LI Neuropati Diabetik FULL

8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL

1/57

BAB I

PENDAHULUAN

Neuropati diabetik merupakan komplikasi diabetes melitus jangka panjang

yang paling sering ditemukan serta menimbulkan morbiditas dan mortalitas tinggi

pada penderita diabetes. Bahkan saat ini telah diketahui juga bahwa neuropati

diabetik dapat terjadi pada kondisi gangguan toleransi glukosa dan sindrom metabolik

tanpa adanya hiperglikemia. 1,2

Neuropati diabetik merupakan sekumpulan gejala klinis yang mempengaruhi

berbagai sistem saraf baik secara tunggal maupun bersama-sama. Gejala dan tanda

klinis dapat bersifat non-spesifik, tersembunyi dan berkembang secara lambat serta

tidak terdeteksi atau dapat bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang

menyerupai penyakit lain. arena itu diagnosis neuropati diabetik didapat dengan

menyingkirkan penyebab neuropati lainnya.

!asih minimnya pengetahuan mengenai neuropati diabetik mengakibatkan

para klinisi tidak segera mendiagnosisnya. "kibatnya penderita neuropati diabetik

datang dalam keadaan ulserasi kaki, gangren dan kelemahan anggota gerak. Neuropati diabetik meningkatkan resiko amputasi sebesar 1.# kali, 12 kali lipat bila

ada deformitas dan $% kali lipat jika ada riwayat ulserasi sebelumnya. Neuropati

diabetik juga menganggu kualitas hidup penderita diabetes. &aat neuropati diabetik

otonom ditegakkan maka kehidupan akan berlangsung suram dan angka mortalitas

akan mencapai 2'( hingga ')( dalam waktu ' hingga 1) tahun. *enatalaksanaan

terpadu dalam mencegah kejadian neuropati diabetik sangat diperlukan. 1,2

+injauan pustaka ini diharapkan dapat memperluas wawasan pengetahuan

mengenai neuropati diabetik sehingga dapat menegakkan diagnosis dini dan

melakukan penatalaksanaan neuropati diabetik dengan tepat.

1


2/57

BAB II

DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGI

2.1 Sistem Saraf

&istem saraf terdiri dari sel-sel saraf neuron dan sel-sel penyokong neuroglia

dan sel &chwann . edua jenis sel tersebut demikian erat berkaitan dan terintegrasi

satu sama lain sehingga bersama-sama berfungsi sebagai satu unit. Neuron adalah sel-

sel sistem saraf khusus peka rangsang yang menerima masukan sensorik atau aferen

dari ujung-ujung saraf perifer khusus atau dari organ reseptor sensorik, dan

menyalurkan masukan motorik atau masukan eferen ke otot dan kelenjar, yaitu organefektor. Neuroglia merupakan penyokong, pelindung dan sumber nutrisi bagai neuron

otak dan medula spinalis. &el &chwann merupakan pelindung dan penyokong neuron-

neuron dan tonjolan neuronal di luar sistem saraf pusat.

&istem saraf dibagi menjadi sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. &istem

saraf pusat terdiri otak dan medula spinalis. &istem saraf tepi terdiri dari neuron

aferen dan eferen sistem saraf somatis dan neuron sistem saraf autonom /iseral .

&ecara anatomis, sistem saraf perifer dibagi menjadi $1 pasang saraf spinal dan 12

pasang saraf kranial. &araf perifer terdiri dari neuron-neuron yang menerima pesan-

pesan neural sensorik aferen yang menuju ke sistem saraf pusat atau menerima

pesan-pesan neural motorik eferen dari sistem saraf pusat atau keduanya. &araf

spinal menghantarkan pesan aferen maupun pesan eferen dan dengan demikian saraf

spinal dinamakan saraf campuran. &ecara fungsional sistem saraf perifer dibagi

menjadi sistem saraf somatis dan sistem saraf otonom.

2.2 Definisi

International Consensus Meeting for the Outpatient Management of Neuropathy

menyetujui definisi sederhana dari neuropati diabetik dalam praktek klinis sebagai

adanya gejala dan0atau tanda disfungsi saraf perifer pada pasien diabetes setelah

eksklusi penyebab lainnya. iagnosis tidak dapat dibuat tanpa pemeriksaan klinis

2


3/57

yang seksama pada anggota gerak, hilangnya gejala bukan berarti mengindikasikan

hilangnya tanda. 2,$

2.3 Epidemi ! "i

pidemiologi dan perjalanan alamiah neuropati diabetik masih belum banyak

diketahui. *re/alensi neuropati diabetik meningkat sesuai usia dan lebih sering

dijumpai pada pasien diabetes melitus tipe 2 dibandingkan diabetes melitus tipe 1.

*re/alensi tertinggi neuropati diabetik terjadi pada penderita diabetes lebih dari 2'

tahun. 3,',%,#

&ejumlah penelitian menunjukkan bahwa pre/alensi neuropati diperkirakan yaitusebesar $)( dari semua pasien rawat inap. &ementara pada sampel populasi hampir

mendekati 2)(. *re/alensi neuropati diabetik pada usia lanjut sekitar ')(, ber/ariasi

dari 13( hingga %$( tergantung pada tipe populasi yang dipelajari dan kriteria yang

digunakan untuk definisi neuropati diabetik. 3,',

*ada 456 7"B 7 ! Complication Study dengan $2') pasien, pre/alensi

keseluruhan neuropati di 1% negara ropa sebesar 28(. Neuropati diabetik

mempengaruhi hampir %)( penderita ! pada Rochester Diabetic Neuropathy

Study walaupun yang bersifat simptomatik hanya sekitar 1'(. *ada penelitian

Canadian First Nation didapatkan neuropati penderita diabetes sebesar 1'(

sedangkan pada penelitian di pro/insi 9a:d 7ran diketahui kejadian diabetes mellitus

sebesar 13.'( dengan komplikasi neuropati sensoris sebesar '1.#(. 3,',8,;

*re/alensi keseluruhan neuropati diabetik perifer pada National Health and

Nutrition E amination Sur!ey N


4/57

#LASIFI#ASI DAN MANIFES$ASI #LINIS

3.1 Ne%r pati simetris

a. Ne%r pati dia&eti' perifer

Neuropati diabetik perifer merupakan sindrom neuropati yang paling umum

ditemukan. &ecara klinis didapatkan kehilangan sensoris pola length"related dengan

bermula dari jari kaki dan meluas ke telapak kaki dan tungkai dalam distribusi kaus

kaki. 1,2,$

Gambar 1. istribusi >sarung tangandan kaus kaki? pada neuropati diabetik

perifer. 2

alam kasus yang berat sering juga didapatkan keterlibatan pada anggota gerak

atas. Neuropati otonom subklinis biasanya didapatkan timbul bersamaan. +etapi jarang ditemukan neuropati otonom klinis yang jelas. !anifestasi motorik secara

klinis tidak tampak jelas pada tahap awal penyakit. +etapi, seiring perkembangan

penyakit, manifestasi motorik akan semakin tampak seperti berkurangnya otot kecil

tangan dan kelemahan anggota gerak. #,8,;

3


5/57

Gambaran klinis utama dari neuropati diabetik perifer adalah kehilangan rasa

sensorik yang tidak disadari oleh pasien, atau digambarkan sebagai mati rasa.

Beberapa pasien mengalami gejala sensoris progresif seperti

!engelitik parestesia Nyeri yang membakar Nyeri tungkai bawah paroksismal Nyeri seperti ditusuk atau diiris pisau Nyeri kontak, sering diasosiasikan dengan #earing day"time clothes and

bedclothes stimulus tidak menyakitkan tetapi sering diasosiasikan sebagai

menyakitkan, dikenal sebagai alodinia

&timulus nyeri ringan dipersepsikan sebagai nyeri yang sangat menyakitkanhiperalgesia

Nyeri waktu jalan, sering digambarkan sebagai @berjalan tanpa alas kaki di

atas kelerengA, atau @berjalan tanpa alas kaki pada pasir panasA &ensasi panas atau dingin pada telapak kaki 5asa gatal yang persisten pada telapak kaki dan sensasi cramp"li$e pada

betis. 1)

Nyeri dapat meluas ke dorsum pedis dan menyebar ke seluruh tungkai. Beberapa

pasien mungkin hanya mengeluhkan kesemutan pada satu atau dua jari kaki, yanglain mungkin mengalami komplikasi lebih seperti kaki mati rasa atau nyeri neuropati

berat dan tidak dapat respon dengan terapi obat. 1)

Neuropati diabetik perifer yang menyakitkan sering ditemukan, mempengaruhi

sekitar 1%-2%( dari pasien diabetes, semakin terasa pada malam hari dan

menyebabkan gangguan tidur. Nyeri neuropati yang berat dan menyakitkan biasanya

ditandai dengan pembatasan kegiatan fisik sehari-hari sehingga tidak mengejutkan

jika gejala depresif merupakan hal yang umum terjadi. *ada neuropati lanjut terjadi

ata ia sensoris, yang menimbulkan gangguan kemampuan berjalan dan sering

terjatuh terutama jika ada gangguan penglihatan karena retinopati. 1)

*enderita neuropati diabetik perifer bisa saja tidak memiliki berbagai gejala

diatas, tetapi datang dengan ulkus kaki. eadaan ini memaksa perlunya pemeriksaan

'


6/57

kaki semua penderita diabetes secara seksama untuk mengidentifikasi

berkembangnya ulserasi kaki. aki yang mati rasa merupakan risiko terjadinya luka

karena suhu atau mekanik, karena itu pasien harus diingatkan akan hal ini dan

diberikan nasehat untuk perawatan kaki. 11

Neuropati diabetik perifer mudah dideteksi dengan pemeriksaan klinis biasa.

elainan yang paling sering adalah berkurang atau hilangnya sensasi /ibrasi pada jari

kaki dengan menggunakan garputala 128


7/57

&. N(eri ne%r pati a'%t

Nyeri neuropati akut merupakan suatu sindrom neuropati sementara yang ditandai

dengan nyeri akut pada tungkai bawah. Neuropati akut tampak dalam bentuk simetris

dan relatif jarang terjadi. Nyeri selalu membuat stres penderita dan kadang membuat

tidak mampu bekerja. +erdapat dua sindrom yang berbeda, pertama yang terjadi

dalam kontrol glikemik yang buruk dan kedua akibat perbaikan cepat kontrol

metabolik setelah memulai insulin neuritis insulin . Biasanya gejala sembuh dalam

waktu 12 bulan. 2,12,1$,13

). Ne%r pati t n m

Denis neuropati ini mengenai saraf yang mengontrol jantung, tekanan darah dan

kadar gula darah. &elain itu mengenai organ dalam yang menyebabkan gangguan

pada pencernaan, miksi, respon seksual dan penglihatan. Duga mempengaruhi sistem

yang memperbaiki kadar gula darah ke normal, sehingga tanda-tanda hipoglikemia

seperti keringat dingin, gemetar dan palpitasi menghilang. &ecara keseluruhan

kerusakan terjadi difus pada saraf parasimpatik dan simpatik terutama pada penderita

diabetes dengan neuropati perifer difus. 1'

Sistem pen)ernaan

erusakan saraf pada saluran pencernaan biasanya menyebabkan konstipasi. &elain

itu dapat juga menyebabkan hilangnya motilitas dan pengosongan lambung yang

terlalu lambat sehingga menimbulkan gastroparesis. Gastroparesis berat

menyebabkan nausea dan muntah persisten, sendawa dan tidak nafsu makan. 1%-18

#


8/57

Gambar $. 5adiografi menunjukkan retensi makanan disebabkan oleh gastroparesis. 1'

Gastroparesis juga menyebabkan fluktuasi gula darah akibat pencernaan makanan

abnormal. erusakan esofagus dapat juga menimbulkan kesukaran menelan,sedangkan akibat gangguan pada usus dapat timbul konstipasi bergantian dengan

diare yang sering tidak terkonrol terutama pada malam hari dan keseluruhan

menimbulkan penurunan berat badan.

Sistem 'ardi *as'%!er

Dantung dan sistem sirkulasi merupakan bagian dari sistem kardio/askuler untuk

mengontrol sirkulasi darah. erusakan saraf otonom pada sistem kardio/askuler

menganggu kemampuan tubuh untuk mengatur tekanan darah dan denyut jantungsehingga timbul hipotensi postural setelah duduk atau berdiri dan pasien akan

merasakan kepala yang ringan, melayang atau bahkan terjadi sinkop. erusakan saraf

otonom yang mengatur denyut jantung dapat menyebabkan denyut jantung takikardi

sebagai respon terhadap fungsi tubuh saat normal dan latihan. 1;-22

#e!en+ar 'erin"at

Neuropati otonom dapat mengenai saraf yang mengatur kelenjar keringat sehingga

tubuh tidak dapat mengatur suhu dengan baik dan biasanya timbul keringat

berlebihan saat makan dan malam hari. Dika hal ini didapatkan maka gejala biasanya

8


9/57

akan menetap. "nhidrosis kaki akibat dener/asi simpatis merupakan faktor kontribusi

terjadinya kaki diabetik karena kulit kering dan mudah tergores. 1,1',22

Mata

Neuropati otonom juga bisa menyebabkan gangguan pada pupil sehingga menjadi

kurang responsif terhadap cahaya dan mengalami penglihatan yang kurang jelas bila

cahaya dinyalakan mendadak pada kamar yang gelap atau mengalami kesukaran

mengemudikan kendaraan pada malam hari. 1,1'

$ra't%s %rinari%s dan r"an se's

Neuropati otonom seringkali mempengaruhi organ yang mengontrol miksi dan

fungsi seksual. erusakan saraf menghalangi pengosongan sempurna kandung kemih

dan menimbulkan retensio urin sehingga bakteri dapat tumbuh dalam kandung kemih

dan ginjal akibatnya sering terjadi infeksi pada traktus urinarius. &elain itu dapat juga

terjadi inkontinensia urin karena pasien tidak dapat merasakan kapan kandung kemih

penuh dan tidak dapat mengontrol otot-otot untuk miksi. Neuropati otonom dapat

mengurangi respon seksual pada pria dan wanita. *ria akan mengalami gangguan

ereksi atau bisa mencapai klimaks seksual tanpa ejakulasi sedangkan pada wanita

akan mengalami kesukaran lubrikasi dan orgasme.1,1',2$-2'

#%ran" resp n ter,adap ,ip "!i'emia

4mumnya bila kadar gula darah menurun di bawah #)( akan timbul gejala seperti

gemetar, palpitasi, keringat dingin namun pada penderita diabetes dengan gangguan

neuropati otonom ini tidak akan merasakan gejala hipoglikemia sehingga

hipoglikemia akan sulit dideteksi. 1,1'

3.2 Ne%r pati asimetris

Neuropati asimetris atau neuropati fokal adalah komplikasi yang sudah dikenal

pada komplikasi diabetes. Biasanya onsetnya cepat dan cepat pula sembuh.


10/57

berbeda dengan neuropati diabetik perifer kronis, dimana tidak ada perbaikan atas

gejala pada beberapa tahun setelah onset.

a. Ami tr fi dia&eti' -ne%r pati m t ri' pr 'sima!

&indrom dari kelemahan dan atropi tungkai asimetris proksimal progresif pertama

kali digambarkan oleh Garland sebagai amiotrofi diabetik. 7stilah ini juga dikenal

sebagai >neuropati motorik proksimal, neuropati diabetik lumbosakral

radikulopleksus atau neuropati femoral?. *enderita merasakan nyeri yang berat pada

paha bagian dalam, kadang dirasakan seperti terbakar dan meluas sampai ke lutut.

*enderita diabetes melitus tipe 2 diatas usia ') tahun sering terkena.

*ada pemeriksaan ditemukan kerusakan otot Euadriceps ditandai kelemahan fungsikelompok otot ini meskipun otot fleksor dan abduktor panggul dapat juga

terpengaruh. "dductor paha, gluteus, dan otot hamstring juga terkait. Gerakan lutut

biasanya berkurang atau tidak ada. elemahan dapat berakibat pada kesulitan untuk

bangkit dari kursi yang randah atau menaiki tangga. Gangguan sensorik jarang terjadi

dan jika ada biasanya bersamaan dengan neuropati diabetik perifer. ;-11,1$

*enyebab dari amiotrofi diabetik tidak diketahui. Biasanya cenderung terjadi

bersamaan neuropati diabetik perifer. Beberapa orang menyatakan bahwa kombinasi

gambaran fokal tumpang tindih dengan neuropati perifer difus menunjukkan

kerusakan /askular pada akar saraf femoral sebagai penyebab kondisi ini.

1)


11/57

Gambar 3. "miotrofi diabetik proksimal neuropati 2

*engelolaan nyeri amiotrofi diabetik tidak berbeda untuk neuropati diabetik perifer.

*asien seharusnya diedukasi dan diyakinkan bahwa kondisi ini dapat disembuhkan.

Beberapa pasien mengalami perbaikan dengan fisioterapi untuk memperkuat otot

Euadriceps. ;-11,1$

&. M n ne%r pati 'rania!

!ononeuropati kranial yang paling sering ditemukan adalah kelumpuhan saraf

ketiga kranial. *asien datang dengan nyeri tiba-tiba di belakang dan atas mata

mendahului ptosis dan diplopia. *roses penyembuhan memerlukan waktu lebih dari

tiga bulan. 2,1)

). /adi'%! pati tr%n'a!

5adikulopati trunkal atau neuropati torakoabdominal pada penderita diabetes

ditandai dengan onset nyeri akut pada distribusi dermatomal di atas toraks atau

abdomen diikuti gangguan sensoris kutaneus atau hiperestesi. Nyeri biasanya

unilateral dan herniasi otot abdomen dapat terjadi walaupun jarang. 2,1),12,1$

11


12/57

Gambar '. Neuropati diabetik trunkal neuropati atau radikulopati0torakoabdominal 2

Beberapa pasien datang dengan keluhan nyeri abdomen dan menjalani berbagai

pemeriksaan yang tidak perlu seperti barium enema, kolonoskopi dan bahkan

laparotomi. *enyembuhan biasanya dalam beberapa bulan meskipun gejala dapat

menetap dalam beberapa tahun. 1,2,1),1$

d. Pressure palsies

Sindr m 0arpa! $%nne!

Beberapa saraf penderita diabetes rentan terhadap tekanan pada diabetes.

*asien biasanya mengeluh nyeri dan parestesi pada tangan yang kadang

menyebar ke seluruh lengan khususnya pada malam hari. *ada kasus yang

berat pemeriksaan klinis dapat menunjukkan berkurangnya sensasi daerah

tengah tangan dan kerusakan pada otot thenar.

iagnosis klinis dikonfirmasi dengan mudah menggunakan pemeriksaan

konduksi saraf medianus dan penatalaksanaan melibatkan pembedahan

dekompresi pada carpel tunnel di bagian pergelangan tangan. 5espons atas

12


13/57

pembedahan biasanya bagus, meskipun gejala nyeri sering berulang

dibandingkan pasien yang tidak diabetes.

Entrapment saraf %!naris dan saraf teris !ir !ainn(a

&araf ulnaris juga rentan terhadap tekanan pada siku, berakibat pada

kerusakan dorsal interossei khususnya pada dorsal interosseous yang pertama.

*ada anggota tubuh bagian bawah, peroneal lateral popliteal adalah saraf

yang paling sering terkena. ompresi pada kepala fibula yang menyebabkan

foot drop . &ayangnya penyembuhan secara menyeluruh jarang terjadi. &araf

lateral kutaneus pada paha biasanya juga terkena akibat entrapment neuropati

diabetik..

3.3 Disf%n"si S%s%nan Saraf P%sat

*erhatian terhadap kelainan susunan saraf pusat sangat relatif sedikit pada pasien

neuropati diabetik. *enelitian autopsi sebelumnya pada pasien diabetes mendapatkan

lesi degeneratif difus di sistem saraf pusat termasuk demielinisasi dan hilangnya

silinder akson pada kolum posterior, degenerasi neuron kortikal dan abnormalitas

otak tengah dan serebelum yang dideskripsikan sebagai mielopati diabetik danensefalopati diabetik.

*enelitian yang menge/aluasi fungsi sistem saraf pusat pasien diabetes

menggunakan e!o$ed"potential sebagai respon terhadap stimulasi saraf tepi dan tes

neurofisiologis menggambarkan hasil adanya defisit konduksi spinal atau supraspinal

sentral atau disfungsi kognitif, tetapi derajat disfungsi sepanjang jalur aferen

somatosensorik pada pasien diabetes tipe 1 tergantung pada derajat neuropati perifer

dan tidak berhubungan dengan diabetes atau kontrol glikemik dan dapat dicirikan

dengan gangguan kompleks sensori kortikal dan perifer. Magnetic resonance imaging

!57 menunjukkan peningkatan frekuensi lesi subkorteks dan batang otak pasien

diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik. *asien neuropati diabetik menunjukkan

area chord yang lebih kecil pada C30' dan +$03. !enggunakan positron emission

1$


14/57

tomography * + dan F 18 H-2-deo y2-fluoro- -glucose didapatkan penurunan

metabolisme glukosa otak pada pasien diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik jika

dibandingkan dengan pasien diabetes baru dan subyek sehat. *engukuran

spektroskopik metabolit otak seperti N-acetyl aspartate N"" dalam thalamus

mendapatkan rasio kreatinin N"" lebih rendah, menyatakan disfungsi neuronal

thalamus pada neuropati diabetik. engan demikian terdapat sekumpulan bukti yang

menyatakan keterlibatan neuropati pada tingkat spinal dan sentral merupakan

gambaran diabetik neuropati tetapi tidak jelas apakah kejadian tersebut primer atau

sekunder. 2

13


15/57

BAB I

PA$OGENESIS

Banyak etiologi berperan serta dalam berbagai sindrom neuropati pada penderita

diabetes.


16/57

Gambar %. &kema efek hiperglikemia terhadap jalur biokimia pada neuropatidiabetes. #

Jangkah kedua dalam jalur poliol yaitu oksidasi sorbitol menjadi fruktosa melaluisorbitol dehidrogenase. *embentukan fruktosa meningkatkan glikasi disertai

penurunan N" *< memperbanyak terjadinya ketidakseimbangan redoks. "kti/asi

aldose reduktase juga meningkatkan pembentukan diasilgliserol yang akan

menganggu jalur * C. 2#-$1

.2 a!%r He4 samine

Dalur he osamine diimplikasikan sebagai faktor tambahan dalam patologi diabetes

yang diinduksi stress oksidatif dan komplikasinya. ruktose-% fosfat merupakan

metabolik intermediat glikolisis. &elama metabolisme glukosa, beberapa fruktosa %-

fosfat mengalami shunt dari jalur glikolitik menjadi jalur he osamine. isini fruktosa

%-fosfat dikon/ersi menjadi glukosamin-% fosfat oleh glutamine fruktosa-% fosfat

1%


17/57

aminotransferase. Glukosamin-% fosfat kemudian dikon/ersi menjadi uridine

diphospate"N"acetyl glucosamine 4 *GlcN"c , molekul yang terikat pada serin dan

treonin residu faktor transkripsi. ondisi hiperglikemia membentuk fluks tambahan

melalui jalur he osamine dan menyebabkan kelebihan GlcN"c serta modifikasi

ekspresi gen abnormal. 7,2#-$1

&ecara spesifik, kondisi hiperglikemia dan kelebihan GlcN"c menyebabkan

peningkatan &p1, suatu faktor transkripsi terlibat dalam komplikasi diabetik. &p1

bertanggungjawab dalam ekspresi banyak gen glu$osa"induced house$eeping

termasuk transforming gro#th factor"%& +G - K1 dan plasminogen acti!ator

inhibitor"& *"7-1 . kspresi berlebihan +G -K1 menyebabkan peningkatan produksimatriks kolagen sehingga meningkatkan fibrosis endotel dan penurunan proliferasi sel

mesangial. kspresi berlebihan *"7-1 meningkatkan mitosis sel otot polos /askuler

yang memegang peranan dalam arterosklerosis. *"7-1 tidak hanya diupregulasi

melalui jalur he osamine tetapi juga jalur * C. Dadi dua jalur berbeda menyebabkan

komplikasi diabetik melalui mekanisme yang sama. #

&elain itu diketahui bahwa GlcN"c menganggu fungsi sel beta dengan

menginduksi stres oksidatifI peningkatan glutamine fructose"' phosphate

aminotransferase atau glukosamin menyebabkan peningkatan kadar hidrogen

peroksida dan penurunan ekspresi gen insulin, glucose transporter ( dan glucokinase.

.3 a!%r Pr tein #inase 0

Dalur protein kinase C * C merupakan mekanisme tambahan dimana

hiperglikemia menyebabkan kerusakan pada jaringan yang rentan komplikasi.

*eningkatan kadar glukosa menstimulasi diacyglycerol "G yang selanjutnya

meningkatkan * C. *eningkatan produksi isoform * C terlibat dalam ekspresi

berlebihan protein angiogenik !ascular endothelial gro#th factor L G , *"7-1,

N -MB, +G -K dan perkembangan komplikasi diabetik seperti retinopati, nefropati

serta penyakit kardio/askuler. 7,2#-$1

1#


18/57

"kti/asi jalur * C menyebabkan /asokontriksi dan permeabilitas kapiler

sehingga menyebabkan hipoksia, angiogenesis, penebalan membran basalis dan

proliferasi endotel. *erubahan dalam aliran darah neuro/askuler ini merupakan

sumber peranan * C pada neuropati, walaupun penelitian lebih jauh diperlukan

untuk mengetahui hubungannya. "kti/asi * C juga menganggu fungsi pompa Na-

"+*ase dan en:im lain yang penting untuk konduksi saraf. "kti/asi isoform * C

lainnya menunjukkan penurunan akti/itas Na- "+*ase pada sel otot polos dan

menormalkan akti/itas saraf perifer.

. a!%r Advanced Glycation Endproducts

5eaksi non-en:imatik antara reduksi gula atau o aldehide dan protein0lemak

menghasilkan ad!anced glycation endproducts "G s . +iga jalur utama bertanggung

jawab dalam pembentukan dikarbonil reaktif prekursor "G 1 oksidasi glukosa

membentuk glio alI 2 degradasi produk "madori dan $ penyimpangan

metabolisme intermediate glikolitik menjadi metilglio al. #

"G s merupakan modifikasi heterogen biomolekul intraseluler dan ekstraseluler.

!etilglio al merupakan dikarbonil sangat reaktif yang menginduksi sensiti/itas

kerusakan /askuler sel endotel. *rotein "G s ekstraseluler termasuk protein plasma

dan matriks merusak adhesi seluler dan mengakti/asi reseptor "G s 5"G .

7nteraksi "G -5"G mengakti/asi transcription factor nuclear factor $appa ) N -

MB . N -MB meregulasi sejumlah akti/itas termasuk inflamasi dan apoptosis. "kti/asi

5"G neuronal menginduksi stres oksidatif melalui akti/itas N" *< oksidase.

*eningkatan kadar "G dan 5"G ditemukan dalam jaringan diabetik manusia.

&ecara kolektif, kerusakan biokimia yang diinduksi "G s menyebabkan kerusakan

aliran darah saraf dan hilangnya dukungan neurotrofik. 2#-$1

.5 a!%r P !i -ADP6ri& sa p !imerase

*oli " *-ribosa polimerase *"5* ditemukan dalam sel &chwann, sel endotel

dan neuron sensoris juga terlibat dalam glukotoksisitas. *"5* merupakan en:im inti

18


19/57

yang berhubungan erat dengan stres oksidatif-nitrosatif, radikal bebas dan oksidan.

Bukti terakhir juga menyatakan bahwa *"5* menyebabkan dan diakti/asi oleh stres

oksidatif. *"5* bekerja melalui pembelahan nicotinamide adenine dinucleotide

N" menjadi nicotinamide dan residu " *ribose yang terikat dalam protein inti.


20/57

katalase dan glutation.


21/57

fostat akan membentuk "G s. "G ekstraseluler lainnya mengakti/asi 5"G yang

juga menimbulkan signaling inflamasi intraseluler untuk upregulasi N -MB.

&emua mekanisme inflamasi pada neuropati diabetik merupakan akibat dari

akti/asi N -MB. "kti/asi kronis N -MB menyebabkan pembuluh darah dan sel saraf

lebih rentan terhadap kerusakan akibat reperfusi iskemia. 5eperfusi-iskemia

mengakibatkan terjadinya infiltrasi luas monosit makrofag dan inflitrasi sedang

granulosit pada saraf tepi diabetik. &itokin yang diinduksi oleh N -MB dalam sel

endotel, sel &chwann dan neuron juga menyebabkan rekruitmen makrofag pada saraf

diabetik. !akrofag menyebabkan neuropati diabetik melalui sejumlah mekanisme,

termasuk produksi 56&, sitokin dan protease, yang menimbulkan kerusakan mielindan kerusakan oksidatif seluler. 5ekruitment berlebihan makrofag menganggu

regenerasi neuropati diabetik. 8 ,2#-$1

.9 Growth factor 8:2#-$1

*ro#th factor membantu pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron.

Neuropati diabetik diketahui mengalami degenerasi neuronal dan kerusakan sel

&chwann, gangguan gro#th factor seperti ner!e gro#th factor NG , insulin"li$e

gro#th factor 7G dan neurotrophin $ N+-$ yang terlibat dalam patogenesis

neuropati diabetik. aktor-faktor ini terikat pada reseptor heterodimeric tyrosine

$inase

adar ekspresi berbagai gro#th factor terganggu pada model neuropati diabetik.

NG merupakan gro#th factor yang paling banyak dipelajari pada neuropati diabetik.

NG diproduksi oleh otot dan keratinosit dan reseptor trk"-nya diekspresikan pada

neuron simpatis dan sensoris. adar NG berkurang pada berbagai model diabetik.

+etapi ketika kadar glukosa kembali normal maka kadar NG juga kembali normal.


22/57

ini. &ama seperti pada NG , 7G 7 dan 77 diregulasi juga dibawah kondisi diabetik

melalui pemberian insulin.

N+-$ diekspresikan pada otot dan kulit. N+-1 dapat bersinyal melalui trk" dan B

dan umumnya melalui trkC. &eperti trkB, trkC ditemukan pada motor neuron dan

populasi neuron sensoris diameter besar yang bertanggungjawab terhadap

proprioseptif dan sensasi taktil. &ama seperti penelitian dengan gro#th factor lainnya,

perubahan pada ekspresi N+-$ di diabetes belum secara konsisten tercatat. adar

protein N+-$ diupregulasi pada saraf suralis dengan kadar m5N" yang dilaporkan

dapat meningkat dan menurun. #

"kibat proses-proses di atas terjadi perubahan morfologi saraf yaitu hilangnya

serabut saraf, atrofi akson, edema nodus 5an/ier, disfungsi aksoglia dan edema

endoneurial, keadaan ini menyebabkan terjadinya perubahan struktural saraf perifer,

yaitu

- egenerasi Oallerian

!engenai akson dan selubung myelin, akson yang terputus dari pusat akan

menyusut, akson dan myelin terpecah, destruksi oleh makrofag, degenerasi

terjadi pada bagian proksimal sepanjang 1-2 segmen, perubahan perikarion,

badan Nissl terpecah dan menghilang, nukleus pindah ke pinggir sel, sel

&chwann berproliferasi terjadi lesi trans/ersa pada berkas saraf.

- egenerasi aksonal

egenerasi akson pertama kali terjadi terutama pada bagian distal selanjutnya

berkembang ke proksimal, proses selanjutnya seperti degenerasi Oallerian

- emielinisasi dan remielinisasi sel &chwann

Jesi terjadi pada sel &chwann, demielinisasi dimulai di daerah nodus 5an/ier,

meluas ke segmen internodus, destruksi oleh sel makrofag, terjadi

remielinisasi pada sel &chwann, keadaan ini dapat terjadi berulang-ulang

sehingga terjadi proliferasi sel &chwann yang tersusun konsentris, berlapis-

lapis sehingga terjadi benjolan pada saraf. 2#,$)

22


23/57

!anifestasi neuropati diabetik yang paling sering dikeluhkan oleh penderita

adalah rasa nyeri. Nyeri neuropati diabetik merupakan salah satu gejala positif dari

neuropati diabetik perifer. *atofisiologi timbulnya gejala nyeri masih banyak yang

belum dimengerti dan alur neurologik terjadinya nyeri juga masih membingungkan.

*ada model hewan menunjukkan adanya kepekaan dari akson perifer yang cedera dan

sistem saraf pusat. epekaan saraf perifer ditunjukkan dengan tanggapan yang

berlebihan dari saluran natrium dan khususnya reseptor adrenergik, pada aferen

perifer yang tidak bermielin juga dikeluarkan sejumlah peptida, terutama &&"

aminoacid peptide substance + yang merupakan /asodilator kuat dan penarik kimiauntuk sel darah putih serta menyebabkan lepasnya histamine dan serotonin dari

platelet. &edangkan perubahan saraf pusat ditunjukkan dengan peningkatan

sensiti/itas dari reseptor N"methyl"D"aspartate N !" juga reseptor glutamine"

acti!ated yang mengubah reseptor opiate dan neuropeptida lainnya. $2-$$

*ada beberapa peneliti menduga bahwa nyeri ini berkaitan dengan terjadinya

degenerasi serabut kecil tidak bermielin tipe C nosiseptif dan sedikit serabut

bermielin " delta namun berkaitan dengan serabut bermielin besar. &etelah terjadi

cedera pada saraf perifer karena kadar gula darah tinggi yang berlangsung lama,

beberapa serabut C akan mengalami kehilangan kontak sinaptik dengan medula

spinalis dan terjadi degenerasi aksonal. &ebagai mekanisme kompensasi, pada serabut

besar bermielin akan timbul tunas di daerah yang mengalami kehilangan sinap, yaitu

di daerah superfisial dari kornu dorsalis medula spinalis. *ada keadaan yang sama

pembentukan tunas kolateral, serabut besar juga timbul cetusan ektopik abnormal, hal

ini merupakan penggerak utama terjadinya nyeri neuropati. +eori ini didukung

dengan percobaan bahwa anestesi lokal dosis rendah dapat menahan cetusan ektopik

dengan menghasilkan efek analgesik bermakna pada hewan percobaan dan percobaan

klinik dengan nyeri neuropati. omponen nyeri neuropati lain adalah hilangnya

inhibisi pada medula spinalis terjadinya degenerasi dari P- aminobutyric acid ,

2$


24/57

G"B"-ergik pada kornu dorsalis memperlihatkan adanya eksitotoksisitas dengan

pengeluaran glutamate dan aspartat yang berlebihan 1,$$-$3

23


25/57

BAB

DIAGNOSIS

5.1. Anamnesis

!elalui anamnesis dapat dicari keluhan atau gejala yang berhubungan dengan

neuropati diabetik seperti

Gangguan sensorik, gejala negatif muncul berupa rasa baal, rasa geli, seperti

memakai sarung tangan, sering menyerang distal anggota gerak, terutama

anggota gerak bawah. 5asa nyeri dapat timbul bersama-sama atau tanpa gejala

di atas. *enilaian nyeri merupakan aspek penting dalam menentukan diagnosis nyeri

neuropati diabetik. *ada tahap awal diperlukan riwayat nyeri, lokasi nyeri,

kualitas nyeri, distribusi nyeri, bagaimana pengaruh terhadap rabaan atau

sentuhan, faktor yang meringankan atau memperberat. *asien dapat memberi

keluhan lebih dari satu tipe nyeri, riwayat nyeri dapat membantu penderita

untuk mengumpulkan keterangan mengenai nyeri apakah tipe neuropati atau

nosiseptif yaitu terjadinya nyeri yang merupakan respon dari akti/itas reseptor nyeri terhadap stimulus noksisous.4ntuk menentukan tingkat beratnya nyeri

atau yang berhubungan dengan karakteristik, pola nyeri dapat menggunakan

kuesioner nyeri !cGill !*Q . &ementara untuk menentukan ada atau

tidaknya nyeri dapat menggunakan -isual .nalog Scale/

Gangguan motorik dapat berupa gangguan koordinasi, parese proksimal dan

atau distal, manifestasinya berupa sulit naik tangga, sulit bangkit dari kursi

atau lantai, sering terjatuh, sulit bekerja atau mengangkat lengan ke atas bahu,

gerakan halus tangan terganggu, mudah tersandung, kedua kaki mudah

bertabrakan.

Gejala otonom berupa gangguan berkeringat, perasaan melayang pada posisi

berdiri, sinkop saat buang air besar, batuk atau bersin, impotensi, sulit

2'


26/57

ejakulasi, ejakulasi retrograde, sulit menahan buang air besar atau kecil, diare

saat malam hari, konstipasi, gangguan adaptasi dalam gelap dan terang. 1,#,;,1),$'

5.2 Pemeri'saan fisi' 1,#,;,1),$'

*emeriksaan fisik pada pasien neuropati diabetik dilakukan pada semua sistem

tubuh, berkaitan dengan komplikasi yang mungkin terjadi pada !. termasuk

pemeriksaan tekanan darah dan denyut jantung. *asien dengan gejala atau tanda

gangguan pada ekstremitas perlu dilakukan pemeriksaan bising dan denyut nadi

perifer karena ada kemungkinan terjadi gangguan /askuler oklusif. Bila ada keluhan

lapang pandang dilakukan pemeriksaan oftalmologi. *emeriksaan kulit dilakukanterutama pada daerah kaki, apakah ada luka yang sembuhnya lambat atau ulkus.

*emeriksaan neurologi mencakup pemeriksaan saraf kranial, tonus otot, kekuatan,

adanya fasikulasi, atrofi, pemeriksaan refleks tendon dalam patella dan "chilles.

6bser/asi mengenai cara berjalan, berjalan di tempat, berjalan dengan jari kaki dan

tumit. *emeriksaan sensorik dilakukan dengan pemeriksaan /ibrasi, temperatur, raba

dan pemeriksaan propioseptif.

5.3 Pemeri'saan pen%n+an"

La& rat ri%m

&emua pasien dengan neuropati diabetik harus dilakukan pemeriksaan gula

darah, urinalisis, kadar


27/57

*emeriksaan radiologis dapat berupa pemeriksaan !57 ser/ikal, torakal dan

atau lumbal untuk menyingkirkan kausa sekunder dari neuropati, C+ mielogram

merupakan suatu pemeriksaan alternatif untuk menyingkirkan lesi kompresi dan

keadaan patologis lain di kanalis spinal pada radikulopleksopati lumbosakral

dan neuropati torakoabdominal, !57 otak digunakan untuk menyingkirkan

aneurisma intrakranial lesi kompresi dan infark pada kelumpuhan ner/us

okulomotorius. 1,2,1),$3,$'

Consensus De!elopment Conference pada Standari0ed Measure in Diabetic

Neuropathy merekomendasikan lima pengukuran yang dilakukan dalam diagnosis

neuropati diabetik sebagai berikut 1. *engukuran klinis

2. "nalisis morfologi

$. *engukuran elektrodiagnostik

3. +es kuantitatif sensoris dan

'. +es sistem saraf otonom

1. A!at s'rinin" '!inis

ebanyakan instrumen skrining untuk neuropati diabetik bersifat non-in/asif,

murah, sensitif dan endpoint prediktif klinis tinggi. &ejumlah sistem skoring diajukan

untuk menilai secara klinis defisit neurologis sehingga dapat diketahui adanya dan

beratnya neuropati. *endekatan ini dimulai oleh yck dkk pada !ayo Clinic yang

membuat Neuropathy Disability Score !ayo N & . +etapi sistem skoring tersebut

memerlukan keahlian seorang neurolog. !odifikasi N & pertama dibuat oleh 9oung

dkk dapat dilakukan oleh non-spesialis dan mempunyai jumlah total 28 terhadap

defisit sensoris dan refleks. &kor sensoris merupakan e/aluasi nyeri pin pric$ ,

sentuh wol katun , dingin garpu tala yang dimasukkan ke dalam air es , /ibrasi

garpu tala 128


28/57

keempat defisit menggambarkan skor sensoris. &kor refleks berasal dari refleks lutut

dan ankle normalR), adaR1 dan tidak adaR2 . &kor 1-'Rneuropati ringan, %-1%R

neuropati sedang dan 1#-28Rneuropati berat. 1,2,$'

+abel 1. Modified Neuropathy Disability Score $'

Neuropathy disability score anan #iri Ambang batas persepsi getaranGarp% ta!a 1296H;< ape's i&% +ari=N rma! > dapat mem&eda'an"etaran?tida'

Persepsi suhu dorsum kaki Men""%na'an "arp% ta!a den"an pe)a,anes ata% air ,an"at

Pin-prick Me!a'%'an t%s%' +ar%m pr 'sima! i&%

+ariN rma! > dapat mem&eda'anta+am?t%mp%!

Refleks Achilles

Normal R )"bnormal R 1

"da R )"da dengan bantuan R 1+idak ada R 2

!etode alternatif untuk mendiagnosis dan menentukan derajat neuropati diabetik

pada pasien rawat jalan termasuk Michigan Neuropathy Sreening Instrument , yangterdiri atas 1' pertanyaan >ya atau tidak? untuk gejala yang berhubungan dengan

sensasi, kelelahan umum dan penyakit /askuler perifer selain inspeksi kaki, penilaian

sensasi /ibrasi dan refleks ankle. Beberapa metode lainnya seperti Neuropathy

Symptom +rofile1 Neuropathy Symptom Score Diabetic Neuropathy Symptom Score

dan 23 .bbre!iated Neuropathy 4uestionnaire .

!onofilament &emmes-Oeinstein, garpu tala 5ydel-&eiffer, diskriminator

sirkumferensial taktil dan Neuropen dapat mendeteksi resiko ulserasi. +etapi

kemampuannya untuk mendeteksi neuropati ringan dan perubahan minimal terbatas,

karenanya alat ini tidak dapat digunakan dalam uji klinis untuk menentukan efikasi

pengobatan. 2,$'

28


29/57

Gambar # . !onofilamen &emmes-Oeinstein 8

2. Peni!aian m rf ! "i

Bi psi ner*%s s%ra!is

Biopsi ner/us suralis bukan metode rutin dalam diagnosis neuropati diabetik.

Biasanya digunakan untuk menegakkan diagnosis ketika etiologi neuropati

diragukan. eterbatasan teknik ini adalah informasi dari biopsi tidak langsung

menguntungkan pasien dan prosedurnya berhubungan dengan morbiditas dan

menyebabkan banyak komplikasi. 1,2,$%-$#

Bi psi t%s%' '%!it

Biopsi kulit secara luas digunakan untuk meneliti saraf sensoris kecil termasuk

intra"epidermal ner!e fibers 7 N tak bermielin, serabut saraf dermal

bermielin dan serabut saraf otonom pada neuropati perifer serta kondisi lainnya.

European Federation of Neurological Societies merekomendasikan guideline

untuk penggunaan biopsi kulit dalam diagnosis neuropati perifer yaitu

menggunakan $ mm biopsi tusuk kulit tungkai bawah dan mengukur densitas

linier 7 N pada sedikitnya tiga potongan setebal ') mSm per biopsi. fisiensi

diagnosis dan nilai prediktif teknik ini sangat tinggi. *enelitian longitudinal

densitas 7 N dan laju regenerasi dipastikan berhubungan dengan perubahan

2;


30/57

neuropatologis dan progresi neuropati serta untuk menilai kegunaan potensial

biopsi kulit sebagai pengukuran outcome pada penelitian neuropati perifer. 2,$%-$#

Gambar 8. Biopsi ner/us suralis normal dibandingkan neuropati diabetik sedang dan berat. 2

3. $es '%antitatif sens ris !uantitative "ensory #esting$

+es kuantitatif sensoris Q&+ memiliki intensitas dan karakteristik stimulus yang

terkontrol baik dan ambang deteksi ditentukan dalam unit parameter yang dapatdibandingkan dengan nilai normal sehingga penting untuk pengukuran akurat

neuropati.

"lat ini mengukur

1. /aluasi serial terstandarisasi pada lokasi tubuh multipel.

2. ontrol akurat karakteristik dalam range dinamik luas

$. *enilaian sensoris multipel

3. *erbandingan hasil uji indi/idual dengan database normatif dan bersifat non-

in/asif.

erugian utama yaitu kurangnya objekti/itas dan respon yang diperiksa tergantung

pada kerjasama dan konsentrasi mereka seperti yang diharapkan. Q&+ mengukur

/ibrasi menggunakan )iothesiometer atau Neurothesiometer . 1,2

$)


31/57

Gambar ;. Neurothesiometer 2

. E!e'tr dia"n sti'

lektromiografi digunakan untuk membedakan penyakit otot dari gangguan

neurologis. *ada tes ini, beberapa jarum diletakkan pada otot kemudian dilakukan

pencatatan sewaktu istirahat dan kontraksi. *rosedur ini terasa sangat nyeri untuk beberapa pasien dan mungkin memerlukan analgesik pasca-prosedur. *emeriksaan

kecepatan hantar saraf menyempurnakan pemeriksaan elektromiografi !G ,

membantu pemeriksa untuk menge/aluasi keberadaan dan luasnya patofisiologi

saraf perifer. 1

*emeriksaan hantaran mencatat respon listrik otot terhadap rangsangan ke

saraf motoriknya pada dua titik atau lebih di sepanjang jalurnya menuju otot.

*emeriksaan hantaran saraf sensorik menentukan kecepatan hantaran dan amplitudo

potensial aksi dalam serabut sensorik dengan merangsang serabut pada satu titik

dan merekam responnya pada titik lain di sepanjang akson saraf. *emeriksaan

hantaran saraf sangat berguna dalam membedakan antara gangguan demielinisasi

dari dener/asi dengan hilangnya akson dan dalam mendiagnosis gangguan hantaran

$1


32/57

neuromuskular. *emeriksaan ini juga dapat membantu membedakan antara

mononeuropati dan polineuropati.

.

Gambar 1). lektrodiagnostik 2

5. $es saraf t n ma. ardio/askuler #,1',1;-21,$8

- /aluasi hipotensi ortostatik dengan postural blood pressure

- enyut jantung istirahat

- !anu/er Lalsa/a

- Lariabilitas denyut jantung

b. !ata 1'

- 4kuran pupil adaptasi gelap setelah uji parasimpatis total

c. &udomotor kelenjar keringat 22

- 3hermoregulatory s#eat test semikuantitatif

*enderita diberi bedak indikator yang menjadi ungu bila basah

$2


33/57

- *otensial kulit

*otensial kulit dapat direkam dengan alat !G terutama dari telapak tangan

dan telapak kaki.

- 5angsangan kulit dengan pilocarpin, diperhatikan tetesan keringat baik

diameter maupun distribusinya

- 4uantitati!e Sudomotor . on Refle 3est Q&"5+

!engukur respon keringat setelah dirangsang dengan transcutaneus

iontoforesis asetilkolin.

d. Gastrointestinal 1#,18

- &cintigrafi!erupakan baku emas pengukuran gastrointestinal. !enggunakan putih

telur rendah lemak yang dilabel dengan technetium-;;.

- 4ji nafas menggunakan 1$-C-acetat atau asam octanoit nonradioaktif.

- 4ltrasonografi

- lektrogastrografi permukaan digunakan untuk mendeteksi abdominal

akti/itas slo#"#a!e lambung.

alam mendiagnosis neuropati diabetik, guideline membutuhkan gejala dan

tanda klinis yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari

pemeriksaan penunjang abnormal konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes

otonom . Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang

abnormal.

$$


34/57

BAB I

PENA$ALA#SANAAN

7.1 # ntr ! "!i'emi'

Jangkah pertama dalam pengobatan neuropati diabetik adalah menurunkan gula

darah ke kadar normal untuk mencegah terjadinya kerusakan saraf lebih lanjutI

karena itu diperlukan monitoring gula darah, pengaturan diet, latihan atau olahraga

dan anti diabetika oral atau insulin untuk mengontrol gula darah. *erubahan gula

darah yang fluktuatif dianggap dapat memperburuk dan menyebabkan nyeri neuropati

sehingga stabilitas nilai kontrol glikemik lebih penting untuk menghilangkan nyerineuropati diabetik. ontrol glikemik yang ketat dapat menurunkan resiko neuropati

sebesar %)( dalam waktu ' tahun pada penelitian Diabetes Control and

Complication 3rial/ 1,2,#,3)

7.2 $erapi simpt mati'

a. P !ine%r pati dia&eti'

Nyeri merupakan manifestasi dini neuropati diabetik dan sering mendahului

diagnosis diabetes. Beberapa penelitian terbaru menyatakan bahwa hampir

sepertiga pasien dengan gangguan toleransi glukosa pre-diabetes mencari

pertolongan medis karena sindrom nyeri yang identik dengan polineuropati

diabetik. *olineuropati diabetik merupakan gejala persisten pada penelitian

epidemiologi pasien dengan ! tipe 2 tetapi jarang pada diabetes tipe 1.

urangnya pengertian patogenesis kelainan ini menyebabkan terbatasnya

perkembangan terapi mekanisme spesifik. +ermasuk didalamnya penggunaan

antikon/ulsan, antidepresan, agen topikal dan opioid. 1,#,$;-32

$3


35/57

Gambar 11. !ekanisme kerja anti nyeri neuropati 1

Antidepresan

6 Antidepresan trisi'!i' dan tetrasi'!i'

"ntidepresan trisiklik dan tetrasiklik dianggap sebagai pengobatan first

line nyeri neuropati. "ntidepresan mengontrol nyeri dan gejala akibat nyeri

seperti insomnia dan depresi. erja terapeutik agen ini adalah melalui inhibisi

reuptake norepinefrin dan serotonin. *ada penelitian yang dilaporkan oleh

!a dan kawan-kawan, amitriptilin 1') mg0hari lebih superior

dibandingkan plasebo dalam mengurangi polineuropati diabetik setelah

pengobatan selama % minggu. +etapi amitriptilin berhubungan dengan efek

samping signifikan termasuk mulut kering, sedasi dan penglihatan kabur.

esipramine lebih baik ditoleransi dan sama efektifnya dalam mengobati polineuropati diabetik. 4ji klinis acak untuk imipramin menyatakan bahwa

dosis ') mg dan #' mg per hari secara signifikan memperbaiki polineuropati

diabetik Clomipramide juga menghilangkan gejala polineuropati diabetik.

*enggunaan antidepresan terbatas karena efek sampingnya. 1,#,$;-32

$'


36/57

&ecara keseluruhan amino sekunder nortriptilin, desipramin lebih baik

ditoleransi dibandingkan amino tersier amitriptilin, imipramin . "ntidepresan

trisiklik tidak ditoleransi dengan baik pada pasien tua. osis antidepresan

trisiklik awalnya 1) hingga 2' mg, dititrasi hingga 1)) atau 1') mg dosis

tunggal. fek analgesiknya memerlukan beberapa minggu untuk

menimbulkan dampak sehingga membatasi penggunaannya untuk nyeri akut.

- In,i&it r reuptake ser t nin se!e'tif dan in,i&it r reuptake ser t nin6

n repinefrin

7nhibitor reuptake serotonin selektif &&57 merupakan antidepresan

paling baru dalam menggantikan antidepresan trisiklik untuk pengobatandepresi karena ditoleransi lebih baik. ebalikan dengan antidepresan trisiklik,

efek &&57 sangat terbatas dalam pengobatan polineuropati diabetik. osis

fluoe etine 3) mg0hari dan citalopram 3) mg0hari.

+ramadol merupakan agonis lemah S-reseptor yang menghambat reuptake

serotonin. *ada penelitian didapatkan bahwa tramadol 2))-3)) mg0hari secara

signifikan mengurangi polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. !ual,

konstipasi, sakit kepala dan dispepsia merupakan efek samping yang paling

sering. &elain itu, kombinasi tramadol0asetaminofen $#.'0$2' mg 1-2 tablet

empat kali sehari efektif dalam memperbaiki polineuropati diabetik.

7nhibitor reuptake serotonin norepinephrine &N57 mempunyai

efikasi lebih besar dalam pengobatan polineuropati diabetik dibandingkan

&&57. ulo etine telah disetujui " dalam mengobati polineuropati diabetik

berdasarkan tiga uji klinis plasebo-kontrol acak yang besar. ari penelitian

tersebut dulo etine %) mg dan 12) mg perhari memberikan hasil signifikan

dalam pengobatan polineuropati diabetik. osis lebih tinggi memberikan hasil

lebih baik tetapi dengan efek samping yang lebih besar. &ecara umum,

dulo etine lebih baik ditoleransi dalam hal efek samping jantung dan

gastrointestinal dibandingkan &N57 lainnya. Lenlafa ine 1')-22' mg0hari

$%


37/57


38/57

%alcium channel &'-( ligan

Gabapentin digunakan secara luas untuk nyeri neuropati karena efekti/itasnya dan

efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik dan

antikon/ulsan lainnya. Gabapentin menghasilkan efek analgesia dengan terikat pada

:(";


39/57

+pioid

6 ycodon lepas lambat 2)mg0hari mengurangi polineuropati diabetik pada

periode % minggu. Oalaupun opioid efektif terhadap polineuropati diabetik,

penggunaan jangka panjang akan mempunyai efek samping termasuk konstipasi,

retensio urin, gangguan fungsi kognitif, gangguan fungsi imun dan masalah yang

berhubungan dengan toleransi dan adiksi. Baru-baru ini penelitian menggunakan

kombinasi terapi opioid dan gabapentin membuktikan bahwa ada efek pengurangan

nyeri. ombinasi obat lebih efektif dalam mengurangi nyeri dibandingkan obat

tunggal. #

on-steroidal anti inflamatory drug "A .$

N&"7 merupakan kelompok pengobatan yang menghambat siklooksigenase dan

mencegah pembentukan prostaglandin. Biasanya N&"7 tidak direkomendasikan

untuk pengobatan polineuropati diabetik akibat efeknya terhadap fungsi

gastrointestinal, ginjal dan jantung. 5esiko o/erdosis juga tinggi pada pasien nyeri

kronik. *ada penelitian kecil didapatkan ibuprofen 23)) mg0hari dan sulindac 3))

mg0hari secara signifikan mengurangi skor parestesia polineuropati diabetik pada 23minggu. #

-methyl .-aspartate receptor antagonist/

ua antagonis reseptor N !", dekstrometrofan dan mematine telah diuji pada

polineuropati diabetik. ekstrometrofan mempunyai efek penurunan polineuropati

diabetik signifikan yang tergantung pada dosis. Oalaupun begitu inhibitor N! "

mempunyai efek samping termasuk sedasi, mulut kering dan distresgastrointestinal. 1,#

$;


40/57

Agen topikal

Capsaicin merupakan ekstrak dari capsicum. Capsaicin terikat pada reseptor

+5*L1 dan memakai substansi * pada saraf perifer untuk mendapatkan efek

analgesiknya. *ada penelitian oleh Capsaicin Study *roup , ).)#' krim capsaicin

dioleskan tiga kali sehari selama % minggu lebih efektif dalam mengurangi

polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. 5asa terbakar merupakan efek samping

paling sering yang cenderung menurun jika terapi diteruskan. fek terapeutik

capsaicin dimulai mingguan setelah pemakaian krim. Baru-baru ini patch yang

mengandung capsaicin dosis tinggi menunjukkan efek menjanjikan dalam pengobatan

nyeri diabetik.

arena gangguan pembentukan N6 menyebabkan penurunan aliran darah terlibat

dalam polineuropati diabetik, penelitian kecil menggunakan isosorbid dinitrat

dilakukan. *ada 12 minggu penelitian crosso!er1 double"blind1 placebo controlled

dengan 22 pasien didapatkan semprotan isosorbid dinitrat secara signifikan

mengurangi polineuropati diabetik. *asien dalam percobaan ini melaporkan nyeri

kepala ringan dan dibutuhkan penelitian lebih besar untuk menge/aluasi efek

potensial pengobatan ini dalam polineuropati diabetik. +atch lidokain topikal '( dilaporkan pada beberapa penelitian mengurangi nyeri

polineuropati diabetik. *ada penelitian open label hingga empat patch lidokain '(

diberikan hingga 18 jam0hari dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan nyeri

diabetik polineuropati. +atch lidokain secara signifikan memperbaiki nyeri dan angka

kualitas hidup.

&. Ne%r pati dia&eti' t n m

&eperti didiskusikan sebelumnya, langkah pertama dalam pengobatan semua bentuk

neuropati diabetik adalah kontrol glikemik. Gejala neuropati diabetik otonom

mungkin bermanifestasi pada berbagai organ sehingga pengobatan simptomatik

ditujukan untuk organ dan sistem tubuh yang terkena.

3)


41/57


42/57

$erapi Farma' ! "is Ne%r pati Ot n m Dia&eti'

O&at G ! n"an D sis Efe' Sampin"

HIPO$ENSI O/$OS$A$I#

;luorohydrocortisone

!ineralocorticoid ).'-2 mg0hari Gagal jantungkongestif,hipertensi

Clonidine 2-"drenergic agonist ).1-).' mg malam


43/57

*engobatan harus dimulai dengan kontrol glikemik yang baik. "ntibiotika

spektrum luas seperti metronida:ol dapat digunakan untuk mengobati diare yang

disebabkan oleh pertumbuhan bakteri yang berlebihan. lonidine memperbaiki diare

dengan menekan akti/itas berlebihan adrenergik. olestiramin digunakan untuk

mengikat garam empedu jika uji nafas hidrogen normal dan pasien gagal diobati

dengan antiobiotika. Joperamide dapat digunakan untuk mengurangi jumlah feses

tetapi harus digunakan dengan hati-hati karena resiko megakolon toksik. iare yang

resisten terhadap pendekatan di atas mungkin respon terhadap octreotide. 1,#

*engobatan kandung kemih neurogenik harus dimulai dengan berkemih terjadwal,kadang bersamaan dengan tekanan manual pada kandung kemih untuk memulai

urinasi Crede= manu!er . "gen parasimpatomimetik, bethanecol 1) mg,Q7 dapat

membantu dan relaksasi sfingter didapatkan juga dengan antagonis adrenergik -1,

do a:osin 1-2 mg, B7 atau +7 . ateterisasi sangat berguna dan dapat

mengurangi resiko infeksi saluran kemih. Biasanya kateterisasi kronis atau

pembedahan transuretral leher kandung kemih mungkin diperlukan. 1,#,2$,23

isfungsi ereksi merupakan gejala awal diabetes dan petanda berkembangnya

penyakit /askuler generalisata. *engobatan disfungsi ereksi harus dimulai dengan

optimalisasi kontrol glukosa dan mengurangi alkohol serta tembakau. osfodiesterase

inhibitor saat ini sudah tersedia dengan farmakokinetik dan profil efek samping aman

dalam mengobati disfungsi ereksi. &ildenafil ') mg, %) menit sebelum akti/itas

seksual atau tadalafil ' hingga 2) mg, %) menit sebelum akti/itas seksual efektif

dalam mengobati disfungsi ereksi. *engobatan dikontraindikasikan pada pasien yang

mendapat nitrogliserin atau obat yang mengandung nitrat. 7njeksi prostasiklin ke

dalam corpus ka/ernosum dan prostesa implan penis juga sudah tersedia. 1,2',2%

7.3 $erapi 'a%sa!

+erapi yang dibahas sebelumnya terbukti dapat mencegah atau memperlambat

neuropati diabetik kontrol glikemia atau menghilangkan efeknya terapi

3$


44/57

simptomatik . &eperti telah diketahui pendekatan yang terbukti dalam mengobati

penyebab neuropati diabetik adalah kontrol glikemik, farmakologis dan neutraceutical

yang bertujuan menekan patogenesis neuropati diabetik seperti dibahas berikut ini.

+erapi potensial ini berusaha untuk mengurangi penyimpangan biokimia yang

menginduksi kerusakan saraf.

In,i&it r a!d se red%'tase #,3$

7nhibitor aldose reduktase telah lama menjadi target utama dalam pengobatan

neuropati diabetik akibat keberhasilannya dalam mengurangi pembentukan katarak

dikarenakan stres osmotik akibat akumulasi poliol pada lensa diabetik. Jebih jauh

inhibitor aldose reduktase berhasil dalam pencegahan dan menekan kerusakan saraf

pada model hewan pengerat. &ejumlah inhibitor aldose reduktase telah memasuki

pasaran, kebanyakan terapi ini secara efektif menurunkan kadar poliol saraf, tetapi

hasilnya tidak selalu diterjemahkan sebagai perbaikan gejala neuropati diabetik.

- "orbinil

&orbinil merupakan prototip inhibitor aldose reduktase dikembangkan pada tahun

1;81 dalam pengobatan neuropati diabetik. Oalaupun berhasil menurunkan danmencegah defisit NCL pada model hewan pengerat, sorbinil gagal menunjukkan

keberhasilan pada manusia. Bagaimanapun sorbinil berhasil membuka jalan untuk

terapi inhibitor aldose reduktase di masa depan. #

- P na!restat

*onalrestat merupakan asam karbosilat yang secara efektif menurunkan kadar

sorbitol saraf in /itro dan pada tikus, tetapi gagal terbukti pada saraf diabetik

manusia. *onalrestat terikat pada ;;( plasma protein peningkatan 1) kali lipat

pada tikus dan kebanyakan asam yang tidak terikat diionisasi pada p< seluler. 7on

ini lambat menyeberangi membran plasma sehingga menghilangkan efekti/itas

ponalrestat.

33


45/57

- p !restat

=opolrestat merupakan analog asam karbosilat ponalrestat yang tergantung pada

dosis dalam menurunkan sorbitol saraf tikus diabetik dan kadar fruktosa. *ada

penelitian manusia, :opolrestat kadar rendah 2')-')) mg menurunkan kadar saraf

sorbitol, tetapi tidak mempunyai efek terhadap kadar fruktosa atau pengurangan

gejala dan menunjukkan sedikit perbaikan NCL. =opolrestat kadar tinggi 1))) mg

secara signifikan lebih efektif meningkatkan NCL tetapi berhubungan dengan

insiden kenaikan en:im li/er lebih tinggi.

- enarestat =enarestat merupakan inhibitor aldose reduktase yang bersifat asam karbosilat juga

menunjukkan ketergantungan dosis untuk perbaikan kecepatan hantar saraf.

*erkembangannya dihentikan akibat insiden tinggi peningkatan kadar kreatinin

serum.

6 As632 1

"&-$2)1 atau ranirestat merupakan spirosuccinimide yang ditemukan pada tahun

1;;8. *ercobaan fase 2 menjanjikan dan menunjukkan sedikit efek samping serta

perbaikan defisit kecepatan hantar saraf dan gejala neuropati diabetik.+etapi

kesimpulan fase $ belum didapatkan karena penelitian masih berlangsung.

*engembangan "& $2)1 masih berlanjut, peneliti berharap bahwa penelitian

lanjutan dan peningkatan dosis ranirestat akan terbukti efek untuk pengobatan

neuropati diabetik di masa depan

- Epa!restat

*ada tahun 1;;2 epalrestat memasuki pasaran Depang sebagai asam karbosilat

inhibitor aldose reduktase dengan efek samping minimum tetapi tanpa bukti nyata

efikasi yang dilatarbelakangi penelitian randomi0ed1 double blind placebo"

controlled . ari tahun 1;;#-2))$ penelitian di atas akhirnya dilakukan dan pada

peningkatan dosis 1') mg , epalrestat menghambat kerusakan saraf dan

mengurangi banyak gejala neuropati diabetik seperti kesemutan dan kram anggota

3'


46/57

tubuh. palrestat sekarang merupakan terapi standar untuk neuropati diabetik di

Depang.

M( 6in sit !

!yo-inositol secara alamiah merupakan messenger sekunder yang terlibat dalam

fungsi saraf. eplesi myo-inositol berhubungan dengan penurunan fungsi Na- -

"+*ase dan penurunan kecepatan hantar saraf dan terlibat dalam tahap awal patologi

neuropati diabetik. Bukti menunjukkan bahwa suplemen myo-inositol mungkin

memperlambat progresi neuropati walaupun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

menilai efikasinya. #

&. a!%r ,e4 samine

&eperti disebutkan di atas, akti/asi jalur he osamine menghasilkan 4 *GlcN"c

yang memodulasi transcription factor dan menginduksi kerusakan neuro/askuler.

!odulasi jalur he osamine dapat mengalihkan metabolisme glikolisis jauh dari jalur

yang merusak berikutnya. "ksi kerja terapi ini menawarkan kemungkinan untuk

menganggu jalur kelainan metabolik.#

Benf tiamine

Benfotiamine merupakan analog larut lemak tiamin atau /itamin B1 yang

mengakti/asi transketolase, yaitu en:im yang mengubah fruktosa-% fosfat menjadi

pentosa-' fosfat. *enurunan input fruktosa %-fosfat menurunkan fluks melalui jalur

he osamine sama seperti fluks melalui jalur ad!anced glycation end product "G

dan diasilgliserol "G -protein kinase C * C . *eningkatan fluks jauh dari jalur

he osamine dan masuk ke dalam jalur pentosa '-fosfat memberikan suatu

keuntungan tambahan yaitu peningkatan kapasitas redoks. &alah satu produk jalur

pentosa fosfat adalah N" *


47/57

kemungkinan spekulatif hilangnya efek jalur ini. Benfotiamine berhasil menghambat

jalur-jalur ini dan mencegah retinopati diabetik pada model hewan. *ada manusia,

benfotiamine menunjukkan perbaikan nyeri akibat neuropati diabetik dan perbaikan

kecepatan hantar. Benfotiamin saat ini tersedia sebagai suplemen makanan di

"merika &erikat. #

). a!%r pr tein 'inase 0

Rubo*istaurin

5ubo istaurin merupakan inhibitor kompetitif * C-K yang secara efektif

menangani banyak komplikasi diabetes dalam uji klinis. +erapi ini umumnya berhasil

dalam mengurangi progresi retinopati diabetik, /asodilatasi endotel pada nefropati.

+etapi efek percobaan rubo istaurin terhadap neuropati diabetik tidak menunjukkan

perbaikan pada neuropati diabetik. 5ubo istaurin saat ini belum disetujui oleh "

untuk digunakan. #

d. Advanced glycation endproducts Cresept r advanced glycation endproducts C +a!%r /AGE

Delas sekali bahwa kontrol glikemik merupakan terapi utama dalam menurunkan

pembentukan "G . *encegahan akti/asi 5"G merupakan alternatif terapeutik

paling penting dalam neuropati diabetik. ua pendekatan paling mudah adalah

mencegah pembentukan "G atau memblok 5"G . i bawah ini akan dijelaskan

beberapa terapi yang telah dinilai untuk kemampuan menurunkan akti/itas aksis

5"G pada neuropati diabetik. #,2;,$1

Aspirin&eperti dijelaskan sebelumnya, aspirin asam asetilsalisilat-N&"7 banyak

digunakan walaupun penggunaan jangka panjang pada pasien diabetik harus

dipertimbangkan karena kemungkinan efek samping gastrointestinal. *ada pasien

diabetik dengan dosis tinggi aspirin, insiden retinopati menurun dibandingkan

3#


48/57

dengan yang tidak mendapatkan aspirin, hal ini menunjukkan bahwa aspirin

mempunyai efek perlindungan terhadap glikasi. "spirin mengurangi glikasi secara

potensial melalui asetilasi grup amino pada in /itro dan hewan percobaan.

emungkinan lain aspirin tidak secara langsung menganggu glikasi tetapi

menghambat glikosidasi dan pembentukan cross"lin$ "G . &elain efek analgesik

aspirin, penelitian-penelitian mengindikasikan penurunan resiko kejadian

kardio/askuler pada pasien diabetik dengan dosis rendah aspirin. #

Amin "%anidine

"minoguanidine juga disebut pimagedine merupakan senyawa nukleofilik

hidra:ine dan obat potensial anti-glikasi. "walnya dipikirkan bahwa aminoguanidine

mencegah pembentukan "G melalui blok kelompok karbonil pada produk "madori

walaupun saat ini dikenal bereaksi dengan kelompok karbonil dari reduksi gula atau

$- G. "minoguanidine mengurangi nefropati, retinopati dan neuropati pada beberapa

penelitian hewan diabetik. *enelitian pendahuluan pada pasien diabetik menunjukkan

bahwa terapi aminoguanidine selama 28 hari mengurangi hemoglobin-berasal dari

"G s


49/57

pembuluh darah. +etapi penelitian lain menemukan bahwa *+B dapat mengurangi

model cross"lin$ "G in /itro walaupun tidak mengurangi pembentukan cross"lin$

"G in /i/o. "pakah pemecahan cross"lin$ "G berguna in /i/o akan juga

tergantung pada toksisitas jangka panjangnya. "kibat alamiah *+B yang tidak stabil,

analog seperti alagebrium klorida, juga dikenal sebagai "J+-#11 telah dikembangkan.

&enyawa ini mempunyai efek renoproteksi pada tikus diabetik. *enelitian pasien saat

ini menemukan bahwa "J+-1# ditoleransi baik dan didapatkan perbaikan signifikan

/askuler pada manula melalui penurunan tekanan darah dan peningkatan elastisitas

/askuler. fek terhadap komplikasi diabetes lainnya termasuk neuropati belum

diketahui #,2;,$1

B! ' ter,adap Advanced Glycation Endproducts Receptor RAGE$ .

iketahui ada senyawa yang mampu memblok interaksi antara "G dan 5"G .

5"G dapat diblok dengan penggunaan soluble R.*E s5"G yang merupakan

ekstraseluler ligan"binding domain 5"G atau oleh penggunaan antibodi yang

mampu bereaksi dengan 5"G . *enelitian oleh &chmidt dan kawan-kawan telah

melakukan berbagai penelitian pada model tikus diabetik menggunakan tikus$noc$out 5"G dan tikus yang diobati dengan s5"G atau anti-5"G . !ereka

mendapatkan s5"G topikal memperbaiki penyembuhan luka, s5"G menurunkan

aterosklerosis pada tikus "po $noc$out/ Blokade 5"G mencegah tahap akhir

diabetogenesis pada tikus diabetik non-obese dan mencegah defisit sensoris.

e. In,i&it r p !(-ADP6ri& se p !imerase

*"5* memperantarai disfungsi neuronal dan inflamasi sehingga inhibisi *"5*

memberikan efek potensial dalam perbaikan dua jalur yang menyimpang pada

neuropati diabetik. 7nhibitor *"5* seperti 1,' isoEuinolinediol dan $-

aminoben:amide berhasil memperbaiki disfungsi neuronal akibat *"5* pada tikus

diabetik. &elain itu, nikotinamide /itamin B$ menunjukkan bekerja sebagai

3;


50/57

inhibitor *"5* dan antioksidan pada hewan pengerat dalam memperbaiki neuropati

perifer diabetik dini. Nikotinamide merupakan terapeutik potensial karena efek

samping dan toksisitasnya yang terbatas. #

f. Anti 'sidan

*endekatan terapeutik paling logis adalah mencegah stres oksidatif melalui

pemberian antioksidan. *erlawanan antioksidan berasal dari en:im antioksidan yang

mengkatalisasi pelepasan molekul antioksidan 56& dengan mencegah oksidasi

molekul lainnya, biasanya karena antioksidan ini telah mengoksidasi molekul yang

mengikat transisi ion metal sehingga tidak mampu mengkatalisasi pembentukan 56& pada sel.

itamin E

Litamin merupakan senyawa larut lemak yang ada dalam 8 isoform dengan

berbagai akti/itas biologis. adar /itamin darah dapat menurun pada stres oksidatif

yang memanjang dan indi/idu yang tidak dapat mengabsorbsi lemak makanan, diet

rendah lemak atau defisiensi :inc. -tocopherol merupakan isoform paling aktif danmerupakan suplemen makanan yang paling banyak didapatkan. &enyawa ini banyak

diuji karena kemampuannya pada penyakit kronis yang melibatkan stres oksidatif

termasuk kanker dan komplikasi diabetes. Beberapa penelitian kecil mengindikasikan

bahwa intake tinggi /itamin menurunkan insiden kanker tertentu tetapi penelitian

yang besar tidak mendukung penemuan ini. &elain aksi antioksidan poten, /itamin

dapat meningkatkan sistem imun, perbaikan N" dan metabolisme.

&-lipoic acid

.lpha lipoic acid disebut juga thioctic acid merupakan antioksidan yang tersedia

dalam pengobatan neuropati diabetik. 6bat ini merupakan sca/anger 56&,

meregenerasi antioksidan lainnya dan mengikat ion metal. Beberapa penelitian uji

')


51/57


52/57

diabetes. ksplorasi terhadap penggunaan ner!e gro#th factors , insulin, insulin li$e"

gro#th factors dan faktor neurotrofik lainnya dilakukan dalam pengobatan neuropati

diabetik.

5eseptor insulin ditemukan dalam sel &chwann, perisit, sel endotel dan neuron

khususnya neuron sensoris. *emberian insulin pada spinal cord tikus strepto:ocin

memperbaiki kondisi pengukuran kecepatan hantar saraf dan pemberian dosis rendah

sistemik mampu menurunkan tanda distres mitokondria dalam neuron sensoris.

Insulin"li$e gro#th factors 7G s 7 dan 77 memiliki efek yang besar terhadap

perkembangan sistem saraf dan kelangsungan hidupnya, diperantarai melalui akti/asi

reseptor 7G -7 7G -75 . 7G dan 7G -75 diekspresikan selama perkembangan dansistem saraf dewasa. 7G dilaporkan menurun pada beberapa model hewan diabetes

walaupun mungkin ber/ariasi dan tergantung pada model, tipe diabetes dan jaringan

yang diamati. &ejumlah penelitian preklinis pada tikus diabetik menyatakan terapi

7G sistemik atau intratekal dapat memperbaiki neuropati.

&istem neurotrofin penting dalam perkembangan dan pemeliharaan sistem saraf

tepi dan saraf pusat termasuk ner!e gro#th factor NG , brain deri!ed neurotrophic

factor B N dan neurotrophins N+ $-%. NG tidak diperlukan untuk

kelangsungan hidup neuron sensoris pada saraf tepi dewasa tetapi NG mengatur

pertumbuhan akson dan fenotip saraf sensoris. *enelitian preklinis NG pada tikus

diabetik menunjukksn perbaikan dalam outcome sinyal sistem NG . *enelitian klinis

belum mencapai fase $ tetapi didapatkan bahwa molekul akti/ator kecil trk"

berpotensi dalam pendekatan alternatif.

B N diekspresikan pada neuron perifer dan otot, reseptornya trkB, ditemukan

pada neuron motorik dan beberapa saraf sensoris. +ranspor retrograde endogen

BN pada sel tubuh neuron terganggu pada tikus diabetik, hal ini menyatakan ada

masalah dengan suplai lokal B N pada terminal saraf perifer. B N eksogen

bersifat protektif terhadap serabut besar sensoris bermielin pada tikus &+= tetapi

tidak pada serabut kecil yang konsisten dengan distribusi ekspresi trkB.

'2


53/57

*enelitian klinis terapi eksogen N+-$ pada tikus diabetik memiliki hasil

ber/ariasi. &atu penelitian menemukan perbaikan dalam serabut besar sensoris tetapi

tidak pada serabut motorik. *enelitian lain menemukan efek terhadap serabut besar

sensoris dan motorik. N+-$ intratekal meningkatkan serabut bermielin pada kulit

tikus diabetik tetapi tanpa perbaikan fungsi.

Ciliary deri!ed neurotrophic factor CN+ merupakan sitokin dengan sejumlah

kegunaan neurotrofik. CN+ hanya diekspresikan dalam sel &chwann sistem saraf

perifer dan kadar CN+ berkurang pada tikus diabetik. efisiensi ini dapat diperbaiki

oleh terapi inhibitor aldose reduktase. CN+ eksogen sendiri mempunyai keuntungan

terapeutik dalam tikus diabetik seiring dengan peningkatan kemampuan regeneratif.*enggunaan CN+ mempunyai efek sistemik terutama pada otot. #,-3'-3#

7. $erapi N n6Farma' ! "is pada N(eri Ne%r pati Dia&eti'

arena tidak ada farmakoterapi yang memuaskan dalam terapi nyeri diabetik,

plihan pengobatan non-farmakologis harus dipertimbangkan. *embahasan sistematik

terbaru menilai bukti uji klinis yang nyata dan meta-analisis terapi komplementer dan

alternatif dalam pengobatan nyeri neuropati dan neuralgia. *engobatan komplementer dan alternatif diidentifikasi sebagai akupuntur, elektrostimulasi, obat herbal, magnet,

suplemen makanan dan penyembuhan spritual.

a. D%'%n"an psi' ! "i'

omponen psikologik terhadap nyeri tidak boleh diremehkan. 6leh sebab itu

penjelasan bahwa nyeri yang berat juga dapat berkurang harus diberikan terutama

pada pasien dengan nyeri neuropati akut yang tidak terkontrol. Dadi pendekatan

empati terhadap kecemasan penderita dengan nyeri neuropati penting untuk

keberhasilan terapinya. 2

'$


54/57

&. A'%p%nt%r

*ada penelitian 1) minggu tidak terkontrol pada pasien diabetes dengan terapi

strandar, ##( menunjukkan kurangnya nyeri secara signifikan setelah akupuntur

tradisional Cina selama % sesi tanpa adanya efek samping. *ada periode follo#"up 18-

'2 minggu, %#( berhasil mengurangi atau menghentikan pengobatan medisnya dan

hanya 23( yang memerlukan pengobatan lanjutan. 2

). Stim%!asi e!e'tri'

#ranscutaneus electrical nerve stimulation -$ENS

3ranscutaneus Electrical Ner!e Stimulation mempengaruhi transmisi neuronal

aferen dan kecepatan konduksi, peningkatan ambang refleks fleksi nosiseptif dan

pengubahan potensial awal somatosensoris. *ada penelitian 3 minggu + N& terhadap

tungkai bawah, selama $) menit sehari, hilangnya rasa nyeri tercatat pada 8$( pasien

dibandingkan dengan $8( yang diobati secara pura-pura. *ada pasien yang awalnya

respon terhadap amitriptilin, berkurangnya rasa nyeri secara signifikan lebih besar

bila diikuti dengan + N& selama 12 minggu. Dadi + N& dapat digunakan sebagai

modalitas tambahan yang dikombinasikan dengan farmakoterapi untuk memperkuathilangnya rasa nyeri. 2,38

)id-fre1uency e*ternal muscle stimulation

&atu penelitian randomi0ed controlled menunjukkan dampak lebih baik mid"

fre>uency e ternal muscle stimulation dibandingkan + N& terhadap gejala neuropati

setelah 1 minggu tetapi penelitian yang lebih panjang belum ada. 2

2re1uency-modulated electromagnetic nerve stimulation

Fre>uency"modulated electromagnetic ner!e stimulation yang dilakukansebanyak 1) sesi lebih dari $ minggu menyebabkan berkurangnya nyeri secara

signifikan dibandingkan stimulasi plasebo. *enelitian multisenter skala besar saat ini

sedang berlangsung. 2

'3


55/57

Electrical spinal cord stimulation

&ecara umum disetujui bahwa electrical spinal cord stimulation &C& efektif

dalam pembentukan nyeri neurogenik. *ercobaan mengindikasikan bahwa stimulasi

elektrik diikuti oleh penurunan asam amino glutamat dan aspartat pada tanduk dorsal.

fek ini diperantarai oleh mekanisme G"B"ergik. *ada nyeri neuropati diabetik

yang tidak respon terhadap obat, &C& dengan elektrode yang diimplan antara +;

dan +11 menyebabkan pengurangan rasa nyeri sebesar U ')( 8 dari 1) pasien. &elain

itu toleransi latihan akan mengalami perbaikan secara signifikan juga. omplikasi

&C& termasuk infeksi kuman superfisial pada dua pasien, migrasi lead memerlukan

reinsersi pada dua pasien dan late failure setelah 3 bulan pada pasien yang

sebelumnya pernah mendapat terapi penghilang rasa nyeri. *ilihan terapi in/asif ini

dilakukan jika pasien tidak respon terhadap obat yang diberikan. 2,38

Ener"i infrared m n 'r mati'

nergi infrared monokromatik menunjukkan berkurangnya gejala dan tanda

neuropati pada penelitian tidak terkontrol pasien diabetes. ebalikannya dua

penelitian terkontrol menunjukkan bahwa energi infrared monokromatik tidak lebihefektif dibandingkan plasebo pada pasien polineuropati diabetik, hal tersebut

menekankan perlunya penelitian terkontrol untuk mendapatkan keputusan pengobatan

e!idence"based/ 2

d. De' mpresi &eda,

ekompresi bedah pada lokasi anatomis yang mengalami penyempitan

merupakan pengobatan altenatif untuk pasien dengan polineuropati diabetik

simptomatis. Jiteratur mengatakan bahwa hanya penelitian elas 7L yang

menekankan kegunaan pendekatan terapeutik ini. Berdasarkan bukti yang ada,

pengobatan alternatif ini dianggap belum terbukti. +rospecti!e randomi0ed controlled

''


56/57

trial dengan definisi standar dan pengukuran outcome perlu untuk menentukan nilai

dari inter/ensi terapeutik ini. 2

BAB II

/ING#ASAN

Neuropati diabetik merupakan masalah kesehatan yang mempunyai tingkat

morbiditas dan mortalitas tinggi. Gejala dan tanda klinis dapat bersifat non spesifik,

tersembunyi dan berkembang secara lambat serta tidak terdeteksi atau dapat

bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang menyerupai penyakit lain

lasifikasi neuropati diabetik dapat dibagi menjadi neuropati simetris dan

asimetris. !anifestasi klinis neuropati simetris berupa neuropati diabetik perifer,

nyeri akut neuropati dan neuropati otonom diabetik sedangkan neuropati asimetris

dapat berupa amiotrofi diabetik, mononeuropati kranial, radikulopati trunkal,

pressure palsies/ !anifestasi klinis neuropati diabetik pada sistem saraf pusat berupa

mielopati diabetik dan ensefalopati diabetik.


57/57

alam mendiagnosis neuropati diabetik, dibutuhkan gejala dan tanda klinis

yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari pemeriksaan

penunjang konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes otonom yang abnormal.

Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang abnormal.

.*enatalaksanaan neuropati diabetik yang paling penting adalah kontrol

glikemik disertai stabilitas gula darah untuk mencegah progresi neuropati diabetik.

*enatalaksanaan lain berupa terapi simptomatik, terapi kausal terhadap jalur

gangguan metabolisme glukosa dan non farmakologis.

LI Neuropati Diabetik FULL

Documents