USULAN PANDUAN TATA LAKSANA PERDARAHAN UTERUS ABNORMAL
HIFERI CABANG JAKARTA
1
Daftar Isi
Usulan Panduan Tata Laksana.................................................................................................1 Perdarahan Uterus Abnormal...................................................................................................1 HIFERI Cabang Jakarta...........................................................................................................1 Daftar Isi ..................................................................................................................................2 .................................................................................................................................................3 Definisi dan Terminologi.........................................................................................................3 Sistem Klasifikasi (FIGO).......................................................................................................4 Pemeriksaan penunjang..........................................................................................................17 Penanganan Perdarahan Uterus Abnormal...........................................................................18 Penanganan PUA menurut strata pelayanan kesehatan.........................................................38 NON-HORMONAL...........................................................................................................40 HORMONAL.....................................................................................................................42 Daftar obat yang dapat digunakan untuk terapi PUD............................................................46 Daftar Bacaan.........................................................................................................................47
2
PANDUAN TATA LAKSANA PERDARAHAN UTERUS ABNORMAL (PUA)
Definisi dan Terminologi Perdarahan uterus abnormal meliputi semua kelainan haid baik dalam hal jumlah maupun lamanya. Terminologi menoragia saat ini diganti dengan perdarahan haid banyak atau heavy menstrual bleeding (HMB) sedangkan perdarahan uterus abnormal yang disebabkan faktor koagulopati, gangguan hemostasis lokal endometrium, dan gangguan ovulasi merupakan kelainan yang sebelumnya termasuk dalam perdarahan uterus disfungsional (PUD). A. Perdarahan uterus abnormal akut didefinisikan sebagai perdarahan haid yang banyak sehingga perlu dilakukan penanganan yang cepat untuk mencegah kehilangan darah. Perdarahan uterus abnormal akut dapat terjadi pada kondisi PUA kronik atau tanpa riwayat sebelumnya B. Perdarahan uterus abnormal kronik merupakan terminologi untuk perdarahan uterus abnormal yang telah terjadi lebih dari 3 bulan. Kondisi ini biasanya tidak memerlukan penanganan yang cepat dibandingkan PUA akut C. Perdarahan tengah (intermenstrual bleeding) merupakan perdarahan haid yang terjadi diantara 2 siklus haid yang teratur. Perdarahan dapat terjadi kapan saja atau dapat juga terjadi di waktu yang sama setiap siklus. Istilah ini ditujukan untuk menggantikan terminologi metroragia.
PUA
A. Akut
B. Kronik
C. Perdarahan tengah (Intermenstrual bleeding)
3
Sistem Klasifikasi (FIGO)
Klasifikasi PUA (FIGO)
PALM
COEIN
A. Polip
E. Coagulopathy
B. Adenomiosis
F. Ovulatory dysfunction
C. Leiomioma
G. Endometrial
D. Malignancy and hyperplasia
H. Iatrogenik
I. Not yet classified
o
Terdapat sembilan kategori utama yang disusun sesuai dengan akronim PALM-COEIN
o Kelompok PALM merupakan kelainan struktur yang dapat dinilaidengan berbagai teknik pencitraan dan atau pemeriksaan histopatologi
o Kelompok COEIN merupakan kelainan non struktur yang tidakdapat dinilai dengan teknik pencitraan atau histopatologi
4
A. Polip (PUA-P)o o o Biasanya polip bersifat asimptomatik, namun pada umumnya dapat pula menyebabkan PUA Lesi umumnya jinak, namun sebagian kecil atipik atau ganas Diagnosis polip ditegakkan berdasarkan pemeriksaan USG dan atau histeroskopi, dengan atau tanpa hasil histopatologi
B. Adenomiosis (PUA-A)o o Kriteria adenomiosis ditentukan berdasarkan kedalaman jaringan endometrium pada hasil histopatologi Adenomiosis dimasukkan dalam sistem klasifikasi berdasarkan pemeriksaan MRI dan USG. Mengingat terbatasnya fasilitas MRI, pemeriksaan USG cukup untuk mendiagnosis adenomiosis o Hasil USG menunjukkan jaringan endometrium heterotopik pada miometrium dan sebagian berhubungan dengan adanya hipertrofi miometrium
C. Leiomioma uteri (PUA-L) o Mioma uteri umumnya tidak memberikan gejala dan biasanya bukanpenyebab tunggal PUA o Pertimbangan dalam membuat sistem klasifikasi mioma uteri:
o hubungan mioma uteri dengan endometrium dan serosa o lokasi, ukuran, serta jumlah mioma uterio Klasifikasi
o primer: ada atau tidaknya satu atau lebih mioma uterio o sekunder: membedakan mioma uteri yang melibatkan endometrium (mioma uteri submukosum) dengan jenis mioma uteri lainnya tersier: klasifikasi untuk mioma uteri submukosum, intramural dan subserosum
D. Malignancy and hyperplasia (PUA-M)o o Meskipun jarang ditemukan, namun hiperplasia atipik dan keganasan merupakan penyebab penting PUA Klasifikasi keganasan dan hiperplasia menggunakan sistem klasifikasi FIGO5
dan WHO
E. Coagulopathy (PUA-C)o Terminologi koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik yang terkait dengan PUA
o Tiga belas persen perempuan dengan perdarahan haid banyak memilikikelainan hemostasis sistemik, dan yang paling sering ditemukan adalah penyakit von Willebrand
F. Ovulatory dysfunction (PUA-O) o Gangguan ovulasi merupakan salah satu penyebab PUA dengan manifestasiperdarahan yang sulit diramalkan dan jumlah darah yang bervariasi o o Dahulu termasuk dalam kriteria perdarahan uterus disfungsional (PUD) Gejala bervariasi mulai dari amenorea, perdarahan ringan dan jarang, hingga perdarahan haid banyak
o Gangguan ovulasi dapat disebabkan oleh sindrom ovarium polikistik (SOPK),hiperprolaktinemia, hipotiroid, obesitas, penurunan berat badan, anoreksia atau olahraga berat yang berlebihan
G. Endometrial (PUA-E) o Perdarahan uterus abnormal yang terjadi pada perempuan dengan siklushaid teratur
o Penyebab
perdarahan
pada
kelompok
ini
adalah
gangguan
hemostasis lokal endometrium
o Terdapat penurunan produksi faktor yang terkait vasokonstriksiseperti endothelin-1 dan prostaglandin F2 serta peningkatan aktifitas fibrinolisis
o Gejala lain kelompok ini adalah perdarahan tengah atau perdarahan yangberlanjut akibat gangguan hemostasis lokal endometrium o Diagnosis PUA-E ditegakkan setelah menyingkirkan gangguan lain pada siklus haid yang berovulasi
6
H. Iatrogenik (PUA-I)o Perdarahan uterus abnormal yang berhubungan dengan penggunaan estrogen, progestin, atau AKDR
o Perdarahan haid di luar jadwal yang terjadi akibat penggunaan estrogen atauprogestin dimasukkan dalam istilah perdarahan sela atau breakthrough bleeding (BTB). Perdarahan sela terjadi karena rendahnya konsentrasi Pasien lupa atau terlambat minum pil kontrasepsi Pemakaian obat tertentu seperti rifampisin estrogen dalam sirkulasi yang dapat disebabkan oleh:
-
o Perdarahan haid banyak yang terjadi pada perempuan pengguna antikoagulan (warfarin, heparin, dan low molecular weight heparin) dimasukkan ke dalam klasifikasi PUA-C
I.
Not yet classified (PUA-N)
o Kategori not yet classified dibuat untuk penyebab lain yang jarang atau sulitdimasukkan dalam klasifikasi
o Kelainan yang termasuk dalam kelompok ini adalah endometritis kronik ataumalformasi arteri-vena
7
Penulisan
o Kemungkinan penyebab PUA pada individu bisa lebih dari satu karena itu dibuatsistem penulisan
Angka 0: tidak ada kelainan pada pasien Angka 1: terdapat kelainan pada pasien Tanda tanya (?): belum dilakukan penilaian o Sistem penulisan pada pasien yang mengalami PUA karena gangguan ovulasidan mioma uteri submukosum adalah PUA P0 A0 L1(SM) M0 C0 O1 E0 I0 N0.
o Pada praktek sehari-hari gangguan di atas dapat ditulis PUA L(SM); Oo Kelainan penyebab PUA ditegakkan berdasarkan pemeriksaan USG dan atau histeroskopi
8
Gambar 1. Sistem penulisan PUA
SM -Submukosu m O- Other
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Intrakavum yang bertangkai < 50% intramural 50% intramural 100% intramural; mencapai endometrium Intramural Subserosum 50% Subserosum 45 tahun o memiliki faktor risiko secara genetik11
o USG
transvaginal
menggambarkan
penebalan
endometrium
kompleks yang merupakan faktor risiko hiperplasia atipik atau kanker endometrium o Terdapat faktor risiko diabetes mellitus, hipertensi, obesitas, nulipara
o Perempuan dengan riwayat keluarga nonpolyposis colorectal cancermemiliki risiko kanker endometrium sebesar 60% dengan rerata umur saat diagnosis antara 48-50 tahun
o Pengambilan sampel endometrium perlu dilakukan pada perdarahanuterus abnormal yang menetap (tidak respons terhadap pengobatan)
o Beberapa teknik pengambilan sampel endometrium seperti D & K dan biopsiendometrium dapat dilakukan F. Penilaian kavum uteri
o Bertujuan untuk menilai kemungkinan adanya polip endometrium atau miomauteri submukosum
o USG transvaginal merupakan alat penapis yang tepat dan harus dilakukanpada pemeriksaan awal PUA
o Bila dicurigai terdapat polip endometrium atau mioma uteri submukosumdisarankan untuk melakukan SIS atau histeroskopi. bersamaan G. Penilaian miometrium Keuntungan dalam penggunaan histeroskopi adalah diagnosis dan terapi dapat dilakukan
o Bertujuan untuk menilai kemungkinan adanya mioma uteri atau adenomiosis o Miometrium dinilai menggunakan USG (transvaginal, transrektal danabdominal), SIS, histeroskopi atau MRI
o Pemeriksaan adenomiosis menggunakan MRI lebih unggul dibandingkanUSG transvaginal
12
Perdarahan uterus abnormal akut A. Jika perdarahan aktif dan banyak disertai dengan gangguan hemodinamik dan atau Hb < 10 g / dl perlu dilakukan rawat inap.
13
PUA AKUT
Hipotensi ortostatik atau hemoglobin < 10 g / dl atau perdarahan aktif & banyak
Ya
Tidak
A. Rawat inap
B. Rawat jalan
Infus RL dan oksigen dan transfusi darah jika Hb < 7,5 g / dl EEK 2.5 mg, oral setiap 6 jam, ditambah prometasin 25 mg oral atau injeksi setiap 4-6 jam. Asam traneksamat 3 x 1 gram diberikan bersamaan dengan EEK D&K jika perdarahan masih berlangsung dalam 12-24 jam. Setelah perdarahan akut berhenti, diberikan PKK 4x1 tab (4 hari), 3x1 tab (3 hari), 2x1 tab (2 hari) dan 1x1 tab, 3 minggu dan 1 minggu bebas PKK. PKK siklik selama 3 bulan. Dapat diberikan GnRH agonis 3 siklus bersama PKK. Jika terdapat kontra indikasi PKK dapat diberikan progestin selama 14 hari, kemudian stop 14 hari. Ulangi 3 bulan. USG transvaginal / transrektal, TSH, DPL, PT, aPTT. Tablet hematinik 1x1 tab EEK 2.5 mg, oral setiap 6 jam, ditambah prometasin 25 mg oral. Asam traneksamat 3 x 1 gram diberikan bersamaan dengan EEK. D&K jika perdarahan masih berlangsung dalam 12-24 jam. Setelah perdarahan akut berhenti, diberikan PKK 4x1 tab (4 hari), 3x1 tab (3 hari), 2x1 tab (2 hari) dan 1x1 tab, 3 minggu dan 1 minggu bebas PKK. PKK siklik selama 3 bulan Jika terdapat kontra indikasi PKK dapat diberikan progestin selama 14 hari, kemudian stop 14 hari. Ulangi 3 bulan. USG transvaginal / transrektal, TSH, DPL, PT, aPTT. Tablet hematinik 1x1 tab
J. Bila terapi medikamentosa tidak berhasil atau ada kelainan organik, lakukan terapi pembedahan seperti ablasi endometrium, miomektomi, polipektomi atau histerektomi
14
PUA kronik > 3 bulan, lama, jumlah, dan frekuensi perdarahan tidak dapat diramalkan
Tidak
PUA akut
Ya
Pemeriksaan awal
A. Anamnesis yang terstruktur
B. Pemeriksaan fisik
B. Pemeriksaan tambahan
B. Darah perifer lengkap C. Fungsi ovulasi D. Gangguan medis terkait, penggunaan obat E. Evaluasi uterus
C. Pemeriksaan hormonal (jika oligo-anovulasi)
F. Fertilitas
D. Pemeriksaan koagulopati bawaan jika (+) indikasi
Gambar 3. Evaluasi awal PUA kronik: Pasien mengalami satu atau lebih kondisi perdarahan yang lama dan tidak dapat diramalkan dalam 3 bulan terakhir. Anamnesis dilakukan untuk menilai ovulasi, kelainan sistemik, dan penggunaan yang mempengaruhi kejadian PUA. Keinginan pasien untuk memiliki keturunan dapat menentukan penanganan selanjutnya. Pemeriksaan tambahan meliputi pemeriksaan darah perifer lengkap, pemeriksaan untuk menilai gangguan ovulasi (fungsi tiroid, prolaktin, dan androgen serum) serta pemeriksaan hemostasis
15
E. Evaluasi Uterus
E. Risiko hiperplasia atau neoplasia
F. Curiga kelainan struktur
Y a E. Biopsi endometrium berbasis office E. Sampel cukup Y a E. Hiperplasia atipik/ Kanker? Y a Tidak Tidak
Tidak
Y a
TA dan TR
F. USG transvaginal Y a kemungkinan PUA-E atau O
F. Kavum uteri normal
Tidak F. Histeroskopi + / - biopsi
atau
F. SIS
F. Lesi target Tidak Y a PUA-LSM, PUA-P, PUA-A (-) akses
Tata laksana PUA-M
G. Pertimbangkan MRI
Gambar 3. Evaluasi Uterus. Evaluasi uterus dilakukan berdasarkan anamnesis dan kondisi pasien seperti umur, adanya gangguan ovulasi, serta faktor risiko hiperplasia endometrium atau keganasan.
16
Pemeriksaan penunjangPrimer Sekunder Tersier Prolaktin Tiroid (TSH, FT4) DHEAS, Testosteron Hemostasis (PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer) USG transabdominal USG transvaginal USG transrektal SIS Doppler MRI
Laboratorium
Hb Tes kehamilan urin
Darah lengkap Hemostasis (BT-CT, lainnya sesuai fasilitas)
USG Pemeriksaan Penunjang
USG transabdominal USG transvaginal USG transrektal SIS
Penilaian endometrium
Mikrokuret D&K
Mikrokuret / D&K Histeroskopi Endometrial sampling (hysteroscopy guided)
Penilaian serviks (bila ada patologi)
IVA
Pap smear
Pap smear Kolposkopi
17
Penanganan Perdarahan Uterus Abnormal 1. Polip (PUA-P) o Penanganan polip endometrium dapat dilakukan dengan
o Reseksi secara histeroskopi (Rekomendasi C)o o o Dilatasi dan kuretase Kuret hisap
Hasil dikonfirmasi dengan pemeriksaan histopatologi
2. Adenomiosis (PUA-A) A. Diagnosis adenomiosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan USG atau MRI Tanyakan pada pasien apakah menginginkan kehamilan
B.
C. Bila pasien menginginkan kehamilan dapat diberikan analog GnRH +add-back therapy atau LNG IUS selama 6 bulan (Rekomendasi C)
D. Adenomiomektomi dengan teknik Osada merupakan alternatif padapasien yang ingin hamil (terutama pada adenomiosis > 6 cm)
E. Bila pasien tidak ingin hamil, reseksi atau ablasi endometrium dapatdilakukan (Rekomendasi C). Histerektomi dilakukan pada kasus dengan gagal pengobatan
18
A. Adenomiosis
B. Ingin hamil ?
Ya
Tidak
C. Analog GnRH + add-back th/ atau LNG-IUS (6 bulan)
D. Adenomiomektomi dengan teknik Osada
E. Reseksi endometrium atau histerektomi
19
Leiomioma uteri (PUA-L)
A. B. C.
Diagnosis mioma uteri ditegakkan berdasarkan pemeriksaan USG
Tanyakan pada pasien apakah menginginkan kehamilan Histeroskopi reseksi mioma uteri submukosum dilakukan terutama bila pasien menginginkan kehamilan (Rekomendasi B). Pilihan pertama untuk mioma uteri submukosum berukuran < 4 cm
D.
Mioma uteri submukosum derajat 0 atau 1 (Rekomendasi B) Mioma uteri submukosum derajat 2 (Rekomendasi C)
Bila terdapat mioma uteri intra mural atau subserosum dapat dilakukan penanganan sesuai PUA-E / O) (Rekomendasi C). Pembedahan dilakukan bila respon pengobatan tidak adekuat
E.
Bila pasien tidak menginginkan kehamilan dapat dilakukan pengobatan untuk mengurangi perdarahan dan memperbaiki anemia (Rekomendasi B), Bila respon pengobatan tidak adekuat dapat dilakukan pembedahan. Embolisasi arteri uterina merupakan alternatif tindakan pembedahan (Rekomendasi A)
A. Leiomioma
B. Ingin hamil ?
Ya C. Submukosum
Tidak
E. Penanganan medis (koreksi anemia) E. Miomektomi E. Operasi E. Histerektomi E. Tata laksana ekspektatif E. Konservatif: Embolisasi arteri20
C. Histeroskopi reseksi
D. Intramural / Subserosum D. Penanganan medis (lihat ke PUA-E / O) D. Jika gagal
D. Operasi
4. Malignancy and hyperplasia (PUA-M)
A. Diagnosis hiperplasia endometrium atipik ditegakkan berdasarkan penilaianhistopatologi B. Tanyakan apakah pasien menginginkan kehamilan
C. Bila pasien tidak menginginkan kehamilan tindakan histerektomi merupakanpilihan (Rekomendasi C)
D. Jika pasien menginginkan kehamilan dapat dilakukan D & K dilanjutkanpemberian progestin, analog GnRH atau LNG-IUS selama 6 bulan (Rekomendasi C) E. Biopsi endometrium diperlukan untuk pemeriksaan histologi pada akhir bulan ke-6 pengobatan
Malignancy and hyperplasia
A. Hiperplasia endometrium atipik
B. Ingin hamil ?
Ya
Tidak
D. D & K dan Progestin (6 bulan) atau LNG-IUS atau Analog GnRH
C. Histerektomi
E. Biopsi (akhir bulan ke-6)
Hiperplasia atipik menetap
21
5 . Coagulopathy (PUA-C)A. Terminologi
koagulopati digunakan untuk kelainan hemostasis sistemik multidisiplin diperlukan pada kasus ini dengan asam traneksamat, progestin, kombinasi pil
yang terkait dengan PUAB. Penanganan C. Pengobatan
estrogen-progestin dan LNG-IUS pada kasus ini memberikan hasil yang sama bila dibandingkan dengan kelompok tanpa kelainan koagulasiD.Jika
terdapat kontraindikasi terhadap asam traneksamat atau PKK dapat
diberikan LNG-IUS atau dilakukan pembedahan bergantung pada umur pasien (Rekomendasi B) Terapi spesifik seperti desmopressin dapat digunakan pada penyakit von Willebrand (Rekomendasi C)
A. Coagulopathy
B. Terapi multidisiplin
C. Asam traneksamat dan PKK atau LNG-IUS
D. Jika ada kontraindikasi
D. LNG-IUS atau Operasi
22
6. Ovulatory dysfunction (PUA-O)A.
Gangguan ovulasi merupakan salah satu penyebab PUA dengan manifestasi klinik perdarahan yang sulit diramalkan dan jumlah darah yang bervariasi. Pemeriksaan hormon tiroid dan prolaktin perlu dilakukan terutama pada keadaan oligomenorea. Bila dijumpai hiperprolaktinemia yang disebabkan oleh hipotiroid maka kondisi ini harus diterapi Pada perempuan umur > 45 tahun atau dengan risiko tinggi keganasan endometrium perlu dilakukan pemeriksaan USG transvaginal dan pengambilan sampel endometrium Bila tidak dijumpai faktor risiko untuk keganasan endometrium lakukan penilaian apakah pasien menginginkan kehamilan atau tidak. Bila menginginkan kehamilan dapat langsung mengikuti prosedur tata laksana infertilitas Bila pasien tidak menginginkan kehamilan dapat diberikan terapi hormonal dengan menilai ada atau tidaknya kontra indikasi terhadap PKK Bila tidak dijumpai kontra indikasi, dapat diberikan PKK selama 3 bulan (rekomendasi A) Bila dijumpai kontra indikasi pemberian PKK dapat diberikan preparat progestin selama 14 hari, kemudian stop 14 hari. Hal ini diulang sampai 3 bulan siklus (rekomendasi A) Setelah 3 bulan dilakukan evaluasi untuk menilai hasil pengobatan Bila keluhan berkurang pengobatan hormonal dapat dilanjutkan atau distop sesuai keinginan pasien Bila keluhan tidak berkurang, lakukan pemberian PKK atau progestin dosis tinggi (naikkan dosis setiap 2 hari sampai perdarahan berhenti atau dosis maksimal). Perhatian terhadap kemungkinan munculnya efek samping seperti sindrom pra haid. Lakukan pemeriksaan ulang dengan USG TV atau SIS untuk menyingkirkan kemungkinan adanya polip endometrium atau mioma uteri (rekomendasi A). Pertimbangkan tindakan kuretase untuk menyingkirkan keganasan endometrium. Bila pengobatan medikamentosa gagal, dapat dilakukan ablasi endometrium, reseksi mioma dengan histeroskopi atau histerektomi. Tindakan ablasi endometrium pada perdarahan uterus yang banyak dapat ditawarkan setelah memberikan informed consent yang jelas pada pasien. Pada uterus dengan ukuran < 10 minggu tindakan ablasi endometrium
B.
C.
D.
E.
F.
G.
H.
I. J.
K.
23
merupakan pilihan yang lebih baik dibandingkan histerektomi (rekomendasi A).
24
A. PUA-O
B. Periksa hormon tiroid. Bila terdapat amenore atau oligomenorelakukan pemeriksaan prolaktin. Lakukan pap smear terutama bila terdapat perdarahan pasca koitus
C. Umur > 35 tahun atau risiko tinggikanker endometrium Tidak
Ya
C. Biopsi endometrium, USGTV
D. Pertimbangkan kelainan sistemikYa
E. Ingin hamil ?Tidak
E. Tata laksana infertilitas
F.Tidak
Kontra indikasi PKK Ya
G.
PKK selama 3 bulan
H. Progestin selama 14 hari, kemudian stop selama 14 hari. Diulang selama 3 bulan
Ya
I. Perdarahan berkurangTidak
J. Teruskan atau stop terapi hormonal sesuai keinginan pasien
K. Pertimbangkan pemberian PKK atau progestin dosis tinggi.
Pertimbangkan USG
TV atau SIS untuk menyingkirkan polip endometrium atau mioma uteri. Biopsi endometrium untuk menyingkirkan keganasan endometrium. Bila pengobatan medikamentosa tidak berhasil pertimbangkan untuk melakukan ablasi endometrium, reseksi dengan histeroskopi atau histerektomi
25
7.A. B.
Endometrial (PUA-E) Perdarahan uterus abnormal yang terjadi pada perempuan dengan siklus haid yang teratur Pemeriksaan fungsi tiroid dilakukan bila didapatkan gejala dan tanda hipotiroid atau hipertiroid pada anamnesis dan pemeriksaan fisik (rekomendasi C). Pemeriksaan USG transvaginal atau SIS terutama dapat dilakukan untuk menilai kavum uteri (rekomendasi A)
C. D. E. F. G. H.
Jika pasien memerlukan kontrasepsi lanjutkan ke G, jika tidak lanjutkan ke D Asam traneksamat 3 x 1 g dan asam mefenamat 3 x 500 mg merupakan pilihan lini pertama dalam tata laksana menoragia (rekomendasi A) Lakukan observasi selama 3 siklus menstruasi Jika respons pengobatan tidak adekuat, lanjutkan ke G Nilai apakah terdapat kontra indikasi pemberian PKK PKK mampu mengurangi jumlah perdarahan dengan menekan pertumbuhan endometrium. Dapat dimulai pada hari apa saja, selanjutnya pada hari pertama siklus menstruasi (rekomendasi A)
I.
Jika pasien memiliki kontra indikasi terhadap PKK maka dapat diberikan preparat progestin siklik selama 14 hari diikuti dengan 14 hari tanpa obat. (rekomendasi A) Kemudian diulang selama 3 siklus. Dapat ditawarkan penggunaan LNG-IUS
J. K.
Jika setelah 3 bulan, respons pengobatan tidak adekuat dapat dilakukan penilaian USG transvaginal atau SIS untuk menilai kavum uteri Jika dengan USG TV atau SIS didapatkan polip atau mioma submukosum segera pertimbangkan untuk melakukan reseksi dengan histeroskopi (rekomendasi B)
L.
Jika hasil USG TV atau SIS didapatkan ketebalan endometrium > 10 mm, lakukan pengambilan sampel endometrium untuk menyingkirkan hiperplasia (rekomendasi B)
M. Jika terdapat adenomiosis dapat dilakukan pemeriksaan MRI, terapi dengan progestin, LNG IUS, GnRHa atau histerektomi N. Jika hasil pemeriksaan USG TV dan SIS menunjukkan hasil normal atau terdapat kelainan tetapi tidak dapat dilakukan terapi konservatif maka dilakukan evaluasi terhadap fungsi reproduksinya O. Jika pasien sudah tidak menginginkan fungsi reproduksi dapat dilakukan ablasi
26
endometrium atau histerektomi. Jika pasien masih ingin mempertahankan fungsi reproduksi anjurkan pasien untuk mencatat siklus haidnya dengan baik dan memantau kadar Hb
27
A. PUA-E
B. Periksa hormon tiroid,USG TV atau SIS
C. Memerlukan kontrasepsiTidak Ya
D. Asam traneksamat 3 x1 g danasam mefenamat 3 x 500 mg
G. Kontra indikasi PKKTidak Ya
H. PKK 3 E. Observasi selama 3 siklus J. Respon tidak adekuat K. USG transvaginal atau SIS N. Normal atau abnormal dan tidak bisa dilakukan terapi konservatifTidak siklus
I. Progestin selama 14 hari, kemudian stop selama 14 hari. Ulang selama 3 siklus. Tawarkan LNG IUS K. Pertimbangkanreseksi dengan histeroskopi
F. Respon tidak adekuat
K. Polip atau miomasubmukosum
L. Hiperplasia endometrium (tebal endometrium > 10) mm) M. Adenomiosis
L. Pengambilan sampel endometrium
M. Pertimbangkan MRI, progestin, LNG IUS, leuprolide atau histerektomi
P. Catat siklus menstruasiMonitor Hb
O. Fungsi reproduksi komplitYa
O. Pertimbangkan ablasiendometrium atau histerektomi
28
8. Iatrogenik (PUA-I)
8.1 . Perdarahan karena efek samping PKKA. Penanganan efek samping PUA-E disesuaikan dengan algoritma PUA-E
B. Perdarahan sela (breakthrough bleeding) dapat terjadi dalam 3 bulan pertamaatau setelah 3 bulan penggunaan PKK C. Jika perdarahan sela terjadi dalam 3 bulan pertama maka penggunaan PKK dilanjutkan dengan mencatat siklus haid D. Jika pasien tidak ingin melanjutkan PKK atau perdarahan menetap > 3 bulan lanjutkan ke E
E. Lakukan pemeriksaan Chlamydia dan Neisseria (endometritis), bila positifberikan doksisiklin 2 x 100 mg selama 10 hari. Yakinkan pasien minum PKK secara teratur. Pertimbangkan untuk menaikkan dosis estrogen. Jika usia pasien lebih dari 35 tahun dilakukan biopsi endometrium F. Jika perdarahan abnormal menetap lakukan TVS, SIS atau histeroskopi untuk menyingkirkan kelainan saluran reproduksi G. Jika perdarahan sela terjadi setelah 3 bulan pertama penggunaan PKK, lanjutkan ke E H. Jika efek samping berupa amenorea lanjutkan ke I I. Singkirkan kehamilan J. Jika tidak hamil, naikkan dosis estrogen atau lanjutkan pil yang sama
29
A. PUA-E
B. Perdarahan sela (breakthrough bleeding)
H. Amenorea
Algoritma PUA-E
I. Singkirkan kehamilan
C. 3 bulan pertama penggunaan PKK
G. Setelah 3 bulan pertama penggunaan PKK
C. Penggunaan PKK dilanjutkan, catat siklus haid
J. Naikkan dosis estrogen atau lanjutkan pil yang sama
D. Pasien tidak ingin melanjutkan PKK atau perdarahan menetap > 3 bulan
E. Cek klamidia dan gonorrhea (endometritis). Tanyakan mengenai kepatuhan. Naikkan dosis estrogen . Jika berusia lebih dari 35 tahun, lakukan biopsi endometrium
F. Perdarahan menetap, lakukan TVS, SIS atau histeroskopi untuk menyingkirkan kelainan saluran reproduksi
30
8.2. Perdarahan karena efek samping kontrasepsi progestinA. Jika terdapat amenorea atau perdarahan bercak, lanjutkan ke B B. Konseling bahwa kelainan ini merupakan hal biasa
C. Jika efek samping berupa PUA-O, lanjutkan ke DD. Jika usia pasien > 35 tahun dan memiliki risiko tinggi keganasan endometrium, lanjutkan ke E, jika tidak lanjutkan ke F E. Biopsi endometrium F. Jika dalam 4-6 bulan pertama pemakaian kontrasepsi, lanjutkan ke G. Jika tidak lanjutkan ke I G. Berikan 3 alternatif sebagai berikut: I. Lanjutkan kontrasepsi progestin dengan dosis yang sama Ganti kontrasepsi dengan PKK (jika tidak ada kontra indikasi) Suntik DMPA setiap 2 bulan (khusus akseptor DMPA)
H. Bila perdarahan tetap berlangsung setelah 6 bulan, lanjutkan ke I Berikan estrogen jangka pendek (EEK 4 x 1.25 mg / hari selama 7 hari) yang dapat diulang jika perdarahan abnormal terjadi kembali. Pertimbangkan pemilihan metoda kontrasepsi lain
31
C. PUA-O
A .Amenorea atau perdarahan bercak
D. Usia diatas 35 tahun atau risiko tinggi untuk karsinoma endometrium
B. Menasihati pasien bahwa hal tersebut merupakan hal yang diharapkan
Tidak
E. Biopsi endometrium
Ya F. 4-6 bulan pertama pemakaian kontrasepsi G. - lanjutkan kontrasepsi - ganti dengan PKK - suntik DMPA setiap 2 bulan (khusus akseptor DMPA) Tidak
H. Perdarahan berlanjut setelah 6 bulan
I. Berikan estrogen jangka pendek (EEK 1,25 mg 4 x sehari selama 7 hari). Dapat diulang jika perdarahan abnormal terjadi kembali. Pertimbangkan pemilihan metoda kontrasepsi lain
32
8.3. Perdarahan karena efek samping penggunaan AKDR A. Jika pada pemeriksaan pelvik dijumpai rasa nyeri, lanjutkan ke B B. Berikan doksisiklin 2x100 mg sehari selama 10 hari karena perdarahan pada pengguna AKDR dapat disebabkan oleh endometritis. Jika tidak ada perbaikan, pertimbangkan untuk mengangkat AKDR C. Jika tidak dijumpai rasa nyeri dan AKDR digunakan dalam 4-6 bulan pertama, lanjutkan ke D. Jika tidak, lanjutkan ke E D. Lanjutkan penggunaan AKDR, jika perlu dapat ditambahkan AINS. Jika setelah 6 bulan perdarahan tetap terjadi dan pasien ingin diobati, lanjutkan ke E E. Berikan PKK untuk 1 siklus F. Jika perdarahan abnormal menetap lakukan pengangkatan AKDR. Bila usia pasien > 35 tahun lakukan biopsi endometrium
33
A. Nyeri pada uterus Ya B. Doksisiklin 2x100 mg sehari 10 Tidak hari, pertimbangkan pengangkatan AKDR
Ya C. Penggunaan 4-6 bulan pertama D. Lanjutkan penggunaan AKDR, jika perlu dapat ditambahkan AINS Tidak
E. Berikan PKK untuk 1 siklus
D. Perdarahan abnormal berlanjut setelah 6 bulan atau pasien ingin diterapi
F. Jika perdarahan abnormal menetap, angkat AKDR. Pada pasien berusia > 35 tahun lakukan biopsi endometrium
34
Manifestasi klinis perdarahan uterus abnormal
PUA
A. Akut
B. Kronik
C. Perdarahan tengah (Intermenstrual bleeding)
Perdarahan akut dan banyak
Perdarahan ireguler = PUA-O
Perdarahan haid banyak = PUA-E
35
Perdarahan uterus abnormal akut B. Jika perdarahan aktif dan banyak disertai dengan gangguan hemodinamik dan atau Hb < 10 g / dl perlu dilakukan rawat inap. C. Jika hemodinamik stabil, cukup rawat jalan, kemudian lanjutkan ke D D. Pasien rawat inap, berikan infus cairan kristaloid, oksigen 2 liter / menit dan transfusi darah jika Hb < 7,5 g / dl, untuk perbaikan hemodinamik.
E. Stop perdarahan dengan EEK 2.5 mg per oral setiap 4-6 jam (rekomendasi B),ditambah prometasin 25 mg peroral atau injeksi IM setiap 4-6 jam untuk mengatasi mual. Asam traneksamat 3 x 1 gram dan AINS 3 x 500 mg diberikan bersama EEK.
F. Jika perdarahan tidak berhenti dalam 12-24 jam, lakukan dilatasi dan kuretase (D&K)(rekomendasi B).
G. Jika perdarahan berhenti dalam 24 jam, lanjutkan dengan PKK 4 kali 1 tablet perhari(4 hari), 3 kali 1 tablet perhari (3 hari), 2 kali 1 tablet perhari (2 hari) dan 1 kali 1 tablet sehari (3 minggu), kemudian stop 1 minggu, dilanjutkan PKK siklik sebanyak 3 siklus (rekomendasi A).
H. Jika terdapat kontraindikasi PKK, berikan progestin selama 14 hari kemudian stop 14hari. Ulangi selama 3 bulan. (rekomendasi A). Untuk riwayat perdarahan berulang sebelumnya, injeksi gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonis dapat diberikan bersamaan dengan pemberian PKK untuk stop perdarahan (rekomendasi A). GnRH agonis diberikan 2-3 siklus dengan interval 4 minggu.
I. Ketika hemodinamik pasien stabil, perlu upaya diagnostik untuk mencari penyebabperdarahan. Lakukan pemeriksaan USG transvaginal / transrektal (rekomendasi B), periksa darah perifer lengkap (DPL) (rekomendasi C) dan fungsi hemostasis (hitung trombosit, PT, aPTT dan TSH) (rekomendasi C). Tindakan SIS dapat dilakukan pada keadaan endometrium yang tebal, untuk melihat adanya polip endometrium atau mioma submukosum. Jika perlu dapat dilakukan pemeriksaan histeroskopi office (rekomendasi A).
J. Dapat diberikan suplemen hematinik 1 x 1 tablet dan anti oksidan K. Jika terapi medikamentosa tidak berhasil atau ada kelainan organik, maka dapatdilakukan terapi pembedahan seperti ablasi endometrium, miomektomi, polipektomi atau histerektomi (rekomendasi A).
36
Hipotensi ortostatik atau hemoglobin < 10 g / dl atau perdarahan aktif & banyak
Ya
Tidak
A. Rawat inap
B. Rawat jalan
Infus RL dan oksigen dan transfusi darah jika Hb < 7,5 g / dl EEK 2.5 mg, oral setiap 6 jam, ditambah prometasin 25 mg oral atau injeksi setiap 4-6 jam. Asam traneksamat 3 x 1 gram diberikan bersamaan dengan EEK D&K jika perdarahan masih berlangsung dalam 12-24 jam. Setelah perdarahan akut berhenti, diberikan PKK 4x1 tab (4 hari), 3x1 tab (3 hari), 2x1 tab (2 hari) dan 1x1 tab, 3 minggu dan 1 minggu bebas PKK. PKK siklik selama 3 bulan. Dapat diberikan GnRH agonis 3 siklus bersama PKK. Jika terdapat kontra indikasi PKK dapat diberikan progestin selama 14 hari, kemudian stop 14 hari. Ulangi 3 bulan. USG transvaginal / transrektal, TSH, DPL, PT, aPTT. Tablet hematinik 1x1 tab EEK 2.5 mg, oral setiap 6 jam, ditambah prometasin 25 mg oral. Asam traneksamat 3 x 1 gram diberikan bersamaan dengan EEK. D&K jika perdarahan masih berlangsung dalam 12-24 jam. Setelah perdarahan akut berhenti, diberikan PKK 4x1 tab (4 hari), 3x1 tab (3 hari), 2x1 tab (2 hari) dan 1x1 tab, 3 minggu dan 1 minggu bebas PKK. PKK siklik selama 3 bulan Jika terdapat kontra indikasi PKK dapat diberikan progestin selama 14 hari, kemudian stop 14 hari. Ulangi 3 bulan. USG transvaginal / transrektal, TSH, DPL, PT, aPTT. Tablet hematinik 1x1 tab
J. Bila terapi medikamentosa tidak berhasil atau ada kelainan organik, lakukan terapi pembedahan seperti ablasi endometrium, miomektomi, polipektomi atau histerektomi
37
Penanganan PUA menurut strata pelayanan kesehatan Manajem en Emergensi (Hb < 10, hemodinamik tidak stabil) Primer Pasang iv line resusitasi cairan dengan RL rujuk Sekunder Transfusi bila Hb < 7.5 Tersier
EEK 4x2.5 mg (bila tidak berhenti dalam waktu 24 jam, lakukan D&K, harus ada persetujuan pada nona) Stop perdarahan PKK 4x1 4d PKK 3x1 3d PKK 2x1 2d PKK 1x1 21d As. traneksamat 3x1 g AINS 3x500mg Follow up regulasi haid PKK Progestin siklik
Medikamentosa - Agonis GnRH - LNG IUS - Danazol Operatif - D&K - Ablasi - Histerektomi
ingin hamil - risiko tinggi kanker endometriu m
tata laksana infertilitas D&K (bila dijumpai hiperplasia atipik histerektomi) hiperplasia non atipik progestin siklik
tata laksana infertilitas ablasi endometrium
38
- gagal medikamen tosa ingin stop haid
histerektomi
ablasi endometrium
- LNG IUS - GnRH agonis - Danazol
ablasi endometrium
Keterangan: EEK = estrogen ekuin konyugasi, PKK = pil kontrasepsi kombinasi, D&K = dilatasi dan kuretase, AINS = anti inflamasi non steroid, LNG-IUS = levonorgestrel intra uterine system
39
Pemilihan obat-obatan pada perdarahan uterus abnormalNON-HORMONAL (A). Asam Traneksamat Obat ini bersifat inhibitor kompetitif pada aktivasi plasminogen. Plasminogen akan diubah menjadi plasmin yang berfungsi untuk memecah fibrin menjadi fibrin degradation products (FDPs). Oleh karena itu obat ini berfungsi sebagai agen anti fibrinolitik. Obat ini akan menghambat faktor-faktor yang memicu terjadinya pembekuan darah, namun tidak akan menimbulkan kejadian trombosis. Perdarahan menstruasi melibatkan pencairan darah beku dari arteriol spiral endometrium, maka pengurangan dari proses ini dipercaya sebagai mekanisme penurunan jumlah darah mens. Efek samping : gangguan pencernaan, diare dan sakit kepala. Dosisnya untuk perdarahan mens yang berat adalah 1g (2x500mg) dari awal perdarahan hingga 4 hari. (B). Obat anti inflamasi non steroid (AINS) Kadar prostaglandin pada endometrium penderita gangguan haid akan meningkat. AINS ditujukan untuk menghambat siklooksigenase, dan akan menurunkan sintesa prostaglandin pada endometrium. Prostaglandin mempengaruhi reaktivitas jaringan lokal dan terlibat dalam respon inflamasi, jalur nyeri, perdarahan uterus, dan kram uterus. AINS dapat mengurangi jumlah darah haid hingga 20-50 persen. Pemberian AINS dapat dimulai sejak perdarahan hari pertama atau sebelumnya hingga hingga perdarahan yang banyak berhenti. Efek samping : gangguan pencernaan, diare, perburukan asma pada penderita yang sensitif, ulkus peptikum hingga kemungkinan terjadinya perdarahan dan peritonitis.
40
(A)
Asam Traneksamat Plasmin Plasminogen Fibrin FDPs
Diasil gliserol atau FosfolipidFosfolipase A2 Fosfolipase C2
Asam arakidonatSiklooksigen ase
OAINS
(B)
Prostaglandin H2
PGD2
PGE2
PGF2
PGI2
TXA2
41
HORMONAL (A). Estrogen Sediaan ini digunakan pada kejadian perdarahan akut yang banyak. Sediaan yang digunakan adalah EEK, dengan dosis 2.5 mg per oral 4x1 dalam waktu 48 jam. Pemberian EEK dosis tinggi tersebut dapat disertai dengan pemberian obat anti-emetik seperti promethazine 25 mg per oral atau intra muskular setiap 4-6 jam sesuai dengan kebutuhan. Mekanisme kerja obat ini belum jelas, kemungkinan aktivitasnya tidak terkait langsung dengan endometrium. Obat ini bekerja untuk memicu vasospasme pembuluh kapiler dengan cara mempengaruhi kadar fibrinogen, faktor IV, faktor X , proses agregasi trombosit dan permeabilitas pembuluh kapiler. Pembentukan reseptor progesteron akan meningkat sehingga diharapkan pengobatan selanjutnya dengan menggunakan progestin akan lebih baik. Efek samping berupa gejala akibat efek estrogen yang berlebihan seperti perdarahan uterus, mastodinia dan retensi cairan. (B). PKK Perdarahan haid berkurang pada penggunaan pil kontrasepsi kombinasi akibat endometrium yang atrofi. Dosis yang dianjurkan pada saat perdarahan akut adalah 4 x 1 tablet selama 4 hari, dilanjutkan dengan 3 x 1 tablet selama 3 hari, dilanjutkan dengan 2 x 1 tablet selama 2 hari, dan selanjutnya 1 x 1 tablet selama 3 minggu. Selanjutnya bebas pil selama 7 hari, kemudian dilanjutkan dengan pemberian pil kontrasepsi kombinasi paling tidak selama 3 bulan. Apabila pengobatannya ditujukan untuk menghentikan haid, maka obat tersebut dapat diberikan secara kontinyu, namun dianjurkan setiap 3-4 bulan dapat dibuat perdarahan lucut. Efek samping dapat berupa perubahan mood, sakit kepala, mual, retensi cairan, payudara tegang, deep vein thrombosis, stroke dan serangan jantung. (C). Progestin Obat ini akan bekerja menghambat penambahan reseptor estrogen serta akan mengaktifkan enzim 17-hidroksi steroid dehidrogenase pada sel-sel endometrium, sehingga estradiol akan dikonversi menjadi estron yang efek biologisnya lebih rendah dibandingkan dengan estradiol. Meski demikian penggunaan progestin yang lama dapat memicu efek anti mitotik yang mengakibatkan terjadinya atrofi endometrium. Progestin dapat diberikan secara siklik maupun kontinyu. Pemberian siklik diberikan selama 14
42
hari kemudian stop selama 14 hari, begitu berulang-ulang tanpa memperhatikan pola perdarahannya. Apabila perdarahan terjadi pada saat sedang mengkonsumsi progestin, maka dosis progestin dapat dinaikkan. Selanjutnya hitung hari pertama perdarahan tadi sebagai hari pertama, dan selanjutnya progestin diminum sampai hari ke 14. Pemberian progestin secara siklik dapat menggantikan pemberian pil kontrasepsi kombinasi apabila terdapat kontra-indikasi (misalkan : hipersensitivitas, kelainan pembekuan darah, riwayat stroke, riwayat penyakit jantung koroner atau infark miokard, kecurigaan keganasan payudara ataupun genital, riwayat penyakit kuning akibat kolestasis, kanker hati). Sediaan progestin yang dapat diberikan antara lain MPA 1 x 10 mg, noretisteron asetat dengan dosis 2-3 x 5 mg, didrogesteron 2 x 5 mg atau nomegestrol asetat 1 x 5 mg selama 10 hari per siklus. Apabila pasien mengalami perdarahan pada saat kunjungan, dosis progestin dapat dinaikkan setiap 2 hari hingga perdarahan berhenti. Pemberian dilanjutkan untuk 14 hari dan kemudian berhenti selama 14 hari, demikian selanjutnya berganti-ganti. Pemberian progestin secara kontinyu dapat dilakukan apabila tujuannya untuk membuat amenorea. Terdapat beberapa pilihan, yaitu : pemberian progestin oral : MPA 10-20 mg per hari Pemberian DMPA setiap 12 minggu Penggunaan LNG IUS
Efek samping : peningkatan berat badan, perdarahan bercak, rasa begah, payudara tegang, sakit kepala, jerawat dan timbul perasaan depresi (D). Androgen Danazol adalah suatu sintetik isoxazol yang berasal dari turunan 17a-etinil testosteron. Obat tersebut memiliki efek androgenik yang berfungsi untuk menekan produksi estradiol dari ovarium, serta memiliki efek langsung terhadap reseptor estrogen di endometrium dan di luar endometrium. Pemberian dosis tinggi 200 mg atau lebih per hari dapat dipergunakan untuk mengobati perdarahan menstrual hebat. Danazol dapat menurunkan hilangnya darah menstruasi kurang lebih 50% bergantung dari dosisnya dan hasilnya terbukti lebih efektif dibanding dengan AINS atau progestogen oral. Dengan dosis lebih dari 400mg per hari dapat menyebabkan amenorea. Efek sampingnya dialami oleh 75% pasien yakni: peningkatan berat badan, kulit berminyak, jerawat, perubahan suara.
43
(E). Agonis Gonadotropine Releasing Hormone (GnRH) Obat ini bekerja dengan cara mengurangi konsentrasi reseptor GnRH pada hipofisis melalui mekanisme down regulation terhadap reseptor dan efek pasca reseptor, yang akan mengakibatkan hambatan pada pelepasan hormon gonadotropin. Pemberian obat ini biasanya ditujukan pada wanita dengan kontraindikasi untuk operasi. Obat ini dapat membuat penderita menjadi amenorea. Dapat diberikan leuprolide acetate 3.75 mg intra muskular setiap 4 minggu, namun pemberiannya dianjurkan tidak lebih dari 6 bulan karena terjadi percepatan demineralisasi tulang. Apabila pemberiannya melebihi 6 bulan, maka dapat diberikan tambahan terapi estrogen dan progestin dosis rendah (add back therapy). Efek samping biasanya muncul pada penggunaan jangka panjang, yakni: keluhan-keluhan mirip wanita menopause (misalkan hot flushes, keringat yang bertambah, kekeringan vagina), osteoporosis (terutama tulang-tulang trabekular apabila penggunaan GnRH agonist lebih dari 6 bulan).
44
(E)
GnRHa
(D)
Danazol
(C)
Progesti n
(B)
Kontrasepsi oral
(A)
Estroge n
45
Daftar obat yang dapat digunakan untuk terapi PUD No Nama Generik Dosis Nama Dagang
Anti fibrinolitik 1 Asam traneksamat 500 mg / tab
Anti prostaglandin 2 Asam mefenamat 500 mg / tab
Estrogen alamiah 1. 2. 17- Estradiol Estrogen ekuin konjugasi 1 & 2 mg / tab 0,625 mg / tab
Progestin sintetik 1. 2. 3. 4. 5 Nomegestrol asetat Medroksiprogesteron asetat Norethisteron Didrogesteron Depomedroksi progesteron asetat 5 mg / tab 10 mg / tab 5 mg 10 mg 150 mg / vial Lutenyl
Pil kontrasepsi kombinasi 1. 2. 3. 4. Etinil estradiol Levonogestrel Etinil estradiol Siproteron asetat Etinil estradiol Drospirenone Etinil estradiol Drospirenone 30 mcg 150 mcg 30 mcg 2 mg 30 mcg 3 mg 20 mcg 3 mg
Progestin releasing IUS 1 Levonorgestrel IUS 20 mcg / hari
46
Daftar Bacaan
1. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS. FIGO classification system (PALMCOEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2011 Apr;113(1):3-13 2. The Royal College of Obstetricians and Gynecologist. The management of heavy menstrual bleeding ; Nice Guideline, 2007 3. Marret H, Fauconnier A, Chabbert-Buffet N, Cravello L, Golfier F, Gondry J, et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2008 Oct;152(2):133-7 4. Oehler MK, Rees MC. Menorrhagia: an update. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2003 May;82(5):405-22
47
