LambUng manusia

8/12/2019 LambUng manusia

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B r . J . P h a r m a c . 1 9 7 3 ) , 4 7 , 4 1 5 - 4 2 1 .

T h e d e p e n d e n c e o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n o n t h e r a t eo f g a s t r i c e m p t y i n gR . C . HEADING J . NIMMO L F . PRESCOTT A N D P . TOTHILLU n i v e r s i t y D e p a r t m e n t s o f T h er a p e u t i c s a n d M e d i c a l P h y s i c s , T h e R o y a l I n f i r m a r y ,E d i n b u r g h EH3 9YWS u m m a r y

1 . T h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g w a s m ea s u r e d d i r e c t l y i n 1 4 c o n v a l e s c e n th o s p i t a l p a t i e n t s a n d p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n w a s s t u d i e d f o l l o w i n g a n o r a ld o s e o f 1 5 g .2 . R a p i d g a s t r i c e m p t y i n g w a s a s s o c i a t e d w i t h t h e e a r l y a p p e a r a n c e o f h i g hp e a k p l a s m a p a r a c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s w h e r e a s p e a k c o n c e n t r a t i o n s w e r el o w a n d o c c u r r e d l a t e w h e n g a s t r i c e m p t y i n g w a s s l o w .3 . T h e r e w a s a s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n b e t w e e n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n ga n d t h e 0 - 4 a n d 0 - 2 4 h u r i n a r y e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l a n d i t s m e t a b o l i t e s .4 . I n f i v e p a t i e n t s w i t h a b n o r m a l l y s l o w g a s t r i c e m p t y i n g t h e m e a n maximump l a s m a c o n c e n t r a t i o n a n d 0 - 4 a n d 0 - 2 4 h u r i n a r y e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o lw e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r t h a n i n s e v e n p a t i e n t s w i t h n o r m a l g a s t r i c e m p t y i n gr a t e s w h i l e t h e t i m e t a k e n t o r e a c h maximum p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s w a s l o n g e r .5 . I n d i v i d u a l d i f f e r e n c e s i n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g may c o n t r i b u t e t ov a r i a b l e a b s o r p t i o n o f many d r u g s .

I n t r o d u c t i o nT h e r e i s o f t e n c o n s i d e r a b l e i n d i v i d u a l v a r i a t i o n i n t h e r a t e a t w h i c h o r a l l y a d -m i n i s t e r e d d r u g s a r e a b s o r b e d i n m a n . P h y s i o l o g i c a l f a c t o r s s u c h a s i n t e s t i n a lm o t i l i t y , t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g , s p l a n c h n i c b l o o d f l o w a n d t h e v o l u m e ,

c o m p o s i t i o n a n d pH o f a l i m e n t a r y s e c r e t i o n s a r e k n o w n t o a l t e r t h e r a t e o f d r u ga b s o r p t i o n i n e x p e r i m e n t a l a n i m a l s L e v i n e , 1 9 7 0 ; D i a m o n d , D o l u i s i o C r o u t h a m e l , 1 9 7 0 ) , b u t t h e i r c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e i s u n c e r t a i n s i n c e f e w r e l e v a n ts t u d i e s h a v e b e e n c a r r i e d o u t i n m a n .

F o r a d r u g a b s o r b e d p r e d o m i n a n t l y f r o m t h e s m a l l i n t e s t i n e , t h e r a t e o f g a s t r i ce m p t y i n g w i l l d e t e r m i n e t h e t i m e t a k e n t o r e a c h t h e a b s o r p t i o n s i t e , a n d t h u s i n -f l u e n c e i t s r a t e o f a b s o r p t i o n . A c c o r d i n g t o t h e p H - p a r t i t i o n h y p o t h e s i s , w e a k l yb a s i c l i p i d s o l u b l e d r u g s a r e a b s o r b e d much m o r e r a p i d l y f r o m t h e s m a l l i n t e s t i n et h a n f r o m t h e a c i d c o n t e n t s o f t h e s t o m a c h B r o d i e , 1 9 6 4 ) a n d a b s o r p t i o n s h o u l db e l i m i t e d b y t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g . H o w e v e r , a c i d i c d r u g s s u c h a s b a r b i t u -r a t e s a n d a s p i r i n a r e a l s o a b s o r b e d m u c h more s l o w l y f r o m t h e s t o m a c h t h a nf r o m t h e s m a l l i n t e s t i n e , p r e s u m a b l y b e c a u s e o f t h e g r e a t e r r e l a t i v e s u r f a c e a r e a o ft h e l a t t e r M a g n u s s e n , 1 9 6 8 ; S i u r a l a , M u s t a l a J u s s i l a , 1 9 6 9 ; K o j i m a , S m i t h D o l u i s i o , 1 9 7 1 ) . T h e a b s o r p t i o n o f many d r u g s i s t h e r e f o r e l i k e l y t o b e d e p e n d e n to n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g .


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R . C . H e a d i n g , J . N i m m o , L . F . P r e s c o t t a n d P . T o t h i l lI n t h e p r e s e n t i n v e s t i g a t i o n , t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n g a s t r i c e m p t y i n g r a t e a n d

p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n w a s s t u d i e d i n h o s p i t a l p a t i e n t s . P a r a c e t a m o l w a s c h o s e nb e c a u s e i t i s a s a f e w i d e l y u s e d d r u g , a n d v a r i a t i o n i n i t s a b s o r p t i o n h a s p r e v i o u s l yb e e n d e s c r i b e d i n n o r m a l v o l u n t e e r s u n d e r s t a n d a r d c o n d i t i o n s G w i l t , R o b e r t s o n ,G o l d m a n B l a n c h a r d , 1 9 6 3 ; P r e s c o t t N i m m o , 1 9 7 1 ) .M e t h o d s

P a t i e n t sF o u r t e e n c o n v a l e s c e n t h o s p i t a l p a t i e n t s a g e 3 8 - 7 7 y e a r s ( m e a n 6 0 y e a r s ) w e r es t u d i e d . O n e p a t i e n t h a d a d u o d e n a l u l c e r w i t h p y l o r i c s t e n o s i s a n d g a s t r i c s u r g e r yh a d b e e n c a r r i e d o u t p r e v i o u s l y i n t w o p a t i e n t s f o r c h r o n i c p e p t i c u l c e r a t i o n .

T h e r e w a s n o c l i n i c a l e v i d e n c e o f m a l a b s o r p t i o n o r c a r d i a c , h e p a t i c o r r e n a l f a i l u r ei n a n y o f t h e p a t i e n t s . A l l o t h e r d r u g s w e r e w i t h h e l d d u r i n g t h e p e r i o d o fi n v e s t i g a t i o n .P a r a c e t a m o l a b s o r p t i o nA f t e r a n o v e r n i g h t f a s t , t h e p a t i e n t s w e r e g i v e n 1 P 5 g o f p a r a c e t a m o l a s 3 P a n a d o l B a y e r , B a t c h N o . 1EE 5 8 8 ) t a b l e t s w i t h 5 0 m l o f w a t e r . F l u i d s w e r e w i t h h e l d f o r

2 h a n d n o f o o d o r t o b a c c o w a s a l l o w e d f o r 3 h o u r s . B l o o d s a m p l e s w e r e t a k e n a t0 , 0 5 , 1 , 1 . 5 , 3 , 5 a n d 8 h a n d i n 1 1 p a t i e n t s u r i n e w a s c o l l e c t e d f r o m 0 - 4 , 4 - 1 2a n d 1 2 - 2 4 h o u r s . P l a s m a a n d u r i n e s a m p l e s w e r e s t o r e d f r o z e n u n t i l t h e t i m e o fa n a l y s i s . T o t a l u n c h a n g e d a n d c o n j u g a t e d p a r a c e t a m o l i n u r i n e a n d u n c h a n g e dp a r a c e t a m o l i n p l a s m a w e r e e s t i m a t e d b y g a s - l i q u i d c h r o m a t o g r a p h y P r e s c o t t ,1 9 7 1 a ; 1 9 7 1 b ) .G a s t r i c e m p t y i n gT h e g a s t r i c e m p t y i n g r a t e w a s m e a s u r e d d i r e c t l y w i t h o u t i n t u b a t i o n w i t h i n 6 d a y so f t h e d r u g a b s o r p t i o n s t u d y b y a s e q u e n t i a l s c i n t i s c a n n i n g t e c h n i q u e u s i n g 1 1 3 Mi n d i u m d i e t h y l e n e t r i a m i n e p e n t a - a c e t i c a c i d c h e l a t e . A f t e r a n o v e r n i g h t f a s t

2 0 0 , u C i o f t r a c e r w a s i n g e s t e d i n a s t a n d a r d m e a l o f 2 0 g c o r n f l a k e s , 1 5 g s u c r o s ea n d 1 5 0 m l o f m i l k H e a d i n g , T o t h i l l , L a i d l a w S h e a r m a n , 1 9 7 1 ) . S i n c e g a s t r i ce m p t y i n g i s a n e x p o n e n t i a l p r o c e s s , r e s u l t s a r e e x p r e s s e d a s h a l f t i m e s .R e s u l t s

P l a s m a p a r a c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n sT h e maximum p l a s m a p a r a c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s v a r i e d f r o m 7 - 4 t o 3 7 T 0 y g / m la n d t h e t i m e t a k e n t o r e a c h p e a k c o n c e n t r a t i o n s r a n g e d f r o m 3 0 - 1 8 0 m i n a f t e ri n g e s t i o n . S i m i l a r l y t h e g a s t r i c e m p t y i n g r a t e v a r i e d w i d e l y , a n d t h e h a l f t i m ev a l u e s r a n g e d f r o m 2 0 - 8 6 m i n u t e s . T h e r e w e r e s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n s

b e t w e e n t h e h a l f t i m e o f g a s t r i c e m p t y i n g a n d b o t h t h e maximum p l a s m a p a r a -c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s a n d t h e t i m e t a k e n t o r e a c h t h e p e a k T a b l e 1 : F i g s . 1 - a n d2 ) . T h u s r a p i d g a s t r i c e m p t y i n g w a s a s s o c i a t e d w i t h t h e e a r l y a p p e a r a n c e o f h i g hp e a k p l a s m a p a r a c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s w h e r e a s p e a k c o n c e n t r a t i o n s w e r e l o wa n d o c c u r r e d l a t e w h e n g a s t r i c e m p t y i n g w as s l o w .T h e r e w e r e a l s o s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t c o r r e l a t i o n s b e t w e e n t h e h a l f t i m e o fg a s t r i c e m p t y i n g a n d t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n a t 3 0 m i n T a b l e 1 ) a n d a t 6 0 m i n( r = -0 6 5 , P < 0 0 0 5 ) .

4 1 6


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T h e d e p e n d e n c e o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n o n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g 4 1 7T A B L E 1 . G a s t r i c e m p t y i n g r a t e s , p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s a n d u r i n a r y e x c r e t i o n o f p a r a c e t a m o l i n 1 4p a t i e n t s

T i m e t oG a s t r i c Maximum maximume m p t y i n g p l a s m a p l a s m aP a t i e n t h a l f c o n c e n - c o n c e n -t i m e t r a t i o n t r a t i o n( m i n ) . u g / m l ) ( m i n )234567891 01 11 21 3

1 4

4 23 45 06 83 72 05 98 13 93 32 68 48 64 1

2 5 - 72 1 - 33 0 - 92 4 - 61 7 - 73 4 - 02 1 - 07 - 42 8 - 23703 3 - 81 8 - 31 0 32 5 - 0

9 06 09 06 09 03 09 01 8 03 06 06 09 01 8 06 0

P l a s m a U n c h a n g e dc o n c e n - p a r a c e t a -t r a t i o n a t m o l i n3 0 m i n u r i n e ( m g ) 4 g / m l ) 0 - 4 h1 3 - 21 5 - 93 - 41 5 * 53 - 23 4 * 03 - 3042 8 - 22 1 - 71 8 - 72 - 52 - 61 3 - 7

9 . 51 3 - 34 - 81 2 82 4 - 91 33 7 . 58 16 - 74 . 9

1 4 - 1

T o t a l u n c h a n g e d a n d c o n j u g a t e dp a r a c e t a m o l i n u r i n e ( m g )0-h -12h 12 24h4A0 - 4 h 4 - 1 2 h 1 2 - 2 4 h 0 - 2 4 h 13 3 33 7 33 8 45 6 75 2 21 7 86 13 9 02 5 42 8 12 4 73 8 6

4 7 36 2 15 1 85 6 84 9 45 8 85 7 88 3 34 0 95 5 65 6 3

2 1 3

1 6 37 61 4 62 1 82 3 31 4 62 2 93 3 91 6 11 8 5

1 , 0 1 9

1 1 6 81 , 1 6 11 , 2 3 68 9 08 8 11 , 1 1 41 , 3 1 6

9 6 41 , 1 3 4

C o r r e l a t i o n w i t hh a l f t i m e o f r 0 - 7 7g a s t r i c e m p t y i n g P < 0 - 0 0 5^ 40 EI Tc00 3 0 -CeC8- 2 0 -E0

I c o0 - 1 0 - UE

a0

- 0 - 7 6< 0 - 0 0 5 - 0 - 7 2 - 0 - 5 9 - 0 - 6 2 - 0 * 3 8 + 0 - 4 6 - 0 - 7 3< 0 - 0 0 5 < 0 - 0 5 < 0 - 0 5 N . S . N . S .


4/7


5/7

T h e d e p e n d e n c e o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n a n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g 4 1 9A b n o r m a l l y s l o w g a s t r i c e m p t y i n g

G a s t r i c e m p t y i n g w a s a b n o r m a l l y s l o w i n 5 o f t h e 1 4 p a t i e n t s h a l f t i m e > 5 5m i n u t e s ) . H e a d i n g , e t a l . , 1 9 7 1 ) . T h e m e a n maximum a n d 3 0 m i n p l a s m a p a r a -c e t a m o l c o n c e n t r a t i o n s w e r e l o w e r , a n d t h e t i m e t a k e n t o r e a c h maximum c o n -c e n t r a t i o n w a s l o n g e r i n t h e s e p a t i e n t s t h a n i n t h o s e w i t h n o r m a l g a s t r i c e m p t y i n gr a t e s F i g . 3 ) . T h e s e d i f f e r e n c e s a r e a l l s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t .S i m i l a r l y t h e m e a n 0 - 4 a n d 0 - 2 4 h u r i n a r y e x c r e t i o n o f t o t a l f r e e a n d c o n j u g a t e dp a r a c e t a m o l w a s s i g n i f i c a n t l y l o w e r i n t h e 5 p a t i e n t s w i t h s l o w g a s t r i c e m p t y i n gT A B L E 2 . T h e m e a n u r i n a r y e x c r e t i o n S . E . ) o f p a r a c e t a m o l i n p a t i e n t s w i t h n o r m a l a n d d e l a y e dg a s t r i c e m p t y i n g

U n c h a n g e dp a r a c e t a m o l T o t a l u n c h a n g e d a n d c o n j u g a t e d p a r a c e t a m o l ( m g )0 - 4 h( m g ) 0 - 4 h 4 - 1 2 h 1 2 - 2 4 h 0 - 2 4 h7 p a t i e n t s w i t h n o r m a l g a s t r i c 1 7 - 2 4 0 4 5 8 9 1 6 6 1 , 1 6 4e m p t y i n g h a l f t i m e < 5 5 m i n ) 4 - 0 41 51 23 425 p a t i e n t s w i t h s l o w g a s t r i c 4 - 4 2 3 0 5 3 4 2 2 3 9 8 6e m p t y i n g ( h a l f t i m e > 5 5 m i n ) 1 1 54 38 32 5 3

P < 0 - 0 5


6/7

4 2 0 R . C . H e a d i n g , J . N i m m o , L . F . P r e s c o t t a n d P . T o t h i l lI t i s o f t e n s t a t e d t h a t l o w m o l e c u l a r w e i g h t n e u t r a l c o m p o u n d s a n d w e a k l ya c i d i c l i p i d s o l u b l e d r u g s a r e r a p i d l y a b s o r b e d f r o m t h e s t o m a c h . T h i s i s n o t a l w a y st h e c a s e s i n c e a s p i r i n a n d w a r f a r i n a r e a b s o r b e d m u c h m o r e r a p i d l y f r o m t h e s m a l li n t e s t i n e t h a n f r o m t h e s t o m a c h i n man S i u r a l a , e t a l . , 1 9 6 9 ; K e k k i , P y o r a l a ,

M u s t a l a , S a l m i , J u s s i l a S i u r a l a , 1 9 7 1 ) a n d s i m i l a r f i n d i n g s h a v e b e e n d e s c r i b e dw i t h p h e n o b a r b i t o n e , p e n t o b a r b i t o n e a n d e t h a n o l i n r a t s ( M a g n u s s e n , 1 9 6 8 ;K o j i m a , e t a l . , 1 9 7 1 ) . T h e a b s o r p t i o n o f o r g a n i c b a s e s a n d d r u g s w h i c h a r ea b s o r b e d b y s m a l l i n t e s t i n a l a c t i v e t r a n s p o r t o r m e t a b o l i z e d i n t h e s t o m a c h m u s t b ee v e n m o r e d e p e n d e n t o n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g . T h e c l i n i c a l i m p o r t a n c e o ft h i s e f f e c t i s i l l u s t r a t e d b y t h e t h e r a p e u t i c f a i l u r e o f L-DOPA i n p a t i e n t s w i t hd e l a y e d g a s t r i c e m p t y i n g B i a n c h i n e , C a l i m l i m , M o r g a n , D u j u v n e L a s a g n a , 1 9 7 1 ) .G a s t r i c e m p t y i n g i s a b n o r m a l i n m a n y d i s e a s e s t a t e s a n d i s i n f l u e n c e d b y e n d o c r i n ea n d a u t o n o m i c a c t i v i t y a n d t h e v o l u m e , c o m p o s i t i o n , t o n i c i t y , t e m p e r a t u r e a n d pHo f t h e s t o m a c h c o n t e n t s H u n t , 1 9 5 8 ) . F u r t h e r m o r e , many d r u g s h a v e i n t r i n s i cp h a r m a c o l o g i c a l e f f e c t s o n g a s t r o i n t e s t i n a l m o t i l i t y . F o r e x a m p l e , p a r a c e t a m o la b s o r p t i o n i n man i s s l o w e d b y p r o p a n t h e l i n e a n d a c c e l e r a t e d b y m e t o c l o p r a m i d e -d r u g s w h i c h r e d u c e a n d i n c r e a s e t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g r e s p e c t i v e l y ( N i m m o ,H e a d i n g P r e s c o t t , 1 9 7 1 ) . S i m i l a r l y , p r o p a n t h e l i n e d e l a y s t h e a b s o r p t i o n o f r i b o -f l a v i n i n man L e v y , G i b a l d i P r o c k n a l , 1 9 7 2 ) .

S t r i k i n g i n d i v i d u a l v a r i a t i o n h a s b e e n o b s e r v e d i n t h e r a t e s o f a b s o r p t i o n o fv a r i o u s d r u g s P r e s c o t t N i m m o , 1 9 7 1 K o c h - W e s e r , 1 9 7 1 ) . D e s p i t e t h e c l i n i c a li m p o r t a n c e , l i t t l e a t t e n t i o n h a s b e e n g i v e n t o e l u c i d a t i o n o f t h e m e c h a n i s m s i n -v o l v e d . I n t h e p r e s e n t s t u d y , t h e p l a s m a c o n c e n t r a t i o n s o f p a r a c e t a m o l 6 0 m i na f t e r a d m i n i s t r a t i o n r a n g e d f r o m 04 t o 3 7 0 t g / m l , i . e . a l m o s t a h u n d r e d f o l dv a r i a t i o n a t a t i m e w h e n t h e r a p e u t i c e f f e c t s m i g h t r e a s o n a b l y b e e x p e c t e d . I n -d i v i d u a l v a r i a t i o n i n t h e r a t e o f d r u g a b s o r p t i o n may b e d u e l a r g e l y t o d i f f e r e n c e si n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g .Ou r t h a n k s a r e d u e t o M r s . N . H e n d e r s o n a n d M r . A . J . L a i d l a w f o r t e c h n i c a l a s s i s t a n c e .T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d b y a g r a n t f r o m t h e S c o t t i s h H o s p i t a l s Endowment R e s e a r c h T r u s t .

REFERENCESB I A N C H I N E , J . R . , C A L I M L I M , L . R . , M O R G A N , J . P . , D u J u v N E , C . A . L A S A G N A , L . 1 9 7 1 ) . M e t a b o -l i s m a n d a b s o r p t i o n o f L - 3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l a l a n i n e i n p a t i e n t s w i t h P a r k i n s o n s d i s e a s e . A n n .N . Y . A c a d . S c i . , 1 7 9 , 1 2 6 - 1 3 9 .B R O D I E , B . B . 1 9 6 4 ) . P h y s i c o - c h e m i c a l f a c t o r s i n d r u g a b s o r p t i o n . I n : A b s o r p t i o n a n d D i s t r i b u t i o no f D r u g s , e d . B i n n s , T . B . , p p . 1 6 4 8 . B a l t i m o r e : W i l l i a m s a n d W i l k i n s .D I A M O N D . L . , D o L u i s I o , J . T . C R O U T H A M E L , W. G . 1 9 7 0 ) . P h y s i o l o g i c a l f a c t o r s a f f e c t i n g i n t e s t i n a ld r u g a b s o r p t i o n . E u r . J . P h a r m a c . , 1 1 , 1 0 9 - 1 1 4 .G W I L T , J . R . , R O B E R T S O N , A . , G O L D M A N , L . B L A N C H A R D , A . W. 1 9 6 3 ) . T h e a b s o r p t i o n c h a r a c -

t e r i s t i c s o f p a r a c e t a m o l t a b l e t s i n m a n . J . P h a r m . P h a r m a c . , 1 5 , 4 4 5 - 4 5 3 .H E A D I N G , R . C . , T O T H I L L , P . , L A I D L A W , A . J . S H E A R M A N , D . J . C . 1 9 7 1 ) . An e v a l u a t i o n o fl M I n d i u m DTPA c h e l a t e i n t h e m e a s u r e m e n t o f g a s t r i c e m p t y i n g b y s c i n t i s c a n n i n g . G u t , 1 2 ,6 1 1 - 6 1 5 .H U N T , J . N . 1 9 5 8 ) . T h e r e g u l a t i o n o f g a s t r i c e m p t y i n g . I n : M o d e r n T r e n d s i n G a s t r o e n t e r o l o g y ,e d . A v e r y J o n e s , F . , p p . 1 6 3 - 1 7 6 . B u t t e r w o r t h : L o n d o n .K E K K I , M . , P Y O R A L X , K . , M U S T A L A , O. , S A L M I , H . , J U S S I L A , J . S I U R A L A , M. 1 9 7 1 ) . M u l t i -c o m p a r t m e n t a n a l y s i s o f t h e a b s o r p t i o n k i n e t i c s o f w a r f a r i n f r o m t h e s t o m a c h a n d s m a l l i n t e s t i n e .I n t . J . c l i n . P h a r m a c o l . , 2 , 2 0 9 - 2 1 1 .K O C H - W E S E R , J . 1 9 7 1 ) . P h a r m a c o k i n e t i c s o f p r o c a i n a m i d e i n m a n . A n n . N . Y . A c a d . S c i . , 1 7 9 ,3 7 0 - 3 8 2 .K O J I M A , S . , S M I T H , R . B . D o L u I s I o , J . T . 1 9 7 1 ) . D r u g a b s o r p t i o n : I n f l u e n c e o f f o o d o n o r a la b s o r p t i o n o f p h e n o b a r b i t a l i n r a t s . J . P h a r m . S c i . , 6 0 , 1 6 3 9 - 1 6 4 1 .L E V I N E , R . R . 1 9 7 0 ) . F a c t o r s a f f e c t i n g g a s t r o i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n o f d r u g s . Am. J . D i g . D i s . , 1 0 ,1 7 1 - 1 8 8 .L E V Y , G . , G I B A L D I , M. P R O C K N A L , J . A . 1 9 7 2 ) . E f f e c t o f a n a n t i c h o l i n e r g i c a g e n t on r i b o f l a v i na b s o r p t i o n i n man. J . P h a r m . S c i . , 6 1 , 7 9 8 - 7 9 9 .


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T h e d e p e n d e n c e o f p a r a c e t a m o l a b s o r p t i o n o n t h e r a t e o f g a s t r i c e m p t y i n g 4 2 1M A G N U S S E N , M. P . 1 9 6 8 ) . T h e e f f e c t o f e t h a n o l o n t h e g a s t r o i n t e s t i n a l a b s o r p t i o n o f d r u g s i n t h er a t . A c t a P h a r m a c . e t . T o x i c o l . , 2 6 , 1 3 0 - 1 4 4 .N I M M O , J . , H E A D I N G , R . C . P R E S C O T T , L . F . 1 9 7 1 ) . T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n g a s t r i c e m p t y i n gr a t e a n d d r u g a b s o r p t i o n . S c o t . m e d . J . , 1 6 , 3 3 7 .P R E S C O T T , L . F . 1 9 7 1 a ) . T h e g a s l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c e s t i m a t i o n o f p h e n a c e t i n a n d p a r a c e t a m o li n p l a s m a a n d u r i n e . J . P h a r m . P h a r m a c . , 2 3 , 1 1 1 - 1 1 5 .P R E S C O r T , L . F . 1 9 7 1 b ) . G a s l i q u i d c h r o m a t o g r a p h i c e s t i m a t i o n o f p a r a c e t a m o l . J . P h a r m .P h a r m a c . , 2 3 , 8 0 7 - 8 0 8 .P R E s c o r r , L . F . N i M M o , J . 1 9 7 1 ) . G e n e r i c i n e q u i v a l e n c e - C l i n i c a l o b s e r v a t i o n s . A c t a P h a r m a c .e t T o x i c o l . , 2 9 , S u p p . 3 , 2 8 8 - 3 0 3 .S I U R A L A , M . , M U S T A L A , 0 . J U S S I L A , J . 1 9 6 9 ) . A b s o r p t i o n o f a c e t y l s a l i c y l i c a c i d b y a n o r m a la n d a n a t r o p h i c g a s t r i c m u c o s a . S c a n d . J . G a s t r o e n t . , 4 , 2 6 9 - 2 7 3 .

( R e c e i v e d J u n e 2 6 , 1 9 7 2 )

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