Kuliah Umum- Tinjauan Proses Produksi UAD

Industri Farmasi dalamTinjauan Proses & Manajemen

Produksi

Oleh : Drs. Bambang Priyambodo,

Apt.

2

Industri Farmasi • Kegiatan Utama :

Penemuan Obat (Drug Discovery) Pengembangan Obat (Drug Development)

Preclinical , Clinical and NCE Registration Manufacturing Bahan Baku Obat (API) Drug Reformulation & Drug Delivery System Drug Production Marketing

3

PendahuluanLANDASAN FILOSOFI• Mutu obat tidak hanya sekedar lulus dari serangkaian

pengujian, tetapi yang sangat penting adalah bahwa mutu obat HARUS DIBENTUK KE DALAM (built in) produk tersebut.

• Untuk menjamin mutu suatu obat TIDAK CUKUP HANYA mengandalkan pada suatu pengujian tertentu saja (mis. Hanya produk akhir). Namun SELURUH PROSES harus dikendalikan dan dipantau secara cermat

• Mutu suatu Obat tergantung pada :– Bahan awal– Proses Pembuatan dan Pengawasan Mutu– Bangunan/sarana produksi– Mesin dan Peralatan– Personalia yg terlibat dalam pembuatan obat

• CPOB merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar sifat dan mutu obat yang dihasilkan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

(c) [email protected]

4

INDUSTRI FARMASI

Persyaratan/Jaminan :

• Khasiat (efficacy)

• Keamanan (safety)

• Mutu (quality)

5

“ Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten, memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan pengendalian mutu”

DEFINISI CPOB

6

Feasible &

Valu

ableQuality Built

Into Product

Men

gh

ind

ari

No

n-C

om

plia

nce

“Current”

berarti

dinamis

Go

od

Pra

ctic

esPRINSIP

CPOB

• Produksi dgn “taking care”• Tdk tergantung hanya hasil pengujian saja

• Tdk memenuhi std• Kontaminasi• Keslhan penandan• Bioavailability• Keamanan dan efektivitas

• Standar senantiasa berkembang dari waktu ke waktu• Pedoman rinci utk jaminan mutu

• Merupakan standar minimal untuk jaminan mutu• Bukan mutlak “best practices”

• Pelaksanaannya bukan presentase ( tdk menjadi “predominant”)• Enforceable

7

Sejarah CPOB di Indonesia • 1969 WHO Konsep “Good Practices in

Manufacture and quality Control of Drug”• 1971 Penerapan CPOB secara sukarela• 1988 Pedoman CPOB Edisi 1, dikeluarkan &

mulai penerapannya• 1989 – 1994 Batas waktu pemenuhan CPOB

– 1990 Sertifikasi CPOB• 2001 Pedoman CPOB Edisi 2• 2004 Addendum IV, GMP for Human Blood &

Blood Products• 2005 Draft Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)• 2006 Finalisasi Pedoman CPOB Edisi 3 (c-GMP)• 2007 Batas waktu pemenuhan c-GMP

Major Revisi :• Quality Management System• Persyaratan HVAC (terutama untuk produk-produk Steril)• Persyaratan Water System

Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)

1. Sistem Manajemen Mutu2. Personalia3. Bangunan dan Sarana Penunjang 4. Peralatan5. Sanitasi dan Higiene6. Produksi7. Pengawasan Mutu8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu9. Penanganan Keluhan terhadap Produk,

Penarikan Kembali Produk dan Produk Kembalian

10.Dokumentasi11.Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak12.Kualifikasi dan Validasi

Aspek CPOB Terkini (CPOB: 2006)Annex

1. Pembuatan Produk Steril2. Produksi Produk Biologi3. Pembuatan Gas Medisinal4. Pembuatan Inhalasi Dosis Terukur Bertekanan

(Aerosol)5. Pembuatan Produk Darah6. Pembuatan Obat Investigasi untuk Uji Klinis7. Sistem Komputerisasi

10

HARDWAREPERANGKAT KERAS

P A B R I K

SOFTWAREPERANGKAT LUNAK

HUMAN RESOURCESSDM

O B A T

11

DIREKTORAT PENILAIAN PRODUK TERAPETIK & PRODUK BIOLOGI

INDUSTRIFARMASI

D O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E RD O S S I E R

PROSEDUR PRODUKSI INDUK

PROSEDUR PENGOLAHAN

INDUK

PROSEDUR PENGEMASAN

INDUK

CATATAN PENGOLAHAN

BETS

CATATAN PENGEMASAN

BETS

BATCH RECORD

DOKUMEN PRODUKSI INDUK

LAKUKAN YANG TERCATAT,CATAT YANG DILAKUKAN

12

BAHAN BAKU &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN PRIMER

OBAT JADI

ALUR PRODUKSI

STAGING/RUANG STAGING

PRODUK ANTARA

PRODUK RUAHAN

BELUM SEDIAAN

SUDAH SEDIAAN

PENGEMASAN SEKUNDER

13

BAHAN BAKU & PENGEMAS

PERSONALIA BANGUNAN QC - IPC

DOKUMENTASI

PERALATAN

PENUNJANGHIGIENE & SANITASI

& KAITAN ASPEK CPOB

14

DOKUMENTASI

> Pekerjaan pengolahan dimulai dengan dikeluarkannya SPK ( Surat Perintah Kerja ) atau

sejenisnya yang dikeluarkan oleh Manajer Produksi atau Manajer PPIC

> SPK juga bisa berupa blanko Catatan Pengolahan Bets-CPB (= Batch Record) dan Catatan

Pengemasan Bets dengan nomor bets sesuai urutan produksi.

> CPB mengikuti ( berada ), dimana aktivitas pengolahan sedang berlangsung.

> Untuk alasan kerahasiaan, CPB dibuat terpisah-pisah , sehingga pada suatu aktivitas,

hanya ada dokumen yang sesuai dengan aktivitas tsb.

> Tidak boleh ada coretan tanpa koreksi + paraf, atau penebalan atau penghilangan

angka /

huruf dengan “Tipp-Ex”..

> Tidak boleh ada nomor kode sebagai pengganti bahan baku dalam CPB.

> Semua kejadian diluar kendali CPB dicatat secara khusus sebagai Hasil Uji Diluar

Spesifikasi (HUDS) - atau Out of Spesification ( OOS )

> Catatan Pengolahan Bets , Catatan Pengemasan Bets dan hasil pengujian di In Process

Control disatukan, setelah produksi selesai.

> Seorang petugas khusus dari Laboratorium Pengawasan Mutu ditunjuk untuk menilai

kebenaran Catatan Pengolahan Bets. Penunjukan berdasarkan kompetensi.

Obat jadi diizinkan masuk gudang obat jadi setelah CPB nya dinyatakan memenuhi syarat.

Produksi/Lafial/TP/11-2006

15

BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI

TABLET

1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET

PENGEMASAN

TABLET SALUT

1. MIXING KERING2. MIXING BASAH3. GRANULASI BASAH4. PENGERINGAN GRANUL5. GRANULASI KERING6. MIXING GRANUL7. CETAK TABLET8. PENYALUTAN

TABLET BETALAKTAM

1. MIXING KERING2. (GRANULASI)3. MIXING GRANUL4. CETAK TABLET

TABLET

1. MIXING KERING2. MILLING-UNIFORMITY3. MIXING GRANULAT4. CETAK TABLET

REFRESHING : TAHAPAN PENGOLAHAN

16

BAHAN AWAL PENIMBANGAN PENGOLAHAN OBAT JADI

CAIRAN ORAL / LUAR

1. MIXING2. PENYARINGAN3. PENGISIAN

PENGEMASAN

CAIRAN STERIL (AKHIR)

1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN4. STERILISASI

CAIRAN STERIL (ASEPTIS)

1. MIXING 2. SARING3. PENGISIAN

SERBUK ORAL / OBAT LUAR

1. AYAK 2. MIXING3. PENGISIAN

KRIM/SALEP

1. MIXING 2. (HOMOGEN)3. PENGISIAN

SUSPENSI 1. MILLING PRO UNIFORMITY2. MIXING + (PEMANASAN) 3. (SARING)4. PENGISIAN

REFRESHING : TAHAPAN PENGOLAHAN

17

GUDANGBAHANAWAL

18


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

19

BAHAN AWAL

BAHANPENGEMAS

BAHAN BAKU

PADAT

CAIR

GAS

PRIMER

SEKUNDER

Bahan pengemas bersentuhan dengan produk :Kantung plastik, botol, vial,flakon, tube, aluminium foil, blister.

botol, etiket, brosur, dus/box, corrigated box/master box

1. Pro-analysa grade2. Pharmaceutical grade3. Food grade4. Technical grade

BAHAN BAKUBAHAN BAKUBAHAN BAKUBAHAN BAKUPenempatan alkohol & bahan mudah terbakar di gudang api

1. Gas nitrogen harus bebas dari oksigen2. Gas dan udara bertekanan yang bersentuhan dgn produk atau wadah harus dilalukan filter 0,22 μ

20


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

I. BANGUNAN a. Kelas : black / kelas F / > 100.000 b. Terhindar dari serangga dan binatang pengerat (Pest Control) c. Luas dan volume sesuai untuk bahan yang disimpan - mempunyai palet dan rak-rak / lemari - mempunyai ruang administrasi, ruang penerimaan barang, ruang / area karantina,ruang sampling, gudang temperatur khusus (bila perlu). - dilengkapi racun api dan atau ( hand pallet dan forklift ) - mempunyai ventilasi, penerangan dan kelembaban udara yang baik 2. ADMINISTRASI a. Mempunyai file penerimaan dan pengiriman barang, kartu stok/kartu stelling b. Mempunyai catatan jadwal pengujian ulang 3. MATERIAL a. Berasal dari vendor resmi b. Mempunyai sertifikat analisis (CA) c. Disimpan dalam wadah yang memenuhi syarat d. Memperhatikan pengembalian bahan baku pasca timbang : d.1. Bahan baku yang boleh dikembalikan ke gudang :

21

BAHAN AWAL &BAHAN PENGEMAS

PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

d. Memperhatikan pengembalian bahan baku pasca timbang :

d.1. Bahan baku yang boleh dikembalikan ke gudang : - repacking baik, - sisa penimbangan tidak mengubah spesifikasi mutu bahan bahan.

d.2. Bahan baku yang membutuhkan penanganan khusus untuk mencegah kontaminasi silang : - repacking tidak baik, - bahan baku steril, beta laktam dan bahan baku yang termasuk bahan baku berpotensi tinggi (“ high potent “) misalnya hormon dan sitostatika.

e. Mutu bahan baku :

- pro-analysa grade - pharmaceutical grade - food grade - technical grade

22


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

f. Bahan pengemas :

f.1. Bahan pengemas yang boleh dipakai adalah bahan dengan minimal kualitas “food grade” dan tidak boleh mempengaruhi mutu obat. Contoh pengemas dengan kualitas “food grade” tetapi tidak dipakai untuk pengemas obat : Sejenis botol bir, PVC. f.2. Hanya memakai pengemas dalam keadaan baru. g. Bahan baku / pengemas yang di-reject :

g.1. Catat nomor batchnya; g.2. Beri tanda, bila perlu. Pernah terjadi re-labelling yang dilakukan oleh PBF.

23

Pengambilan SampelBahan Awal• 7.23 Pengambilan sampel bahan awal

n,p,r plan Pola : n = 1+ √N, p = 0,4 √N, r = 1.5 √N

• Pola n digunakan jika bahan diperkirakan HOMOGEN dan diperoleh dari pemasok yg disetujui

• Pola p digunakan untuk tujuan identitas (bahan HOMOGEN)• Pola r digunakan untuk bahan yg diperkirakan TIDAK HOMOGEN dan

berasal dari pemasok yg belum dikualifikasi

Bahan Pengemas• 7.25 Pengambilan sampel bahan pengemas

– British Standard BS 6001-1, ISO 2859 or ANSI/ASQCZ1.4 -1993.(2003)

PERSYARATAN PENGUJIAN• 7.33 Parameter pengujian tertentu untuk bahan awal yang telah disetujui

pada saat pemberian izin edar dapat dikurangi bila hasil tren seluruh parameter yang diuji telah memenuhi syarat

24

RABRAO

SAMPLINGADM.

GUDANGAREA

PENERIMABARANG

AREAKARANTINA

GUDANGTEMPERATUR

KHUSUS

AREA PENYIMPANAN BARANG

DENAH GUDANG BAHAN AWAL

RAO = Ruang Antara Orang ; RAB = Ruang Antara Barang

AREA REJECTED

RCA

RA

25

TATA RUANG PENGAMBILAN SAMPEL

UDAF

R.Sampling A/LA/L

R. Ganti

Step-over-bench

26

ADM. GUDANG

GUDANGTEMPERATUR

KHUSUS

AREA PENYIMPANAN OBAT

DENAH GUDANG OBAT JADI

AREA OBATKEMBALIAN

27


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

28


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

29

Tata-letak Ruang Dispensing

What should the room pressures be ?

PRE-WEIGHSTAGING

POST-WEIGHSTAGING

WEIGHBOOTH 1

WEIGHBOOTH 2

UNI-DIRECTIONALAIRFLOW

UNI-DIRECTIONALAIRFLOW

MATEREALSFROM

WAREHOUSE

WEIGHED MATERIALS TOPRODUCTION

10Pa 2 20Pa 3 30Pa 4

20Pa 3

Airflow direction

30


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

1. BANGUNAN a. Kelas : grey / kelas E / 100.000 b. Mempunyai landasan timbang yang kokoh ( meja beton ) c. Dilengkapi sarana cuci alat dan dust extractor d. Cukup luas untuk kegiatan penimbangan 2. PERALATAN a. Mempunyai alat timbang (kg, g) dan alat ukur yang telah dikalibrasi b. Alat pengambil bahan terbuat dari bahan yang tidak memberikan cemaran atau bereaksi dengan bahan yang ditimbang atau ditakar c. Mempunyai sarana pembersih yang sesuai dan tidak membe rikan cemaran terhadap bahan yang ditimbang atau ditakar ( Sebaiknya mempunyai pengisap debu / vaccum cleaner ) 3. ADMINISTRASI Mempunyai catatan dari setiap pernimbangan atau pengukuran

4. TENAGA PENIMBANG a. Mempunyai kecakapan / pelatihan yang cukup b. Dilakukan oleh 2 orang (penimbang dan pemeriksa)

31


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN (PROCESSING)

(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

32

MENGAPA HARUS MEMAKAIBAJU KERJA PABRIK ?

FASILITAS KARYAWAN

RUANG LOKER

33


PENIMBANGAN


(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

34

BANGUNAN &PERALATAN

BANGUNAN1. Fisik sesuai dengan spesifikasi untuk aktivitas

yang bersangkutan2. Fungsi sesuai dengan peruntukannnya3. Satu ruang satu peralatan

> Penyimpangan ditunjang dengan protap

PERALATAN 1. Tidak terbuat dari bahan yang dapat mempengaruhi

mutu bahan yang diolah.> Tidak bereaksi dengan bahan yang diolah> Mudah dibersihkan dari sisa2 produk sebelumnya> Kuat, tidak berisiko meninggalkan sisa serpihan

pada saat digunakan> Bagian peralatan yang berhubungan dengan produk

cair, mutlak harus terbuat dari stainless steel 316 (bagaimana men-tes nya ?)2. Bahan2 pelumas harus bermutu “food grade”3. Alat2 ukur telah dikalibrasi4. Peralatan pengolahan dapat dan telah di-qualifikasi (mengapa peralatan manual dilarang)5. Khusus untuk mengolah produk steril, “dead leg”

harus dihindarkan6. Identitas fungsi dari pipa2

35

Bangunan Industri Farmasi

36

PLAFOND

LANTAI

DINDING

37

DINDING

LANTAI

HOSPITAL SHAPE

38

Contoh Ruang Produksi

xLantai

Mixer (Kneader)Tidak dapat di validasi

MixerTervalidasi

Lantai

Memenuhi ketentuan

Tidak Memenuhi ketentuan

39

Kualifikasi Ruang Produksi Sterile

(sesuai dgn c-GMP)

0,5 µ m 5 µ m 0,5 µ m 5 µ m

Class 5 (UDF) I A 3,500 30 3,500 30Class 5 (Turb) I B 3,500 30 35,000 300Class 6 35,000 300 350,000 3,000Class 7 II C 350,000 3,000 3,500,000 30,000Class 8 III D 3,500,000 30,000 35,000,000 300,000Class 9 IV 35,000,000 300,000 Not Defined Not Defined

UDF = Laminar Air Flow or Uni Direction FlowTurb = Turbulent or Non Uni Direction Flow

At Rest In Operation

Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or aboveISO 14644-1 Class


40

Jumlah maksimum partikel /m³ yang diperbolehkanKeterangan

Kelas At Rest Operasional

0,5µm 5µm 0,5µm 5µm

Eruang proses

3.500.000

20.000

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-masing industri farmasi, misal: ruang pengolahan dan pengemasan primer.

Fruang penge-masan sekunder

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Ruang pengemasan sekunder tidak berhubungan langsung dengan area luar; untuk memasuki ruang ini disarankan melewati suatu ruang penyangga udara (airlock) atau ruang antara (ante- room).

Ggudang, tehnik, lab, kantin

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak ditetapkan

Tidak di-tetapkan Ruang penyimpanan (gudang).

Rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Non-steril.

41

Definisi Kondisi HVAC Ruangan


42

Kekhususan

PIPA YANG TIDAK TERTANAM HARUS DIBERI IDENTITAS DAN

ARAH ALIR

JARAK PIPA DENGAN DINDINGHARUS MEMPUNYAI JARAK YGCUKUP, AGAR DAPAT DILAKU-KAN PEMBERSIHAN DENGAN

SEMPURNA.

KABEL – KABEL HARUS DIBERI“COVER”, UNTUK MEMUDAHKAN

PEMBERSIHAN

HINDARKAN “DEAD LEG” DARIPIPA AIR

HINDARKAN SUDUT DARIPIPA AIR

PENGELASAN SISTEM ORBITAL/ “ORBITAL WELDING”

43

DESAIN DAN KONSTRUKSI1. Bahan inert yang digunakan untuk bagian peralatan yang bersentuhan dengan

bahan awal , produk antara atau produk ruahan antara lain adalah:

B A H A N UMUMNYA DIGUNAKAN UNTUK

(a) baja tahan karat AISI 304 (American Iron and Steel Institute 304) yang mengandung antara lain krom 18-20 % dan nikel 8-12 %

- peralatan atau bagian peralatan yang tidak bersentuhan langsung dengan bahan atau produk - produk kering atau serbuk yang tidak bereaksi dengan logam/baja tahan karat.

(b) baja tahan karat AISI 316 atau 316 L (L=low carbon) mengandung antara lain krom 16 - 18 %, nikel 10 - 14 % dan molibdenum 2 – 3 % dengan atau tanpa elektropolis

- pengolahan dan pengisian produk steril dan non steril;- sistem pemipaan untuk air murni dan air untuk injeksi.

(c ) gelas (juga untuk pelapis) - pengolahan bahan baku yang bereaksi terhadap baja tahan karat

(d) lain-lain, misalnya politetrafluoroetilen (PTFE); polypropylene (PP); polyvinylidenedifluoride (PVDF); dan perfluoroalkoxy.

-pengolahan bahan baku yang bereaksi dengan bahan di butir (a), (b), (c) tersebut di atas, tetapi tidak bereaksi dengan PTFE, PP, PVDF dan perfluoroalkoxy

(e) uPVC (unplasticized polyvinylchloride) -untuk peralatan pengolahan air yang belum dimurnikan misal : tabung penukar kation-anion dan pelunak air.

(f) bahan inert lain: - silicon, - chrome alloy

44

Air Handling Unit (AHU) Mengapa disebut AHU/AHS ?

AHU terdiri dari beberapa mesin/alat yang masing-masing memiliki fungsi yang berbeda, yang terintegrasi sedemikian rupa sehingga membentuk suatu sistem tata udara yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan, pola aliran udara serta jumlah pergantian udara di ruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.

AHU/AHS terdiri dari :1. Cooling coil atau evaporator2. Static Pressure Fan atau Blower3. Filter4. Ducting5. Dumper

45

Cooling Coil (Evaporator) Fungsi :

Mengontrol suhu dan kelembaban relatif (RH) udara yang akan didistribusikan ke ruang produksi.

46

Static Pressure Fan (Blower) Fungsi :

• Menggerakkan udara di sepanjang sistem distribusi udara yang terhubung dengannya.

• Merubah energi listrik menjadi energi gerak.• Dapat mengatur jumlah (debit) udara yang masuk ke ruang

produksi sehingga tekanan dan pola aliran udara yang masuk ke ruang produksi dapat dikontrol

BLOWER / FAN

ISAP TIUP

47

Filter (penyaring udara) Fungsi :

Mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme yang dapat mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi

PRE FILTER

MED FILTER ( Kantung )

MEDIUM FILTER ( Kotak )

> Bahan washable & unwashable

> Efisiensi 30% - 40%

> Unwashable> Eff 85 % - 95% ( by size )> Ada sertifikat dan label

> Bahan unwashable

> Efisiensi 95% - 99.997%

> Ada sertifikat dan label

HEPA Filter

48

Ducting Fungsi :

Saluran tertutup tempat mengalirnya udara yang menghubungkan blower dengan ruangan produksi.

• Ducting terdiri dari saluran udara yang masuk dan saluran udara yang keluar dari ruang produksi

• Dilapisi insulator untuk menahan penetrasi panas dari udara luar

High-Density PIRPIRFoam

Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN

High-Density PIRPIRFoam

Both Side Of Aluminum Foil SKINSKIN

49

Dumper Fungsi :

Mengatur jumlah (debit) udara yang dipindahkan ke dalam maupun yang keluar dari ruang produksi

DIFFUSER Inlet grill

DIFFUSER return grill

50

Full Fresh Air (Single Pass)

Pri

mar

y F

ilter

Coo

ling

Coi

l

Hum

idif

ier

Seco

ndar

yF

ilter

HE

PA

Filt

er

Pri

mar

y F

ilter

Seco

ndar

yF

ilter

HE

PA

Filt

er

Exh

aust

A

ir F

an

TOTALFRESH AIR

PERHATIAN :Persyaratan udara yangdibuang.

320 C

270 C 270 C


51

RE SIRKULASI

PERHATIAN : Pasokan udara segar

10%

270 C 270 C

280 C

280 C

Sistem Tata Udara Resirkulasi

52

Lampiran 3.19(Contoh)

INSTALASI LUBANG UDARA MASUK (‘Diffuser’)

53

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

Reducedinduction

of air

Sw irldif fuser

Perforated Platedif fuser

Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect

Induced room airmixing w ith supply air

Reducedinduction

of air

Perforated plate diffuser

(Recommended)

54

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

ReturnA ir

Reducedinduction

of air

Sw irldif fuser

Perforated Platedif fuser

Normal of f ice type dif fuserw ith coanda ef fect

Induced room airmixing w ith supply air

Reducedinduction

of air

Source : WHO

Low induction swirl diffusor(preferred)

1

2

3

4

55

Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP

Hal tersebut disebabkan karena Air merupakan bahan baku, dalam jumlah besar, terutama untuk produk Sirup, Obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain

Bila tercemar, resiko sangat fatal bagi pemakai

Air Untuk Produksi

56

Tujuan : menghilangkan cemaran Menggunakan sistem pengolahan air sesuai

dengan kualitas standard yang dipersyaratkan sesuai dengan penggunaannya, misal : Water Pro Injection

Semua jaringan distribusi dan penyimpanan harus dapat menghindari pencemaran dan mencegah pertumbuhan mikroba

Sistem Pengolahan Air

57

Kualifikasi Air Grade I : Raw Water

Fungsi : Untuk Pemadam Kebakaran, menyiram tanaman, dllPembuatan : Air sumur, PDAM, dll

Grade II : Potable Water (PW)Fungsi : Cuci pakaian, cuci alat non steril, pembersihan ruangan

cuci tangan, kamar mandi, dllPembuatan :

Air Untuk Produksi (CPOB: 2001)

Raw Water

Iron Remova

l

Sand Filter

ChlorinasiCarbon Filter

Potable Water

Sudah Tidak Sesuai c-GMP

58

Kualifikasi Air Grade III : Aquademineralisata

Fungsi : Cuci akhir container, Produksi syrup/tablet/coatingPembuatan :

Grade IV : Water for Injektion (WFI)Fungsi : Cuci akhir container sterile, cuci vial/ampul, produksi

sterile, laboratorium, dllPembuatan :

Air Untuk Produksi

Potable Water De-ionisasi

Saringan Mikro 3

µmSaringan Mikro 1

µm

Saringan Mikro 0,2

µm

UV LampAqua-

Demin.

Aqua-Demin.

Unit Destilasi

Water for

Injection


59

Purified Water Highly Purified Water Water For Injection

(Eur. Pharm. + USP)

(European Pharmacopeia)

(Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm

Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -

Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -

Total Organic Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb

Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml

Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml

Air Untuk Produksi Pharmaceutical Grade Water Requirements

60

Air Untuk Produksi


61

Purified Water System

Ozone Monitor

UV Light

62

Reverse Osmosis (RO)

63

Electro De-Ionization (EDI)

64

Ozone Generator & Destruction

65

Methods of Producing Water For Injections

Feed Water

RawWater

SandFilter

ActivatedCarbonFilter

Softener

PreFilter

StorageTank

II – Stage RO

Rinse Tank

PW StorageTank

To UV Light

FromPW StorageTank

UV Light

6 Column Stills

BoilingVessel

USP/ EPWater For Injection

66

Column Destillation

67

Persyaratan CPOB Terkini : Daerah mati (deadleg) harus sekecil mungkin (< 3 x diam.

Pipa) Aliran air untuk produksi harus disirkulasi selama 24 jam Pipa distribusi : SS 316 L Pipa Distribusi : double tube Pipa Distribusi : Tidak boleh ditanam, harus ada jarak dgn

dinding untuk memudahkan pembersihan Tangki penampungan : Bahan SS 316 L, dilengkapi CIP

Pipa & Distribusi Air

68

Orbital Welding & Electro-Polish

69

Pipe & Valve

70

SOFTWARE

1. DOKUMEN PRODUKSI INDUK (DPI)2. PROSEDUR PRODUKSI INDUK (PPI)3. CATATAN PENGOLAHAN BETS (CPB)4. CATATAN PENGEMASAN BETS

> Kesesuaian antara Catatan Pengolahan Bets dengan Dokumen Produksi Induk> CPB mengikuti aktivitas pengolahan

1. PROSEDUR PENGOPERASIAN ALAT2. PROSEDUR PEMBERSIHAN ALAT & BANGUNAN

> Validasi pembersihan3. STATUS KEBERSIHAN ALAT & Kadaluwarsanya4. STATUS KEBERSIHAN RUANG 5. IDENTITAS AKTIVITAS BERJALAN

> Line clearance pada pengemasan sekunder> Aktivitas pengolahan

BUKU LOG atau BUKU CATATAN INDUK1. Jumlah hasil pengolahan dan hasil kemas2. Rekonsiliasi atau pencocokan data bahan pengemas

yang disiapkan, yang dipakai, yang rusak dan yang dikembalikan ke gudang bahan pengemas

71

SDM

TELAH MENDAPAT PELATIHAN YANG CUKUP> Bahan pelatihan yang diberikan> Bukti – bukti pelatihan> Bukti kemampuan di tempat kerja

72


PENIMBANGAN


(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

73


PENIMBANGAN


(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

74


PENIMBANGAN


(non-steril)

PENGEMASAN

OBAT JADI

I. BANGUNAN a. Kelas : Grey / E / 100.000 b. Aman dan nyaman untuk aktivitas prosessing c. Cukup luas pada saat produksi puncak d. Telah dinyatakan bersih untuk dipakai

2. ADMINISTRASI Catatan Pengolahan Bets selalu berada pada tahap aktif

3. SISTEM Telah divalidasi

4. PERALATAN a. Tidak bereaksi dengan bahan yang diproses b. Tidak mencemari bahan baku yang diproses c. Bebas dari cemaran produk sebelumnya d. Telah dinyatakan bersih dan siap untuk dipakai e. Peralatan bukan manual dan telah dikualifikasi 5. OPERATOR Telah mendapat pendidikan yang cukup - pendidikan dan pelatihan diluar tempat kerja - pelatihan langsung ditempat kerja

75


PENIMBANGAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

6. PENGUJIAN a. IPC = In Process Control

Pengujian yang dilakukan selama proses produksi berjalanb. Pengujian sebelum dilakukan pengemasan primer

c. Retained sample diambil setelah dilakukan pengemasan sekunder

7. SANITASI RUANGAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi

b. Memakai bahan sanitasi yang sesuai

8. SANITASI PERALATAN a. Berdasarkan cara / sistem yang telah di-validasi b. Memakai peralatan yang tidak mencemari produk c. Memakai bahan sanitasi yang mudah dihilangkan dari permukaan peralatan dan tidak bereaksi dengan peralatand. Dinyatakan dengan label dengan batas waktu e. Pembersihan :

- Dilakukan di ruangan pencucian - Dilakukan di ruangan produksi , antara lain :

CIP = Cleaning In Place


(non-steril)

76


PENIMBANGAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

9. BAHAN YANG DIPAKAI a. Sesuai dengan yang tercantum dalam Dokumen Produksi Induk b. Memenuhi syarat farmakope

10. LINE CLEARANCE = KESIAPAN JALUR Satu ruang disiapkan , satu bets material disiapkan.


(non-steril)

77


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

78


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

1. TUJUAN a. Sebagai wadah b. Protektif - Melindungi kualitas obat - Melindungi lingkungan dari dampak obat c. Tujuan marketing

2. JENIS a. Pengemasan primer Pengemasan obat jadi dengan bahan pengemas pertama - Pengemasan primer dilakukan di ruang kelas grey b. Pengemasan sekunder Pengemasan lanjutan setelah pengemasan primer - Pengemasan sekunder dilakukan di ruang kelas black

3. HAL-HAL YANG PERLU DIINSPEKSI a. Perintah pengemasan berdasarkan persetujuan QC b. “Line clearance” = kesiapan jalur c. Bukti pengambilan bahan pengemas d. Penanganan sisa bahan pengemas e. Laporan hasil pengemasan f. Bukti penyerahan obat jadi ke gudang obat jadi. g. Pengesahan supervisor / manajer produksi

79


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

80


PENIMBANGAN

PENGOLAHAN

PENGEMASAN

OBAT JADI

1. Telah mendapat approval atau release atau diluluskan olehlaboratorium Quality Control

2. Telah dikemas dalam bentuk “ commercial pack ” atau

kemasan obat jadi siap edar

3. Telah diambil “retained sample”-nya. “Retained sample” ditempatkan dalam ruang penyimpanan - sesuai dengan persyaratan dalam label

( - mendekati kondisi di peredaran )

4. Mempunyai keterangan lengkap : - Nama obat

- Nama dan alamat / lokasi pabrik - Komposisi, indikasi, kontra indikasi, efek samping- Nomor registrasi nomor bets dan tgl. kadaluwarsa

- Cara penggunaan dan cara penyimpanan - Klasifikasi obat

81

HAL-HAL YANG PERLU DIPERHATIKAN DALAM PRODUKSI

1. Karyawan : - dalam keadaan sehat, tidak mempunyai luka yang terbuka. - telah memakai perlengkapan kerja yang memadai. - tidak memakai ornamen atau kosmetika (khususnya bedak di R. Produksi Steril ). - tidak makan, minum, merokok selama bekerja. - tidak banyak bicara, batuk atau melakukan gerakan-gerakan berlebihan.

2. Bangunan dan peralatan dalam keadaan bersih, bebas dari cemaran produk sebelumnya.

3. Mengerjakan proses produksi sesuai Protap.

4. Mencatat setiap penyimpangan yang terjadi dan melaporkannya kepada Supervisor.

5. Tidak meninggalkan mesin bekerja tanpa operator saat istirahat.

6. Tidak meninggalkan bahan dalam mesin bila masa bekerja selesai.

7. Pembersihan ruangan dan peralatan sebelum karyawan pulang.

82Thank YouThank You for your att for your att

entionention

Kuliah Umum- Tinjauan Proses Produksi UAD

Documents