KEMOTERAPI 3

KEMOTERAPI 3KEMOTERAPI 3

dr. Sianny Suryawatidr. Sianny Suryawati

Bagian Farmakologi FK UWKSBagian Farmakologi FK UWKS

KEMOTERAPI KANKERKEMOTERAPI KANKERKonsep :Konsep : Obat CCS (Obat CCS (cell cycle specificcell cycle specific) bekerja spesifik pada ) bekerja spesifik pada

sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi sel tumor yang sedang membelah, efektif bila fraksi pertumbuhan sedang tinggipertumbuhan sedang tinggi

Obat CCNS (Obat CCNS (cell cycle non specificcell cycle non specific) membunuh sel ) membunuh sel tumor pada fase proliferasi dan fase istirahattumor pada fase proliferasi dan fase istirahat

Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a Obat sitotoksik ini bekerja dengan first order kinetic a suatu dosis membunuh sebagian suatu dosis membunuh sebagian populasi populasi sel (bukan sel (bukan sejumlah sel)sejumlah sel)

Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker Hipotesis log-kill a kekuatan pembasmian sel kanker oleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmikoleh obat sitotoksik merupakan fungsi logaritmik

Contoh Contoh : 3 dosis log-kill suatu obat dapat : 3 dosis log-kill suatu obat dapat menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel menurunkan populasi sel kanker dari 1012 sel manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)manjadi 109 sel (total : 1012-109 atau 999x109 sel)

STRATEGI KEMOTERAPI KANKERSTRATEGI KEMOTERAPI KANKER1.1. TERAPI KOMBINASITERAPI KOMBINASI Meningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistikMeningkatkan log-kill, dapat timbul efek sinergistik Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan Bersifat sitotoksik terhadap populasi heterogen dan

mencegah klon yang resistenmencegah klon yang resisten Kombinasi obat CCS dan CCNS Kombinasi obat CCS dan CCNS sel kanker yang sel kanker yang

membelah dan yang istirahatmembelah dan yang istirahat Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi :Prinsip pemilihan obat untuk terapi kombinasi :

a)a) Masing-masing obat harus aktif bila digunakan Masing-masing obat harus aktif bila digunakan sendirian melawan sel kanker tertentusendirian melawan sel kanker tertentu

b)b) Mekanisme kerjanya berbedaMekanisme kerjanya berbeda

c)c) Resistensi silang antara obat minimal Resistensi silang antara obat minimal

d)d) Efek sampingnya berbeda Efek sampingnya berbeda

2.2. PULSE THERAPYPULSE THERAPY

Terapi intermitten, dg pemulihan hematology Terapi intermitten, dg pemulihan hematology & imunologi di antaranya& imunologi di antaranya

Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 Obat antikanker dosis sangat besar selama 3-4 minggu untuk mendapatkan efek maksimum minggu untuk mendapatkan efek maksimum pada sel neoplastikpada sel neoplastik

Baik untuk terapi leukemia, karsinoma testis, Baik untuk terapi leukemia, karsinoma testis, dan Wilm’s tumordan Wilm’s tumor

3.3. RECRUITMENT & SYNCHRONYRECRUITMENT & SYNCHRONY

Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk Mula-mula : menggunakan obat CCNS utk

mencapai log-kill yang signifikan mencapai log-kill yang signifikan

pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah pengerahan sel yg sdg istirahat ke arah

proliferasi proliferasi dilanjutkan pemberian obat CCS dilanjutkan pemberian obat CCS

(aktif melawan sel yang sedang membelah) (aktif melawan sel yang sedang membelah)

pembunuhan sel kanker maksimalpembunuhan sel kanker maksimal

4.4. RESCUE THERAPYRESCUE THERAPY

Mengurangi efek toksik obat antikankerMengurangi efek toksik obat antikanker

Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam Methotrexate dosis tinggi 36-48 jam diberi leucovorin diberi leucovorin

(formyl tetrahydrofolate) (formyl tetrahydrofolate) akumulasi oleh sel normal akumulasi oleh sel normal

menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa menghindari tahapan dihydrofolate reductase pada sintesa

asam folatasam folat

Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic Cyclophosphamide merilis acrolein (penyebab haemorrhagic

cystitis) cystitis) dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna) dijerat oleh mercaptoethanesulfonate (mesna)

insidens menuruninsidens menurun

Dexrazoxane Dexrazoxane menjerat radikal bebas menjerat radikal bebas mengurangi toksisitas mengurangi toksisitas

cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)cardiac anthracycline (mis, doxorubicine)

Mekanisme resistensi :Mekanisme resistensi :

1.1. Peningkatan repair DNAPeningkatan repair DNA Terjadi pada senyawa alkilating dan cisplatinTerjadi pada senyawa alkilating dan cisplatin

2.2. Pembentukan senyawa trappingPembentukan senyawa trapping Produksi senyawa thiol trapping (mis, Produksi senyawa thiol trapping (mis,

gluthatione)gluthatione)interaksi dengan obat antikanker interaksi dengan obat antikanker spesies reactive electrophilicspesies reactive electrophilic

Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, Terjadi pada senyawa alkylating bleomycine, cisplatin, anthracyclinecisplatin, anthracycline

3.3. Perubahan enzim targetPerubahan enzim target Terjadi pada senyawa methotrexateTerjadi pada senyawa methotrexate

4.4. Penurunan aktivasi prodrugPenurunan aktivasi prodrug Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin, Terjadi pada antimetabolit purin (mercaptopurin,

thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine, thioguanine) dan antimetabolit pirimidin (cytarabine, fluorouracil)fluorouracil)

5.5. Inaktivasi obat antikankerInaktivasi obat antikanker Terjadi pada antimetabolit purin dan pirimidinTerjadi pada antimetabolit purin dan pirimidin

6.6. Penurunan akumulasi obatPenurunan akumulasi obat Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk Peningkatan ekspresi gen normal (gen MDRI) untuk

permukaan sel glycoprotein permukaan sel glycoprotein terlibat pada akselerasi terlibat pada akselerasi efluks obatefluks obat

Obat Antikanker

Bekerja pada DNA

Bekerja pada mitotic spindle

Bekerja pada reseptor hormon steroid

Agonis Antagonis

Merusak DNAMenghambat sintesis

atau metabolisme

AlkilasiPembentukan radikal bebas

AntimetabolitInhibitor

topoisomerase

ALKYLATING AGENTALKYLATING AGENT Temasuk obat CCNSTemasuk obat CCNS Membentuk spesies molekuler reaktif yang Membentuk spesies molekuler reaktif yang

mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa mengalkilasi kelompok nukleofilik pada basa DNA, terutama posisi N-7 pada guanine DNA, terutama posisi N-7 pada guanine cross-linking base, pairing base abnormal, cross-linking base, pairing base abnormal, pecahnya strand DNApecahnya strand DNA

Resistensi : peningkatan DNA repair, Resistensi : peningkatan DNA repair, penurunan permeabilitas obat, pembentukan penurunan permeabilitas obat, pembentukan senyawa trapping senyawa trapping

1.1. CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik Aktivasi oleh sitokrom P-450 hepatik acrolein acrolein Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca Lymphoma non-Hodgkin, Ca mamma, Ca

ovarium, neuroblastomaovarium, neuroblastoma ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia, ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia,

disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma disfungsi jantung, toksisitas pulmoner, sindroma gangguan sekresi ADHgangguan sekresi ADH

Acrolein a haemorrhagic cystitis Acrolein a haemorrhagic cystitis dpt dikurangi dpt dikurangi dengan hidrasi dan pemberian dengan hidrasi dan pemberian mercaptoethanesulfonate (mesna)mercaptoethanesulfonate (mesna)

22.. MECLORETAMINEMECLORETAMINE Konversi spontan a senyawa sitotoksik reaktifKonversi spontan a senyawa sitotoksik reaktif Regimen MOPP a limfoma HodgkinRegimen MOPP a limfoma Hodgkin ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia

3. CARMUSTINE (BCNU) dan 3. CARMUSTINE (BCNU) dan LOMUSTINE (CCNU)LOMUSTINE (CCNU) Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk Nitrosureas yang sangat lipofilik a dapat masuk

SSPSSP Obat tambahan untuk tumor otakObat tambahan untuk tumor otak ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSPES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP

4.4. CISPLATIN dan CARBOPLATINCISPLATIN dan CARBOPLATIN Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal Pemberian per i.v, ekskresi dalam bentuk asal

melalui ginjalmelalui ginjal Campuran obat untuk Ca testis, kandung kemih, Campuran obat untuk Ca testis, kandung kemih,

paru, dan ovariumparu, dan ovarium ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan, ES : gangguan GIT, hematotoksik ringan,

neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan saraf neurotoksik (neuritis perifer, kerusakan saraf akustik), nefrotoksik akustik), nefrotoksik dapat diturunkan dengan dapat diturunkan dengan hidrasi dan pemberian manitolhidrasi dan pemberian manitol

Carboplatin Carboplatin kurang bersifat neurotoksik tapi efek kurang bersifat neurotoksik tapi efek mielosupresi lebih besarmielosupresi lebih besar

5.5. PROCARBAZINEPROCARBAZINE Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida Senyawa reaktif yang membentuk hydrogen peroksida

radikal bebas radikal bebas scission DNA strand scission DNA strand Aktif per oral, dapat mencapai cairan serebrospinal, Aktif per oral, dapat mencapai cairan serebrospinal,

eliminasi via metabolisme hepaticeliminasi via metabolisme hepatic Komponen regimen MOPP utk Hodgkin’s diseaseKomponen regimen MOPP utk Hodgkin’s disease ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP, ES : gangguan GIT, mielosupresi, gangguan SSP,

neuropati perifer, reaksi kulit, neuropati perifer, reaksi kulit, disulfiram-like reactiondisulfiram-like reaction (dgn ethanol)(dgn ethanol)

Menghambat berbagai enzim Menghambat berbagai enzim MAO, ensim utk MAO, ensim utk metabolisme obat di heparmetabolisme obat di hepar

Bersifat leukemogenikBersifat leukemogenik

6.6. BUSULFANBUSULFAN Leukemia myelogeous kronisLeukemia myelogeous kronis ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner, ES : insufisiensi adrenal, fibrosis pulmoner,

pigmentasi kulitpigmentasi kulit

7.7. DACARBAZINEDACARBAZINE Regimen ABVD Regimen ABVD Hodgkin’s disease Hodgkin’s disease ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT, ES : alopecia, skin rash, gangguan GIT,

mielosupresi, fototoksik, mielosupresi, fototoksik, flu-like syndromeflu-like syndrome

ANTIMETABOLITANTIMETABOLIT

Termasuk obat CCS Termasuk obat CCS efek primer pada fase S efek primer pada fase S siklus selsiklus sel

Punya efek imunosupresan Punya efek imunosupresan

1.1. METHOTREXATEMETHOTREXATE Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase Substrat dan inhibitor dihydrofolate reductase

penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam penurunan sintesa timidin, nukleotida purin, asam amino amino mengganggu metabolisme asam nukleat mengganggu metabolisme asam nukleat dan proteindan protein

Derivat poliglutamat methotrexate Derivat poliglutamat methotrexate penting pada penting pada efek sitotoksikefek sitotoksik

Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan Resistensi : penurunan akumulasi obat, perubahan sensitivitas obat, penurunan aktivitas DHFR, sensitivitas obat, penurunan aktivitas DHFR, penurunan pembentukan poliglutamatpenurunan pembentukan poliglutamat

Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidak Pemberian po/iv, tidak dapat masuk SSP, tidak dimetabolisme, ekskresi via renal dimetabolisme, ekskresi via renal hidrasi yang hidrasi yang adekuatadekuat

Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, Digunakan untuk : chorioCa, leukemia akut, limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca limfoma non-Hodgkin, cutaneus T-cell Ca, Ca mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, mamma, rheumatoid arthritis, psoriasis, abortifacientabortifacient

ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka ES : supresi sumsum tulang, mucositis GIT, jangka panjang panjang hepatotoksik, infiltrate paru dan fibrosis hepatotoksik, infiltrate paru dan fibrosis

Leucovorin (folinic acid) Leucovorin (folinic acid) menurunkan efek menurunkan efek toksik methotrexate pada sel normal toksik methotrexate pada sel normal Leucovorin Leucovorin rescuerescue

2.2. MERCAPTOPURINE (6-MP) danMERCAPTOPURINE (6-MP) danTHIOGUANINETHIOGUANINE

Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase Antimetabolit purin a diaktivasi oleh HGPRTase nukleosida toksiknukleosida toksik

Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan Resistensi : penurunan aktivitas HGPRTase, peningkatan produksi alkaline phosphatase produksi alkaline phosphatase menginaktivasi menginaktivasi nukleotida toksik nukleotida toksik

Bioavailabilitas oral rendahBioavailabilitas oral rendah Allopurinol Allopurinol menghambat metabolisme 6-MP oleh menghambat metabolisme 6-MP oleh

xanthin oxydasexanthin oxydase Leukemia akut, leukemia miositik kronisLeukemia akut, leukemia miositik kronis ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting), disfungsi ES : supresi sumsum tulang (dose-limiting), disfungsi

hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)hepatic (kolestasis, jaundice, nekrosis)

3.3. CYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINECYTARABINE (ARA-C) = CYTOSINE ARABINOSIDE ARABINOSIDE

Antimetabolit pirimidin Antimetabolit pirimidin aktivasi oleh kinase aktivasi oleh kinase AraCTP AraCTP inhibitor DNA polymerase inhibitor DNA polymerase

Paling spesifik untuk fase S siklus sel tumorPaling spesifik untuk fase S siklus sel tumor Resistensi : penurunan uptake, penurunan konversi mjd Resistensi : penurunan uptake, penurunan konversi mjd

AraCTPAraCTP Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai SSP, Parenteral dengan infus lambat, dpt mencapai SSP,

metabolisme hepaticmetabolisme hepatic Komponen penting terapi leukemia akutKomponen penting terapi leukemia akut ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi ES : iritasi GIT, mielosupresi, dosis tinggi

neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)neurotoksik (disfungsi serebelar dan neuritis perifer)

4.4. FLUOROURACIL (5-FU)FLUOROURACIL (5-FU) Biotransformasi Biotransformasi 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’- 5-fluoro-2’-deoxyuridine-5’-

monophosphate (5-FdUMP) monophosphate (5-FdUMP) menghambat thymidilate menghambat thymidilate synthase synthase thymineless death thymineless death

Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan Resistensi : penurunan aktivasi 5-FU, peningkatan aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas aktivitas thymidilate synthase, penurunan sensitivitas obatobat

Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme Pemberian per iv, dpt mencapai CSF, metabolisme hepatichepatic

Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, Kanker kandung kemih, mamma, ovarium, colon, kepala dan leherkepala dan leher

Topikal : keratosis, basal cell Ca superficialTopikal : keratosis, basal cell Ca superficial ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia

ALKALOID TUMBUHANALKALOID TUMBUHAN1.1. VINBLASTINE dan VINCRISTINEVINBLASTINE dan VINCRISTINE

Merupakan racun spindle Merupakan racun spindle mencegah pertemuan mencegah pertemuan tubulin dimer menjadi microtubule tubulin dimer menjadi microtubule blok blok pembentukan mitotic spindlepembentukan mitotic spindle

Bekerja pd fase MBekerja pd fase M Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane Resistensi : peningkatan efluks obat via membrane

transportertransporter Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi via Pemberian per iv, tdk dpt mencapai CSF, eliminasi via

eksresi bilier eksresi bilier ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopeciaES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius, tp Vincristin tidak menyebabkan mielosupresi serius, tp

punya efek neurotoksik punya efek neurotoksik arefleksia, neuritis perifer arefleksia, neuritis perifer dan paralytic ileusdan paralytic ileus

2.2. ETOPOSIDE dan TENIPOSIDEETOPOSIDE dan TENIPOSIDE Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg Meningkatkan degradasi DNA via interaksi dg

topoisomerase II dan menghambat transport topoisomerase II dan menghambat transport electron mitrokondrialelectron mitrokondrial

Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2Bekerja pada fase S akhir dan awal fase G2 Absorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjalAbsorpsi per oral baik, eliminasi melalui ginjal Kombinasi regimen obat untuk Ca paru, prostate, Kombinasi regimen obat untuk Ca paru, prostate,

dan testisdan testis ES : iritasi GIT, mielosupresi, alopeciaES : iritasi GIT, mielosupresi, alopecia

3.3. PACLITAXEL dan DOCETAXELPACLITAXEL dan DOCETAXEL

Merupakan racun spindle Merupakan racun spindle mencegah mencegah penggabungan tubulus dengan monomer tubulinpenggabungan tubulus dengan monomer tubulin

IntravenaIntravena Ca mamma dan Ca ovarium lanjutCa mamma dan Ca ovarium lanjut ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia, ES Paclitaxel : netropenia, trombositopenia,

neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif (selama neuropati perifer, dan reaksi hipersensitif (selama infuse)infuse)

ES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutulES Docetaxel : neurotoksik dan depresi sutul

ANTIBIOTIKANTIBIOTIK

1.1. DOXORUBICIN dan DAUNORUBICINDOXORUBICIN dan DAUNORUBICIN Interkalasi antara pasangan basa Interkalasi antara pasangan basa menghambat menghambat

topoisomerase II topoisomerase II radikal bebas radikal bebas memblok sintesa memblok sintesa RNA dan DNA RNA dan DNA scission strand DNA&disrupsi scission strand DNA&disrupsi membranmembran

Anthracycline, gol. CCNSAnthracycline, gol. CCNS Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi via Pemberian iv, metabolisme di liver, ekskresi via

empedu dan urine (warna merah)empedu dan urine (warna merah) Idarubicine Idarubicine anthracycline baru anthracycline baru AML AML ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia berat, ES : gangguan GIT, mielosupresi, alopecia berat,

kardiotoksik kardiotoksik dapat dicegah oleh Dexrazosane dapat dicegah oleh Dexrazosane Sediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksikSediaan Doxorubicine liposomal < kardiotoksik

2.2. BLEOMYCINBLEOMYCIN

Membuat radikal bebas Membuat radikal bebas mengikat DNA mengikat DNA memecah strand dan menghambat sintesa DNAmemecah strand dan menghambat sintesa DNA

Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 Campuran glikopeptida, aktif pada fase G2 obat obat CCSCCS

ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a ES : disfungsi paru (pneumonitis, fibrosis) a lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif lambat dan dose-limiting, reaksi hipersensitif (demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksi (demam, menggigil, anafilaksis), dan reaksi mukokutaneus (alopesia, pembentukan blister, mukokutaneus (alopesia, pembentukan blister, hyperkeratosis)hyperkeratosis)

3.3. DACTINOMYCINDACTINOMYCIN Mengikat double stranded DNA dan menghambat Mengikat double stranded DNA dan menghambat

sintesa DNA-dependent RNAsintesa DNA-dependent RNA Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi Obat CCNS, pemberian parenteral, ekskresi

melalui empedumelalui empedu Untuk melanoma dan Wilm’s tumorUntuk melanoma dan Wilm’s tumor ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit, iritasi ES : supresi sumsum tulang, reaksi kulit, iritasi

GITGIT

4.4. MITOMYCINMITOMYCIN

Obat CCNS Obat CCNS metabolisme enzim liver metabolisme enzim liver senyawa senyawa alkilating alkilating meng-cross link DNA meng-cross link DNA

Pemberian iv, ekskresi melalui metabolisme Pemberian iv, ekskresi melalui metabolisme hepatichepatic

Melawan sel tumor hipoksik Melawan sel tumor hipoksik adenoCa cervix, adenoCa cervix, lambung, pancreas, parulambung, pancreas, paru

ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, ES : mielosupresi parah, toksik untuk jantung, liver, paru, ginjalliver, paru, ginjal

SENYAWA ANTIKANKER HORMONALSENYAWA ANTIKANKER HORMONAL

1.1. GLUCOCORTICOIDGLUCOCORTICOID Prednison Prednison paling sering paling sering Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkin’s Leukemia limfositik akut dan kronis, Hodgkin’s

disease, limfoma laindisease, limfoma lain

2.2. HORMON SEXHORMON SEX Untuk kanker yang tergantung pada hormonUntuk kanker yang tergantung pada hormon Fluoxymesterone Fluoxymesterone steroid androgenic steroid androgenic wanita dg wanita dg

Ca mamma stadium lanjutCa mamma stadium lanjut Diethylstilbestrol Diethylstilbestrol steroid estrogen steroid estrogen pria dengan pria dengan

Ca prostatCa prostat

3.3. ANTAGONIS HORMON SEXANTAGONIS HORMON SEX TamoxifenTamoxifen agonis parsial reseptor estrogen agonis parsial reseptor estrogen memblok memblok

ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel ikatan estrogen dengan reseptor sensitive estrogren pd sel kanker jaringan mamma kanker jaringan mamma dipakai untuk Ca mamma dipakai untuk Ca mamma (reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi(reseptor +) dan profilaksis pada wanita resiko tinggi

TamoxifenTamoxifen jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten jg dpt dipakai utk Ca endometrium yg resisten thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen thd progestin, ttp dpt mengaktivasi reseptor estrogen hyperplasia dan neoplasiahyperplasia dan neoplasia

ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, ES : mual muntah, hot flush, perdarahan vaginal, hiperkalsemia, disfungsi okuler, edema periferhiperkalsemia, disfungsi okuler, edema perifer

ToremifenToremifen antagonis reseptor estrogrn yg baru antagonis reseptor estrogrn yg baru Ca Ca mamma lanjutmamma lanjut

FlutamideFlutamide antag. Rec. androgen antag. Rec. androgen Ca prostat Ca prostat ES : ES : ginekomasti, hot flushes, disfungsi heparginekomasti, hot flushes, disfungsi hepar

4.4. ANALOG GONADOTROPIN-ANALOG GONADOTROPIN-RELEASING HORMONERELEASING HORMONE

Leuprolide, Goserelin, NafarelinLeuprolide, Goserelin, Nafarelin agonis GnRH agonis GnRH

pemberian dosis tetap pemberian dosis tetap menghambat rilis LH dan menghambat rilis LH dan

FSH pitutary FSH pitutary tx Ca prostat tx Ca prostat

ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti, ES Leuprolide : nyeri tulang, ginekomasti,

hematuria, impotensi, atrofi testishematuria, impotensi, atrofi testis

AROMATASE INHIBITORAROMATASE INHIBITOR

Aromatase Aromatase enzim yang mengkatalisa konversi enzim yang mengkatalisa konversi androstenesdione mjd estroneandrostenesdione mjd estrone

Anastrozole, LetrozoleAnastrozole, Letrozole aromatase inhibitor aromatase inhibitor kanker mamma lanjutkanker mamma lanjut

ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulang dan ES : nausea, diare,hot flushes, nyeri tulang dan punggung, dispnea, edema periferpunggung, dispnea, edema perifer

ANTIBODI MONOKLONALANTIBODI MONOKLONAL

1.1. RITUXIMABRITUXIMAB Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel Antibodi monoclonal protein permukaan pada sel

limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a limfoma non-Hodgkin a limfoma tk. rendah a digunakan bersama antikanker konvensionaldigunakan bersama antikanker konvensional

ES : reaksi hipersensitif dan mielosupresiES : reaksi hipersensitif dan mielosupresi

2.2. TRASTUZUMABTRASTUZUMAB Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2Pada Ca mamma yg overexpress protein HER2 ES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi kardiakES : mual, muntah, sakit kepala, disfungsi kardiak

SENYAWA ANTIKANKER LAINNYASENYAWA ANTIKANKER LAINNYA

1.1. ASPARAGINASEASPARAGINASE Enzim yang mengosongkan asparaginase serum Enzim yang mengosongkan asparaginase serum

terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan terapi T cell auxothropic Ca (leukemia dan limfoma) limfoma) memerlukan asparaginase eksogen utk memerlukan asparaginase eksogen utk pertumbuhannyapertumbuhannya

Pemberian ivPemberian iv ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis, ES : reaksi hipersensitif, akut pankreatitis,

perdarahanperdarahan

2.2. MITOXANTRONEMITOXANTRONE Menyebabkan alkilasi basa DNAMenyebabkan alkilasi basa DNA leukemia akut leukemia akut

refrakter, Ca mammarefrakter, Ca mamma ES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmiaES : mielosupresi, gangguan GIT, aritmia

3.3. INTERFERONINTERFERON Glikoprotein endogen Glikoprotein endogen antineoplastik, antineoplastik,

imunosupresi, antiviralimunosupresi, antiviral interferon interferon hairy cell leukemia, std. awal hairy cell leukemia, std. awal

leukemia myelogenous kronis, T cell lymphomaleukemia myelogenous kronis, T cell lymphoma ES : mielosupresi, disfungsi neurologistES : mielosupresi, disfungsi neurologist

IMUNOFARMAKOLOGIIMUNOFARMAKOLOGI

Senyawa ImnusupresanSenyawa Imnusupresan Senyawa ImnumodulatorSenyawa Imnumodulator

SEL - SEL IMUNSEL - SEL IMUN

RESPON IMUNRESPON IMUN

SENYAWA IMUNOSUPRESANSENYAWA IMUNOSUPRESAN

1.1. CORTICOSTEROIDCORTICOSTEROID Bkj pd multiple cellular site Bkj pd multiple cellular site efek luas pd proses efek luas pd proses

inflamasi dan imuninflamasi dan imun Biokimia Biokimia gene expression gene expression penurunan sintesa penurunan sintesa

prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg prostaglandin, leukotrien, sitokin, molekul2 lain yg berpartisipasi pd respon imunberpartisipasi pd respon imun

Seluler Seluler menghambat proliferasi limfosit T menghambat proliferasi limfosit T supresi imunitas selulersupresi imunitas seluler

Supresi limfosit B Supresi limfosit B mengurangi imunitas humoral mengurangi imunitas humoral

Pd dosis imunosupresan Pd dosis imunosupresan sitotoksik thd subset sitotoksik thd subset tertentu sel Ttertentu sel T

Terapi kontinyu Terapi kontinyu katabolisme IgG meningkat katabolisme IgG meningkat kadar menurunkadar menurun

Mampu menginduksi apoptosis Mampu menginduksi apoptosis tx bbrp jenis tx bbrp jenis kankerkanker

Menekan reaksi imunologis pd px penerima Menekan reaksi imunologis pd px penerima transplantasitransplantasi

ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, ES : supresi adrenal, hambatan pertumbuhan, penurunan massa otot, osteoporosis, retensi garam, penurunan massa otot, osteoporosis, retensi garam, diabetogenesis, psikosisdiabetogenesis, psikosis

2.2. CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, CYCLOSPORIN, TACROLIMUS, dan SIROLIMUSdan SIROLIMUS

Antibiotika peptida Antibiotika peptida mengikat imunophyllin mengikat imunophyllin mengganggu fungsi sel Tmengganggu fungsi sel T

Siklosporin Siklosporin mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat cyclophyllin; Tacrolimus mengikat FK Binding Protein (FKBP)mengikat FK Binding Protein (FKBP)

Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin Kedua kompleks tersebut menghambat calcineurin berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor berfungsi meregulasi kemampuan nuclear factor activated T cell (NF-AT) activated T cell (NF-AT) translokasi ke nucleus dan translokasi ke nucleus dan meningkatkan produksi sitokin meningkatkan produksi sitokin hasil : produksi sitokin hasil : produksi sitokin menurunmenurun

Sirolimus Sirolimus mengikat FKBP mengikat FKBP menghambat respon sel T menghambat respon sel T thd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruhthd sitokin ttp produksi sitokin tdk terpengaruh

Sirolimus Sirolimus inhibitor poten thd proliferasi sel B, inhibitor poten thd proliferasi sel B, produksi Ab, respon sel mononuclear thd colony-produksi Ab, respon sel mononuclear thd colony-stimulating factorstimulating factor

Faktor utama keberhasilan transplantasi organ Faktor utama keberhasilan transplantasi organ solidsolid

Pemberian po, metab. hepatic lambat oleh Pemberian po, metab. hepatic lambat oleh sitokrom P450, T1/2 panjangsitokrom P450, T1/2 panjang

ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, ES : disfungsi renal, hipertensi, neurotoksik, hiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasishiperglikemia, hiperlipidemia, kolelithiasis

Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia Sirolimus > sering menyebabkan hiperlipidemia dan toksisitas sel hematopoietikdan toksisitas sel hematopoietik

3.3. MYCOPHENOLATE MOFETILMYCOPHENOLATE MOFETIL

Konversi Konversi mycophenolic acid mycophenolic acid menghambat menghambat inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk inosine monophosohate dehydrogenase (enzim utk sintesa purin) sintesa purin) menekan aktivasi limfosit B & T menekan aktivasi limfosit B & T

Transplantasi ginjal, liver, jantungTransplantasi ginjal, liver, jantung Transplantasi ginjal Transplantasi ginjal dg siklosporin dosis kecil dg siklosporin dosis kecil

menurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicitymenurunkan cyclosporine-induced nephrotoxicity ES : gangguan GITES : gangguan GIT

4.4. AZATHIOPRINEAZATHIOPRINE

Prodrug Prodrug antimetabolit mercaptopurin antimetabolit mercaptopurin menghambat enzim metabolisme purin menghambat enzim metabolisme purin sitotoksik sitotoksik pd fase awal proliferasi sel limfoidpd fase awal proliferasi sel limfoid

Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd Peny. Autoimun (SLE, RA), imunosupresan pd homograft renalhomograft renal

ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, ES : supresi sumsum tulang, iritasi GIT, skin rash, disfungsi renal, peningkatan insidens kankerdisfungsi renal, peningkatan insidens kanker

5.5. CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE Prodrug Prodrug senyawa alkilating senyawa alkilating sitotoksik thd sel sitotoksik thd sel

limfoid proliferatif limfoid proliferatif efek thd sel B > sel T efek thd sel B > sel T Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Ab-Penyakit autoimun (mis, anemia hemolitik), Ab-

induced red cell aplasia, transplantasi organinduced red cell aplasia, transplantasi organ Transplantasi sumsum tulang Transplantasi sumsum tulang tdk mencegah tdk mencegah

graft-host rejectiongraft-host rejection ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic ES : pansitopenia, gangguan GIT, hemorrhagic

cystitis, alopecia, sterilitascystitis, alopecia, sterilitas

6.6. ETARNECEPTETARNECEPT

Protein chimeric Protein chimeric bentuk recombinant reseptor bentuk recombinant reseptor TNF mns TNF mns mengikat TNF- mengikat TNF- penurunan penurunan pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk pembentukan interleukin dan adhesi molekul utk aktivasi lekositaktivasi lekosit

Digunakan utk RADigunakan utk RA ES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksiES : hipersensitifitas, reaksi di tmp injeksi

7.7. LEFLUNOMIDELEFLUNOMIDE Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase Menghambat dihydroorotic acid dehydrogenase

menahan limfosit di fase G1 siklus selmenahan limfosit di fase G1 siklus sel Untuk terapi RAUntuk terapi RA ES : alopecia, rash, diareES : alopecia, rash, diare

8.8. THALIDOMIDETHALIDOMIDE Supresi produksi TNF Supresi produksi TNF reaksi leprosy, SLE, reaksi leprosy, SLE,

antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome antikanker, apthous ulcer dan wasting syndrome pd px AIDSpd px AIDS

Terkenal karena efek teratogeniknyaTerkenal karena efek teratogeniknya

9.9. LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN LYMPHOCYTE IMMUNO GLOBULIN

(LIG)(LIG) Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG), Dikenal juga sbg Antithymocyte Globulin (ATG),

dihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusiadihasilkan dari kuda yg diimunisasi sel thymus manusia Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen Mengikat sel T dan destuktif thd komplemen memblok memblok

imunitas seluler imunitas seluler menekan penolakan organ transplant menekan penolakan organ transplant Digunakan pd transplantasi sutul Digunakan pd transplantasi sutul menekan reaksi GvH menekan reaksi GvH Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal Maintenance stlh transplantasi sutul, jantung, ginjal

kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau kombinasi dgn siklosporin atau obat sitotoksik atau keduanyakeduanya

Menginduksi remisi pada px anemia aplastikMenginduksi remisi pada px anemia aplastik ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness, anafilaksis), ES : reaksi hipersensitif (mis, serum sickness, anafilaksis),

nyeri di tmp injeksi dan eritema, limfoma (komplikasi nyeri di tmp injeksi dan eritema, limfoma (komplikasi lanjut)lanjut)

10.10. Rh0(D) IMMUNOGLOBULINERh0(D) IMMUNOGLOBULINE Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk Preparat IgG mns yg mengandung Ab utk

antigen Rh0(D) eritrosit antigen Rh0(D) eritrosit pd ibu Rh0(D) pd ibu Rh0(D) neg, bayi Rh0(D)+ neg, bayi Rh0(D)+ memblok respon imun memblok respon imun primer primer mencegah penyakit Rh hemolitik mencegah penyakit Rh hemolitik pd bayi baru lahirpd bayi baru lahir

Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ibu diterapi dg Rh0(D) Ig Ab maternal utk Ab maternal utk sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan sel Rh + tdk dihasilkan pada kehamilan berikutnyaberikutnya

11.11. MUROMONAB-CD3MUROMONAB-CD3

Mengikat antigen CD3 pd permukaan Mengikat antigen CD3 pd permukaan timosit mns dan sel T matur timosit mns dan sel T matur memblok memblok efek membunuh sel T dan mengganggu efek membunuh sel T dan mengganggu fungsi sel T lainnya fungsi sel T lainnya mengatasi renal mengatasi renal homograft rejection crisishomograft rejection crisis

Pemberian dosis I Pemberian dosis I demam, dispnea, edema demam, dispnea, edema paru, efek hipersensitifparu, efek hipersensitif

12.12. DACLIZUMABDACLIZUMAB Mengikat subunit a reseptor IL-2 Mengikat subunit a reseptor IL-2 mencegah mencegah

aktivasi oleh IL-2aktivasi oleh IL-2 Transplantasi ginjal Transplantasi ginjal tidak digunakan utk episode tidak digunakan utk episode

penolakan akutpenolakan akut

13.13. INFLIXIMABINFLIXIMAB Mekanisme kerja = etanerceptMekanisme kerja = etanercept Menginduksi remisi pd Chron’s dis. yang resisten Menginduksi remisi pd Chron’s dis. yang resisten

thd terapithd terapi Kombinasi dg methotrexate Kombinasi dg methotrexate mengurangi keluhan mengurangi keluhan

pd px RApd px RA ES : reaksi infus, peningkatan kecepatan infeksiES : reaksi infus, peningkatan kecepatan infeksi

SENYAWA IMUNOMODULATORSENYAWA IMUNOMODULATOR

1.1. ALDESLEUKINALDESLEUKIN Rekombinan IL-2 Rekombinan IL-2 mendorong produksi sitotoksik mendorong produksi sitotoksik

T-cell dan mengaktivasi NK cellT-cell dan mengaktivasi NK cell Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan Terapi tambahan utk renal cell Ca, pemulihan

fungsi imunfungsi imun

2.2. INTERFERONINTERFERON

Interferon Interferon -2a -2a menghambat proliferasi sel menghambat proliferasi sel hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, hairy cell leukemia, CML, malignant melanoma, Kaposi’s sarcoma, hepatitis B dan CKaposi’s sarcoma, hepatitis B dan C

Interferon Interferon -1b -1b multiple sclerosis yg relaps multiple sclerosis yg relaps Interferon Interferon -1b -1b meningkatkan sintesa TNF meningkatkan sintesa TNF

efek imunomodulator > efek imunomodulator > px chronic px chronic granulomatous disease granulomatous disease penurunan insidens dan penurunan insidens dan keparahan infeksikeparahan infeksi

3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)3. BCG (Bacille Calmette-Guerin)

Aktivasi makrofag Aktivasi makrofag peningkatan respons imun peningkatan respons imun Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder Imunisasi TBC, imunostimulan pd tx Ca bladder

superficialsuperficial

4.4. THYMOSINTHYMOSIN Hormon protein dari kelenjar thymus Hormon protein dari kelenjar thymus stimulasi stimulasi

maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan maturasi pre T-cell dan mendorong pembentukan T-cell dari lymphoid stem cell biasaT-cell dari lymphoid stem cell biasa

Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia)Untuk DiGeorge’s syndrome (thymic aplasia)

REAKSI ALERGIREAKSI ALERGI

MEKANISME ALERGI OBATMEKANISME ALERGI OBAT

1.1. ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA)ALERGI OBAT TIPE I (SEGERA) Reaksinya diperantarai oleh IgEReaksinya diperantarai oleh IgE Anafilaksis, urtikaria, angioedemaAnafilaksis, urtikaria, angioedema Molekul obat + protein karier Molekul obat + protein karier hapten hapten proliferasi proliferasi

sel B + pembentukan IgE sel B + pembentukan IgE mengikat reseptor Fc mengikat reseptor Fc pada mast cell jaringan dan basofil darahpada mast cell jaringan dan basofil darah

Paparan berikutnya Paparan berikutnya obat berikatan dg IgE pd obat berikatan dg IgE pd permukaan mast cell & basofil permukaan mast cell & basofil rilis mediator rilis mediator (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) (histamine, kinin, leukotrien, prostaglandin) respon vaskuler dan jaringanrespon vaskuler dan jaringan

Sering Sering penicillin, sulfonamide penicillin, sulfonamide

2. ALERGI OBAT TIPE II2. ALERGI OBAT TIPE II

Melibatkan IgG atau IgM Melibatkan IgG atau IgM mengikat sel darah mengikat sel darah sirkulasisirkulasi

Paparan ulang Paparan ulang lisis sel krn komplemen lisis sel krn komplemen

Contoh : Contoh : anemia hemolitikanemia hemolitik krn methyldopa, krn methyldopa, SLESLE krn hydralazine/procainamide, krn hydralazine/procainamide, Thrombocytopenic Thrombocytopenic purpurapurpura krn quinidine, krn quinidine, AgranulositosisAgranulositosis krn krn berbagai obatberbagai obat

3. ALERGI OBAT TIPE III3. ALERGI OBAT TIPE III

Tipe kompleks Tipe kompleks melibatkan IgM atau IgG melibatkan IgM atau IgG complement-fixing, mgk IgEcomplement-fixing, mgk IgE

Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Contoh : drug induced serum sickness, vasculitis, Steven-Johnson syndromeSteven-Johnson syndrome

4.4. ALERGI OBAT TIPE IVALERGI OBAT TIPE IV Cell mediated reactionCell mediated reaction Pemberian obat topikal Pemberian obat topikal dermatitis kontak dermatitis kontak

REAKSI ALERGI TIPE IVREAKSI ALERGI TIPE IV

Comparison of Different Types of HypersensitivityComparison of Different Types of Hypersensitivity

CharacteristicCharacteristicss

Type-IType-I(anaphylactic)(anaphylactic)

Type-IIType-II(cytotoxic)(cytotoxic)

Type-IIIType-III(immune (immune complex)complex)

Type-IVType-IV(delayed type)(delayed type)

AntibodyAntibody IgEIgE IgG, IgMIgG, IgM IgG, IgMIgG, IgM NoneNone

AntigenAntigen ExogenousExogenous Cell surfaceCell surface SolubleSoluble Tissues & Tissues & organsorgans

Response timeResponse time 15-30 minutes15-30 minutes Minutes-hoursMinutes-hours 3-8 hours3-8 hours 48-72 hours48-72 hours

AppearanceAppearance Weal & flareWeal & flare Lysis & Lysis & necrosisnecrosis

Erythema and Erythema and edema, edema, necrosisnecrosis

Erythema and Erythema and indurationinduration

HistologyHistology Basophils and Basophils and eosinophilseosinophils

Antibody and Antibody and complementcomplement

Complement Complement and and neutrophilsneutrophils

Monocytes and Monocytes and lymphocyteslymphocytes

CharacteristiCharacteristicscs

Type-IType-I(anaphylacti(anaphylactic)c)

Type-IIType-II(cytotoxic)(cytotoxic)

Type-IIIType-III(immune (immune complex)complex)

Type-IVType-IV(delayed (delayed type)type)

Transferred Transferred withwith

AntibodyAntibody AntibodyAntibody AntibodyAntibody T-cellsT-cells

ExamplesExamples Systemic Systemic anaphylaxis, anaphylaxis, Local Local anaphylaxis, anaphylaxis, Hay fever, Hay fever, Asthma, Asthma, Eczema Eczema

Blood Blood transfusion transfusion reactions, reactions, haemolytic haemolytic disease of the disease of the newborn, newborn, autoimmune autoimmune haemolytic haemolytic anaemia, anaemia, Good Good Pasteur’s Pasteur’s nephritisnephritis

Arthus Arthus reaction reaction (Localised); (Localised); Systemic Systemic reactions, reactions, disseminated disseminated rash, arthritis, rash, arthritis, glomerulo-glomerulo-nephritis, nephritis, SLE, farmer's SLE, farmer's lung diseaselung disease

Contact Contact dermatitis, dermatitis, Tubercular Tubercular lesions lesions

MODIFIKASI ALERGI OBATMODIFIKASI ALERGI OBAT

KortikosteroidKortikosteroid menghambat proliferasi sel menghambat proliferasi sel limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan limfoid dan menurunkan kerusakan jaringan dan edemadan edema

Epinephrine, theophylline, dopamineEpinephrine, theophylline, dopamine reaksi reaksi tipe I tipe I memblok rilis mediator atau sbg memblok rilis mediator atau sbg antagonis fisiologis mediatorantagonis fisiologis mediator