan stimulasi imunitas humoral. Mekanisme ini menjelaskan tipe 2 (ENL) dan tipe 3 (Lucio phenomenon) reaksi lepromatous lepra. M=makrofag, MHC=major histocompatibility complex, IL=interleukin.((((

Gambar 5. Dua imunitas pada lepra. M.leprae (((((

Makrofag pada kerusakan saraf

Keterlibatan saraf pada lepra mempengaruhi sensorik, motorik dan fungsi autonom di saraf perifer. Kehilangan fungsi sensorik yang pertama kali terjadi dan lebih sering mempengaruhi tapi kerusakan motorik yang dominan dapat juga terjadi.18

Pada tuberkuloid, inflamasi granuloma di saraf perifer yang menyebabkan pembesaran yang jelas dimana ada atau tidaknya nyeri dan menyebabkan kehilangan fungsi sensorik dan motorik. Pada lepromatous, destruksi saraf dermal terutama glove and stocking neuropathy,keterlibatan saraf perifer biasanya terjadi belakangan. Proliferasi bakteri dalam sel schwann dimana yang menyebabkan adanya bentuk degenerasi dari sel. 18

Peranan PGL-1 pada sel schwann yang bermielin didemonstrasikan pada kultur in vitro di dorsal root ganglia dan sel schwann. M.leprae berikatan dengan sel schwann yang bermyelin dan non-myelin. Bakteri dan PGL-1 menyebabkan demyelinasasi yang cepat pada sel schwann yang bermyelin dan secara langsung menginvasi sel schwann yang non-myelin.3

Basil lepra masuk kedalam saraf melalui perineural dan pembuluh darah endoneural. Basil melanggar lamina basal endotel dan kedalam endoneurium, merekapun tinggal dimakrofag tertentu kemudian masuk ke sel schwann. Kerusakkan saraf dapat terjadi oleh beberapa mekanisme yaitu: (1) obstruksi pembuluh darah neural; (2) Vaskulitis pembuluh darah neural; (3) Interferensi dengan metabolisme sel schwann yang membuatnya tidak dapat mensupport neuron; (4) Penghancuran imunologik endotelium atau saraf; (5) Infiltrasi dan proliferasi M.leprae dan relatif tidak meluas ke endoneural den perineural spaces. M.leprae yang hidup dapat selektif masuk ke sel schwann karena lebih unik dibandingkan bakteri. Keunikan M.leprae adalah PGL-1 (phenolic glicolipid), dimana terlihat banyak pada permukaan sel basil, berikatan secara selektif dengan 2 G pada laminin 2. Rantai 2 adalah jaringan yang terbatas dan spesifik tampak pada sel schwann. Ikatan antara M.leprae dengan laminin 2 sebagai aposisi di lamina basal sel schwann ketika laminin 2 berikatan di kompleks dystroglycan pada membran sel schwann. Ikatan M.leprae tersebut yang endocytosed sehingga M.leprae selektif masuk kedalam sel schwann. Saraf menjadi target imunologik ketika muncul antigen M.leprae pada permukaannya sebagai molekul major histocompatibility (MHC) class II. Mekanisme ini mungkin berperan pada kerusakan saraf yang paling sering tipe I (reaksi reversal). Pada lepra, ekspresi molekul imunologik tersebut terjadi dipermukaan sel schwann, membuat mereka jadi potensial target untuk CD4+ cytotoxic sel T.20

Sel T sebagai instrumen yang mengkontrol pertumbuhan basil M.leprae pada lesi dengan aksinya sama seperti menghancurkan makrofag yang terinfeksi M.leprae. Ketika sel schwann telah dihancurkan akan menyebabkan kerusakan saraf yang mungkin progress menjadi kehilangan fungsi irreversibel pada jaringan saraf perifer.4

Daftar Pustaka

1. Sasiain MC, Barrera S, Minnuci F, Valdez R, Bracco MME, Balina LM. T-cell mediated cytotoxicity against Mycobacterium antigen pulsed autologous macrophages in leprosy patients. Infection and Immunity 1992;60:3389-3395.

2. Abulfia J, Vignale RA. Review: Leprosy pathogenesis updated. International journal of dermatology 1999;38:321-334.

3. Burdick AE, Capo VA, Frankel S. Leprosy.In: Tyring SK, Lupi O, Hengge UR,eds. Tropical Dermatology.1st ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone; 2006.p.255-272.

4. Spierings E, Boer TD, Zulianello L, Ottenhoff T. Special feature Novel mechanism in the immunopathogenesis of leprosy nerve damage: the role of schwann cells, T cells and Mycobacterium leprae. Immunology and cell biology 2000;78.349-355.

5. Adam LB, Scollard DM, Ray NA, Cooper AM, Frank AA, Orme IM, Krahenbuhl JL. The study of mycobacterium leprae infection in interferon- gene-disrupted mice as a model to explore the immunopathologic spectrum of leprosy. The journal of infectious diseases 2002;185.S1-8.

6. Suzuki K, Takeshita F, Nakata N, Ishii N, Makino M. Localization of CORO1A in the macrophages containing Mycobacterium leprae. The Japan society of histochemistry and cytochemistry 2006;39.107-112.

7. The immunology of leprosy.[online].2007 Sept 14 [cited 2007 Sept 14]; Available from: URL: http://www.bio.davidson.edu/courses/immunology/students/spring2006/Finley/leprosy.htm.

8. Krahenbuhl JL. Role of the macropage in resistance to leprosy. In: Hastings RC, Opromolla DVA. Leprosy.2nd ed. London: Churchill livingstone; 1994.p.137-155.

9. Silva MR, Castro MCR. Mycobacterial infections. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Dermatology.1st ed. London: Mosby; 2003.p.1145-152.

10. Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clinical microbiology reviews 2006;19.339-357.

11. Rea TH, Modlin RL. Leprosy. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, eds. Fitzpatricks Dermatology in general medicine.6th ed. New York: McGraw hill;2003.p.1962-71.

12. Browne SG. Mycobacterial diseases:leprosy. In: ,ed. Dermatology in general medicine.2nd ed. New York:McGraw hill;1979.p.1492-1505.

13. Krutzik SR, Tan B, Li H, Ochoa MT, Liu PT, Sharfstein SE, Graeber TG, Sieling PA, Liu YJ, Rea TH, Bloom BR, Modlin RL. TLR activation triggers the rapid differentiation of monocytes into macrophages and dendritic cells. Nature medicine 2005;11.653-60.

14. Job CK. Pathology of leprosy. In: Chatterjee,eds.A window on leprosy.1978.p.175-233.

15. Hasan RS, Dockrell HM, Jamil S, Chiang TJ, Hussain R. Antigen-coated latex particles as a model system for probing monocyte responses in leprosy. Infection and immunity 1993;61.3724-395.

16. Hastings RC, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Franzblau SG. Leprosy. Clinical microbiology reviews 1988;1.330-42.

17. Libraty DH, Airan LE, Uyemura K, Jullien D, Spellberg B, Rea TH, Modlin RL. Interferon- differentially regulates interleukin-12 and interleukin-10 production in leprosy. Journal clinical investigation 1997;99.336-41.

18. Walker SL, Lockwood DNJ. The clinical and immunological features of leprosy. British medical bulletin 2006;77.103-21.

19. Birdi TJ, Mistry NF, Mahadevan PR, Antia NH. Alterations in the membrane of macrophages from leprosy patients. Infection and immunity 1983;41.121-7.

20. James WD, Berger TG, Elston DM. Andrews diseases of the skin clinical dermatology.10th ed.Philadephia. Elsevier;2006.p.343-52.

21. Tuberculoid leprosy.[online].2007 Sept 14 [cited 2007 Sept 14]; Available from: URL: http://www.webspawner.com/users/Tubercul.htm.

22. Lepromatous (multibacillary) leprosy. .[online].2007 Sept 14 [cited 2007 Sept 14]; Available from:URL: http://www.webspawner.com/users/Lepromatous.htm.

23. Hagge DA, Ray NA, Krahenbuhl JL, Adams LB. An in vitro model for the lepromatous leprosy granuloma: fate of mycabacterium leprae from target macrophages after interaction with normal and activated effector macrophages. The journal of immunology 2004;172.7771-9.

24. Kaplan G, Weinstein DE, Steinman RM, Levis WR, Elvers U, Patarroyo ME, Cohn ZA. An analysis of in vitro T cell responsiveness in lepromatous leprosy. J. exp.med 1985;162.917-29.

25. Adams LB. Use of mycobacterium leprae infected gene knockout mice as models for the human immunopathological spectrum of leprosy.[online].2007 Sept 14 [cited 2007 Sept 14]; Available from:URL: http://www.svm369.vetmed.isu.edu/ LADAMS2.htm.

26. Leprosy.[online].2007 Sept 14 [cited 2007 Sept 14]; Available from:URL:http://www.

27. Kaplan G, Voorhis WCV, Sarno EN, Nogueira N, Cohn ZA. The cutaneus infiltrates of leprosy. J.exp.med 1983;158.1145-59.

28. Sibley LD, Krahenbuhl JL. Defective activation of granuloma macrophages from mycobacterium leprae-infected nude mice. Journal of leukocyte biology;43.60-66.

29. Veereck FAW, Boer TD, Langenberg DML, Hoeve MA, Kramer M, Vaisberg E, Kastelein R, Kolk A, Malafyt RW, Ottenhoff THM. Human IL-23 producing type 1 macrophages promote but IL-10 producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria.

( dikutip dari kepustakaan no.2

(( dikutip dari kepustakaan no.2

((( dikutip dari kepustakaan no.2

(((( dikutip dari kepustakaan no.2

((((( dikutip dari kepustakaan no.2

PAGE 3