Jurnal Siska

Pendahuluan

Gambaran gejala motoris dari Parkinson Disease [PD (Penyakit Parkinson)]

(Tremor,Rigiditas, Bradikinesia, dan masalah keseimbangan) rata-rata sering

teridentifikasi pada fase lanjutan pada proses patologis penyakit ini, dimana sekitar

50% dari neuron dopaminergic sudah mengalami kerusakan pada subtansia nigra.

Pengobatan untuk gejala memang efektif, namun saat ini belum ada obat yang bisa

memperlambat perjalanan penyakit. Diyakini, walaupun masih belum terbukti, bahwa

proses patologis ini sudah memasuki tahap lanjut pada saat pasien terdiagnosa

parkinson sehingga pemberian obat neuroprotektif sulit dilakukan (bila obat ini

tersedia). Mengidentifikasi individu pada stadium awal penyakit dapat membantu

penelitian klinis yang sedang berlangsung dan memperkirakan penggunaan obat yang

bisa mencegah/menunda perkembangan dari manifestasi klinis PD (Lihat gambar 1).

Namun, melakukan modifikasi faktor resiko pada pasien yang masih belum

terdiagnosa PD terbukti seulit. Istilah ‘early disease’ [penyakit fase awal] atau ‘at

risk’ [memiliki resiko’ sering kali digunakan karena diagnosa pasien masih belum

bisa ditegakkan hingga terjadi prses patologis yang nyata, namun klarifikasi diagnosa

sangat penting karena hal ini bisa menentukan apakah pemberian terapi pencegahan

bisa dilakukan pada pusat pelayanankesehatan primer dansekunder, dan faktor yang

dapat memulai patologis penyakit juga bisa diidentifkasi, sehingga bisa menghambat

perkembangan penyakit.. Ketidakmampuan untuk mengidentifikasi aktifitas penyakit

sebelum diagnosa ditegakkan dapat menyulitkan, namun keterbatasan ini bisa diatasi

dengan melihat tanda-tanda dini dari biomarker [penanda kimiawi].

Pada tinjauan ini, peneliti akan menjelaskan pengetahuan dan penemuan

terbaru dalam fase prediagnosa untuk PD, termasuk gambaran klinis awal, resiko

genetik dan lingkungan, dan faktor pelindung [protektif] membahas rencana terbaru

dalam mengidentifikasi individu dengan stadium awal PD dan memasukkan datanya

untuk penelitian lebih lanjut, serta pengetahuan dalam tinjauan ini kurang lebih dapat

membantu dalam penelitian untuk obat pencegahan serta pelindung pasien dengan

PD.

Identifikasi Individu dengan Stadium Awal PD

Faktor Genetik

Pasien yang memiliki riwayat keluarga dengan PD mempunyai peningkatan

resiko mengalami PD juga hingga 3-4x lipat, dan lebih dari 10% pasien dengan PD

melaporkan memiliki keluarga dengan penyakit yang sama. Penelitian berbasis

genetika untuk PD menunjukkan bahwa adanya gangguan lisosom dan mitokondria,

serta patogenesis inflammasi pada PD. Setelah dipastikan melalui bentuk monogenic

pada PD, kebanyakan hasil menunujukkan adanya gangguan satu atau lebih dari

proses ini, namun hal ini jarang terjadi dan tidak termasuk dalam hitungan

peningkatan resiko pada populasi (Lihat Gamhar 2). Penyebab utama dari penyakit

ini adalah α-synuclein dan mutasi dari gen SNCA, yang melakukan encode pada

protein ini, dan menyebabkan PD familial. Penumpukann α-synuclein intraneuronal

merupakan penanda patologis untuk PD, dan bukti pendukung juga menyatakan

bahwa bentuk protein fibrillar dan oligomeri terbukti bersifat neurotoxic juga.

Skemapenuh dari proses yang rumit ini yang menyebabkan prses neurodegenerasi

masih belum lengkap, namun teori-teori saat ini menyatakan adanya keungkinan

peran dari propagasi sel-terhadap-sel.

Mutasi pada gen LRRK2 merupakan penyebab gangguan genetik yang

paling sering pada PD, dan mutasi G20195 terjadi pada sekitar 4% PD herediter dan

1% PD sporadic. PD akibat LRRK2 (LRKK2-related disease) merupakan gangguan

yang dipengaruhi oleh umur pasien (28% pada umur 59 tahun, 51% pada 69 tahun,

dan 74% pada 79 tahun), dan dapat diartikan bahwa hanya sebagian dari karier yang

akan mengalami PD di masa hidupnya.

Karier dengan mutasi LRRK2 terlihat mengalami gangguan subklinis dari

dopaminergic, dimana pengukuran dengan radiologis fungsional, dan adanya

peningkatan dari gambaran gejala motoris PD pada pasien non-karier. Pada pasien

dengan PD dan mutasi LRRKK2, gambaran klinis motorik tergolong mirip dengan

psaien PD idiopathic, namun perkembangan manifestasinya mungkin tidak serupa.

Mutasi heterozygous pada gen glucocerebrosidase (GBA) berhubungan

dengan peningkatan resiko PD. Penelitian skala luas menyatakan bahwa mutasi GBA

sering terjadi pada Ashkenazi Jews [Orang Yahudi Ashkenazi], dimana terjadi pad

15% pasien dan 3% pada kelompok kontrol. Pada pasien PD tanpa seleksi, 3.5%

karier dengan mutasi GBA dibandingkan dengan <1% kontrol. Gambaran klinis pada

pasien dengan PD dan mutasi GBA tergolong samadengan PD sporadic dan biasanya

menunjukkan respon terhadap pemberian levodopa, namun onset dari parkinsonism

terlihat lebih awal, dan karier memiliki kecenderungan peningkatan darigangguan

kognitif, dan gangguan pola tidur R(apid) E(ye) M(ovement) (RBD [REM Behavior

Disorder]). Selain itu, gambaran klinis awal non-motoris PD seperti depresi, RBD

subjektif, dan gangguan penghidu juga terlihat pada karier dengan mutasi GBA tanpa

PD, jika dibandingkan dengan pasien pada kelompok kontrol yang sehat.

Penelitian terhadap pasien karier dengan gejala dan non-gejala dengan

mutasi LRRK2 dan GBA sangat penting untuk pemahaman dari fase prodormal PD,

dan penelitian ini bisa digunakan untuk pengobatan terhadap perjalanan penyakit

yang ditargetkan secara khusus. Penelitian kohort dengan sampel ini dilakukan untuk

memenuhi tujuan yang dijelaskan sebelumnya, namun dengan adanya penelitian

dalam skala lebih luas, perbedaan antara PD akibat mutasi dan PD sporadic. Contoh

lainnya dari PD monogenic termasuk PD dengan mutasi, duplikasi, dan triplikasi dari

gen SNCA yang bisanya menyebabkan PD yang diturunkan (inherited PD), dan

mutasi pada PARK2, PINK1, dan DJ1 dapat menyebabkan bentuk PD yang

diturunkan secara resesif (untuk tinjauan lihat referensi 3), yang sudah lebih sering

terjadi saat ini. Penyebab PD monogenic ini tergolong jarang dan sulit diteliti, namun

mempunyai peran penting dalam mekanisme perjalanan penyakit dan target terapi.

Mutasi dari gen tunggal ini tidak termasuk dari semua resiko yang

diturunkan dalam kompleksitas penyakit, dan penelitian berbasis genom, dengan

jumlah sampel yang besar dan kasus lainnya dihubungkan sebagai kontrol, dan

menunjukkan hasil yang informatif. Terdapat setidaknya 28 jenis resiko independent

yang berhubungan dengan PD dalam penignkatan dan penurunan resiko PD di jalur

lainnya. Hal ini menyediakan rancangan profil resiko poligenic, dengan memasukkan

efek kombinasi dari berbagai variant resiko PD atau onset dari penyakit ini. Namun,

komponen heritable PD masih terbukti lebih tinggi, dimana terhitung 30%, dan

identifikasi resiko bentuk monogenic dan loci hanya bisa dijelaskan pada 5-10%

kasus. Seiring waktu, dengan semain meningkatkanya kasus dan kontrol yang diteliti,

disertai dengan pemasangan dan peningkatan akurasi phenotyping, jumlah dari PD

yang diturunkan semakin lama akan semakin jelas. Keterlibatan variasi genetik pada

PD tidak hanya terbatas dari resiko mendapatkan penyakit itu sendiri, dan varian

spesifik juga mempunyai peran tersendiri terhadap onset penyakit, perkembangannya

dan phenotype penyakit pada usia tertentu, dengan jumlah dari penelitian yang

dilaporkan juga maish belum banyak. Selain itu, faktor ini dan genetik lainnya juga

bisa menentukan terhadap pilihan pemberian terapi untuk ke depannya pada klinis

dan dapat dilakukan penelitian lanjut dalam uji coba klinis. Pola genetic PD terus

meluas dan semakin rumit. Faktor ini mempunyai peran dalam berbagai aspek

penyakit, namun faktor lainnya juga sangat penting dalam menentukan sisa resiko

yang ada.

Faktor Resiko Lingkungan

Terdapat banyak bukti yangmenyatakan tentang adanya sedikit peningkatan

resiko PD yang dihubungkan dengan beberapa faktorlingkungan (Lihat Gambar 2).

Beberapa bukti adanya faktor lingkungan yaitu paparan pestisida dan penyebab

lainnya, seperti pekerjaan tani, hidup di daerah pedesaan, dan meminum air sumur.

Pestisida dihubungkan dengan faktor rotenone dan paraquat (secara struktur

berhubungan dengan 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), yang

juga dapat menyebabkan parkinsosim jika pasien menggunakan obat lainnya, dan

senyawa lain yang juga sudah dibuktikan pada model hewan dengan PD. Racun

potensial lainnya termasuk metal berat seperti mangan, dimana paparannya semakin

meningkat seiring dengan pekerjaan yang menggunakan ephedrone. Tampaknya

racun lingkungan memainkan peran cukup besar pada resiko PD secara kesluruhan,

dimana sebuah meta analisa menyatakan bahwa OR untuk faktor ini berkisar dari 1.2-

2.0.

Beberapa data penelitian observasional yang dipilih juga menyatakan adanya

pengaruh cedera kepala sebagai faktor resiko minor yang bermakna untuk terjadinya

PD. Terdapat bukti adanya peningkatan PD pada pasien dengan cedera kepala

berulang, terutama pada olahragawan seperti petinju, pemain jockey, American

Footbal, dan rugby, dimana kelompok ini sering mengalami kondisi degeneratif

neurologis termasuk parkinsonism, dementia, dan motor neuron disease, walaupun

pemeriksaan patologis pada subjek ini sering menunjukkan gambaran patologis yang

mirip atau berhubungan dengan PD.

Tidak jauh berbeda dengan penyakit kronik lainnya, terdapat beberapa faktor

yang berhubungan secara negatif terhadap PD dan faktor gaya hidup seperti merokok,

konsumsi kafein, dan alkohol. Selain itu, terdapat beberapa obat yang berhubungan

negatif terhadap PD dan sudah dilaporkan di beberapa penelitian observasional,

termasuk calsium channel blocker, non-steroidal anti-inflammatories, dan statis.

Terdapat juga beberapa penelitian klinis yang memfokuskan potensi penggunaan obat

ini dalam PD.

Masih diperdebatkan terkait peran neuroprotektif atau adanya hubungan

negatif terhadap paparan obat ini, namun setidaknya, dengan faktor gaya hidup,

terdapat peningkatan resiko kaerna beberapa cara (menghindari faktor PD secara

personal) yang sudah dijelaskan. Kemungkinan terakhir juga didukung dengan

penelitian klinis yang melaporkan bahwa terdapat perbaikan fungsi motoris pada

penelitian klinis terhadap pasien yang mengonsumsi kafein sehingga mengalami

somnolen di siang hari pada PD dan model hewan PD yang menunjukkan adanya

efek protektif nikotin terhadap kerusakan nigrostriatal.

Hubungan lain akibat beberapa kejadian masih diteliti lebih lanjut dalam

penelitian observasional. Hal ini mungkin juga bisa dilakukan pada penelitian

prospektif jika peneliti mengeluarkan kasus kejadian PD yang sudah lama, dimana

sudah muncul gejala patologis, namun gambaran klinis klasik belum ada sepenuhnya.

Hubungan negatif lainnya yang konsisten adalah kadar serum urat dengan

kejadian PD, dimana sejumlah penelitian menyatakan adanya efek ‘protektif’

terhadap peningkatan serum urate. Penelitian terbaru, dengan contoh metode

Mendelian randomisation (MR), yang merupakan teknik kuat dalam penilaian

hubungan antara faktor resiko dan penyakit sedang dilakukan. Pada penelitian MR,

variant gen yang digunakan sebagai patokan terhadap paparanlingkungan (atau

phenotupe intermediate) untukmenentukan efek dari paparan ini terhadap penyakit.

Simon dkk menggunakan nucleotide tunggal polimorfisme dalam gen SLC2A9 (yang

menjelaskan jumlah dari genetik spesifik pada asam urat) untuk menguji apakah

polimorfisme ini bisa memperkirakan tingkat perkembangan dari tahap awal PD.

Peneliti menjelaskan bahwa status SLC2A9 berhubungan dengan peningkatan serum

urat dan berhubungan dengan perlambatan perkembangan penyakit. Pendekatan MR

ini terlindungi dari bias sehingga bisa dimasukkan ke dalam penelitian observasional

tradisional untuk menilai faktor penyebab; sebagai contoh, jika terjadi penurunan

serum urat pada awal kejadian PD, terdapat hubungan negatif antara paparan serum

dengan hasil yang ada. Di lain pihak, MR juga bisa digunakan pada penelitian kontrol

randomisasi dimana paparan (pada kasus ini adalah paparan terhadap variant gen)

secara acak akan ditempatkan sesuai awal bersama dengan faktor pembias yang

diketahui dan tidak diketahui. Terkait hubungan yang menetap pada hasil penelitian

MR ini, perkembangan kadar urate menjadi target penting untuk penelitian klinis

terhadap pencegahan PD.

Gambaran Klinis Awal

Pentingnya pengenalan gambaran klinis non-motoris pada PD sudah

diperkenalkan dalam beberapa tahun terakhir. Pada perkembangan PD, pasien akan

mengeluhkan gejala non-motoris yanglebih berat dibandingkan gejala motoris, dan

pengobatannya tergolong sulit. Gejala non-motoris yang dialami pasien pada awalnya

dan terdapat bukti yang menyatakan bahwa gejala ini bisa mempercepat diagnosa

hingga beberapa tahun lebih awal (Lihat gambar 2). Sejumlah penelitian menyatakan

adanya hubungan PD dengan diagnosa awal seperti depresi, anxietas, konstipasi, dan

disfungsi ereksi.

Gambaran non-motoris yang sering terlihat di fase awal adalah idiopathic

anosmia dan RBD. Anosmia sering terjadi pada populasi usia tua dan tidak bersifat

spesifik, dimana hanya beberapa dari pasien ini yang mengalami penyakit

neurodegeneratif. Di lain sisi, RBD merupakan penanda spesifik untuk

neurodegenerasi, dengan tingkat konversi yang terbulang tinggi, namun pemeriksaan

klinis dan patologis heterogen untuk gejala ini tidak bisa menentukan apakah pasien

mengalami PD, dementia dengan Lewy Body, atau multiple system atrophy. Terdapat

perbedaan penting antara RBD (berdasarkan riwayat klinis atau diagnosa berbasis

kuesioner) dan pasien yang didiagnosa dengan overnight sleep study dan

polysomnography). RBD yang dikonfirmasi dengan PSG tergolong jarang pada

populasi umum, dan penelitian observasional terbesar hanya memasukkan lebih dari

300 pasien dengan bantuan institute internasional yang terkait.Namun, penelitian

PSG-confirmed RBD menunjukkan hasil positif terhadap sejumlah pasien yang

sedang mengalami penyakit neurodegeneratif (25% dalam 3 tahun, dan 40% dalam 5

tahun). Adanya gejala anosmia atau gejala motoris ringan, terutama disertai dengan

RBD tampaknya bisa memperkirakan adanya gejala awal dari PD.

Karaktersitik dari gamabran non-motoris mempunyai nilai penting dalam

identifikasi dini PD dan Movement Disorder Society (MDS) baru saja mengeluarkan

Kriteria Penelitian untuk gejala Prodormal PD. Literatur menjelaskan bahwa fase

awal PD sering disebut fase ‘pre-motor, namun hal ini sudah ditinggalkan karena

gejala motoris bisa juga baru terjadi sebelum diagnosa ditegakkan. Diagnosa dari PD

membutuhkan beberapa gamabran klinis motoris yang terliaht, sementara tanda

motoris awal bisa saja terjadi sebelumnya, diagnosa klinis PD tidak bsia ditegakkan

hingga gejala ini menjadi semakin jelas. Jika terdapat gejala ringan atau satu gejala

motoris sebelum diagnosa ditegakkan disertai dengan gejala non-motoris, periode ini

disebut sebagai fase prediagnosa. MDS menyarakan terminology berupa berikut:

1. Precilincal PD-adanya neurodegenerative synucleinopathy tanpa gejala klinis

(stadium ini dapa dijelaskan dengan penanda biokimiawi, jika tersedia

2. Prodormal PD – adanya gejala awal dan tanda sebelum diagnosa PD bisa

dilakukan

3. Clinical PD – diagnosa dari PD sudah ditegakkan berdasarkan adanya gejala

motoris klasik.

Adanya data pelayanan primer secara longitudinal bisa menyediakan data

untuk penelusuran lebih lengkap terhadap tingkatan dari gejala motoris awal dan

gejala non-motoris yang bisa mengarah ke PD, karena terbebas dari bias, banyak

penelitian observasional tradisional yang bisa dilakukan. Bersamaan dengan itu,

seiring dengan peningkatan teknologi dan ketersediaan uji terkendali, dapat

membantu dalam pengukuran secar aobjektif terhadap gangguan fungsi motoris pada

pasien dengan resiko PD.Berbagai alat pengukuran sudah dikembangkan, termasuk

aplikasi software yang menyediakan informasi tentang aktifitas dan pergerakan

pasien (dan dalam beberapa kasus hingga pola bicara) yang ditangkap melalui smart

phone dan alat-tablet, sensor yang bisa mengukur postur, bardikinesia, diskinesia, dan

pergerakan nocturnal, keyboard berbasis kecepatan dan tes akurasi, serta alat lainnya

(sebagai contoh, lihat dalam bahan supplementary). Banyak alat ini yang

menunjukkan tingkat sensitifitas dan spesifisitas yang ebragam pada pasien PD

dibandingkan kontrol, dan lebih sering menunjukkan adanya peningkatan penggunaan

alat ini pada praktik klinis untuk membantu penegakkan diagnosa dan pengambilan

keputusan. Walaupun indikasi dari gangguan motoris secaraobjektif terjadi sebelum

diagnosa ditegakkan, terdapat beberapa contoh dari aplikasi dan alat untuk membantu

prediagnosa PD. Kebanyakan dari alat ini sudah mendapatkan validasi dan disetujui

penggunaannya sebagai software dan alat yang bisa menilai perubahan secara cepat

pada pasien, seiring dengan ketersediaan tekonologi yang ada.

Penanda Radiologis

Radiotracer imaging dengan single photon emission computed tomography

(SPECT) atau positron emission tomography (PET), dan transcranialsonography

(TCS) dapat digunakan untuk memebdakan pasien PD dari individu yang sehat

dengan tingkat sensitifitas dan spesifisitas yang adekuat (Lihat tabel 1). Modal

pemeriksaan ini juga bisa untuk mengidentifikasi PD subklinis sebelum terdiagnosa,

dan dukungan dari penggunaan ini daatang dari penelitian yang menyatakan bahwa

SPECT dan PET dapat menunjukkan gangguan bilateral pada pasien dengan PD

unilateral, dan dapat mengidentifikasi anak kembar yang akan mengalami PD pada

pasien dengan PD. Dengan menggunakan SPECT, diagnosa klinis dari PD dapat

ditegakkan dengan penurunan 40-50% kesalahan dibandingkan pemeriksaan rata-rata

dan sekitar 11.2% menunjukkan adanya hubungan hasil ini setelah beberapa tahun

terdiagnosa. Multitracter PET juga bisa menunjukkan perburukan pada pasien dengan

PD, namun pemeriksaan ini mahal dan tidak bisa digunakan dalam skala luas.

Bukti juga menunjukkan adanya perubahan longitudinal dengan

menggunakan DaT (dopamine transporter) SPECT pada PD stadium awal dan

sekarang sedang dilakukan penelitian serial yang melakukan pemeriksaan ini dalam

penelitian Parkinson Progression Markers Initiative (PPMI). Selain itu terdapat

perubahan progresif berdasarkan gambaran SPECT yang dilaporkan penelitian pad

apasien dengan RBD, dan pada Parkinson At Risk Study (PARS), yang memasukkan

subjek dengan anosmia idiopathic (dan penanda prodormal lainnya).

Dengan menggunakan kontras, TCS menunjukkan gambaran

hyperechogenicity pada subtansia nigra (SN) yang tampaknya menjadi penanda tetap.

Penelitian pada individu dengan gambaran parkinsonian ringan, menunjukkan adanya

sensitivitas 91% dan spesifisitas 82% serta positive predictive value (PPV) mencapai

93% untuk gambaran hyperechogenicitiy SN dan diagnosa PD setelah dilakukan

pemantauan, walaupun pemeriksaan sonography dan pemeriksaan klinis tetap harus

dilakukan pada awalnya. Pusaha terbaru untuk meningkatkan analisa standarisasi dan

kuantitatif untuk TCS dan SPECT dapatmeningkatkan ketajamannya untuk fase

prediagnosa penyakit,dimana SPECT lebih sering menunjukkan tingkat sensitivitas

yang berubah-ubah.

High-field dan novel sequences MRI juga bisa digunakan untuk meliaht

perkembangan penyakit pada fase prediagnosa PD. Hubungan antara gambaran

abnormalitas mikrostruktural MRI juga sudah dilaporkan berdasarkan pemeriksaan

postmortem dan terdapat perbedaan kuantitatif antar apasien dengan PD dan subjek

yang sehat terkait kandungan kadar besi, hilangnya neuromelanin dan peningkatan

nigosome 1, dan pada satu penelitian (lihat contohnya pada online supplementary

material). Selain itu, terkait gangguan struktural, aplikasi dari metode MRI fungsional

juga menunjukkan perbedaan antara hubungan fungsional antara jaringan ganglia

basalis, terhadap jaringan mode-normal dari jaringan sensorimotoris resting state,

antar apasien dengan PD dan kontrol yang sehat, beberapa dari hal ini juga

dipengaruhi oleh pengobatan dopaminergic (lihat online supplementory material

untuk contoh penelitian ini).

I-meta-iobenzylguanidine (MIBG) myocardial scintigraphy juga diteliti

secara luas di jepang, denga berbagai laporan yang menunjukkan adanya penurunan

dari rasio jantung-mediastinum setelah uptake MIBG pada pasien PD, dibandingkan

dengan kontrol yang sehat atau dengan penyebab degeneratif lainnya seperti

parkinsonism. Keterlibatan cardiac sympatic nerve merupakan gambaran patologis

Lewy Body, yang dipercayai juga dapat menjadi penanda patologis untuk PD.

Adanya peningkatan uptake MIBG dilaporkan pada pasien dengan gambaran gejala

non-motoris apda TB, termasuk disfungsi autonomic, gangguan mood, dan gangguan

pola tidur, yang berbarti hal ini baik digunakan untuk penanda prediagnosa utuk PD,

namun penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan.

Penanda Biokimiawi Cairan dan Jaringan

Terkait pentingnya α-synuclein terhadap proses penyakit, rencana biomarker

terbaru dikembangkan untuk menemukan dan mengkategorikan bentuk dari protein

yang diambil dari cairan tubuh dan jaringan. Darah tidak bisa dijadikan bahan

pemeriksaan karena sel darah mengandung terlalut banyak jumlah α-synuclein,

sehingga bisa saja terjadi perbedaan kadar antara pasien dan kontrol secara teoritis,

namu dalam beberapa kelompok, perbedaan terlihat pada kadar DJ-1, urate, vitamin

D, dan IGF-1 (Untuk contoh penelitian individual lihat online supplementary

material) Plasma apoliprotein A1 menunjukkan adanya perbedaan antara pasien PD

dan kontrol yang sehat, dan menariknya, hal ini juga berhubungan dengan defisit DaT

SPECT pada pasien dengan hyposmic dan riwayat keluarga dengan PD, yang diambil

dari penelitian PARS.

Diyakini bahwa cairan serebrospinal (CSS) dapat menunjukkan perbedaan

pada pasien dengan penyakit yang terjadi di otak. Selain itu, lumbal punksi juga

merupakan metode invasif dan tergolong mahal dibandingkan pengambilan darah,

naun tetap menjadi pemeriksaan yang paling sesuai untuk digunakan di penelitian

klinis dan praktik klinis secara khusus, kecuali terdapat biomarker tingkat tinggi

lainnya yang bisa diidentifikasi. Biomarker CSF terhadap PD termasuk α-synuclein

dan DJ-1, dengan Aβ442 yang kemungkinan berhubungan dengan gangguan kognitif,

dan berbagai bentuk protein tau dan ikatan ringatneurofilament yang membedakan

PD dengan gangguan parkinsonian tidak khas.

Secara terpisah, perubahan biomarker terlihat pada saliva yaitu

penurunan β-synuclein dan peningkatan DJ-1pada saliva (lihat online

suppllementary material untuk conoth dari penelitian individual CSF dan biomarker

salaiva).

Α-synuclecin patologis ditemukan diluar dari sistem saraf pusat pada pasien

dengan PD (bahkan langsung bisa ditegakkan sebagai diagnosa), dengan

menggunakan berbagai metode sampling, teknik immunohistokimiawi, pada jaringan

yang masih baru dan sudah didiamkan. Uusu merupakan bagian yang paling cepat

mengalami perubahan patologi PD, namun beban dari synucleinpathy hanya sedikit

menunjukkan hubungan dengan tingkat keparahan penyakit, dan bagian proksimal

(lebih banyak) hingga distal (lebih sedikit) menunjukkan tingkat patologis yang tidak

mendukung hasil ini. Selain itu terdapat berbagai macam laporan dari kerusakan sel

serta kurangnya kosensus tentang pembagian klassifikasi patologi Lewi menunjukkan

bahwa gambaran patologi pada usus mirip, terutama dengan jaringa otak pasien, dan

fakta bahwa pasien pada kelompok kontrol mempunyai berbagai pewarnaan α-

synuclein. Tingginya biomarker pada jaringan usus memang bisa terjadi dan tidak

hanya terbatas pada sampeljaringan saja. Saat ini, ketertarikan terhadap perbedaan

antara faccal microbiome pada pasien dan kontrol sedang diteliti.

Kelenjar saliva juga merupakan sumber perifer dari PD-related pathology,

namun seperti biopsi usus, sifat invasif dan biaya dari pengambilan sampel jaringan

dalam atau full colonoscopy saat ini masih sulit dilakukan. Hal yang menarik yaitu

penelitian terbaru menunjukkan bahwa deposisi dari synuclein pada biopsi dermal

yang diambil pada pasien PD, menunjukkan perbedaan antara subjek dengan PD

dengan parkinsonism. Sementara temuan ini tetap membutuhkan replikasi, kulit tetap

menjadi bagian yang bisa dijadikan biomarker untuk PD, dan lebih mudah diambil

dibandingkan kelenjar saliva dan usus. Ringkasan dari biomarker jaringan dan cairan

tubuh disediakan di tabel 2.

SAAT STUDI PEMETAAN PREDIAGNOSTIC DAN TAHAPAN

PERIDIAGNOSTIC OF PD

Beberapa studi (tabel 3) telah dimulai: untuk mengidentifikasi mereka di

fase prediagnostic dan prodromal dari

PD; mengidentifikasi klinis dan tanda-tanda biologis untuk melacak perkembangan

penyakit sebelum diagnosa; membuat platform untuk menemukan subyek untuk

dimasukkan dalam saraf uji coba obat. Seperti diuraikan di atas, beberapa inisiatif

merekrut individu dengan faktor risiko yang kuat tunggal seperti pembawa status

LRRK2 atau mutasi GBA, atau RBD idiopatik atau anosmia, agar pelajaran dapat

diikuti secara prospektif, sedangkan pendekatan lain mempekerjakan besar populasi

berdasarkan kohort atau metode kasus-kontrol retrospektif untuk memeriksa asosiasi

dengan PD dan diagnosa sebelumnya. Dari mantan kita mempelajari lebih lanjut

tentang munculnya PD di kohort risiko tertentu, yang, pada gilirannya, mungkin

terbukti sesuai untuk perekrutan untuk uji klinis. Mereka cenderung lebih homogen

dalam hal mekanisme mereka penyakit, patologi dan fitur klinis, seperti serta menjadi

yang paling sederhana di mana untuk menentukan 'waktu untuk konversi'.

Namun, mereka mungkin tidak mewakili spektrum PD secara keseluruhan ,

dan biomarker dikembangkan di kelompok-kelompok ini harus direplikasi di kohort

PD sporadis sebelum dengan asumsi bahwa mereka berlaku untuk semua . Yang

terakhir adalah sulit, dan mahal untuk melakukan dengan penilaian mendalam dan

tepat ukuran sampel , tetapi memungkinkan penyelidikan risiko / pelindung faktor

dan gejala awal dan tanda-tanda yang mendahului munculnya didirikan PD . Hal ini,

pada gilirannya , menginformasikan kombinasi strategis faktor untuk mencoba dan

menggambarkan orang yang berisiko tinggi sementara juga menangkap spektrum

penuh PD .

Meskipun besarnya risiko yang terkait dengan faktor-faktor risiko individu

dan awal non –motor fitur telah dilaporkan , kombinasi terbaik dari faktor risiko

untuk memprediksi PD tetap unknown. Beberapa penelitian sekarang mencari untuk

menggabungkan faktor risiko untuk PD dalam rangka meningkatkan prediksi

kekuasaan dengan yang mereka pada peningkatan risiko PD dapat diidentifikasi ,

dengan dan tanpa penanda pencitraan .

Calon validasi Faktor risiko untuk pengembangan Parkinson Syndromes

(PRIPS) penelitian adalah prospektif besar studi yang berusaha untuk menentukan

besarnya risiko PD yang SN hyperechogenicity conveyed. Selama 1800 peserta

disaring dan 304 memiliki hyperechogencity. Pada 3 tahun tindak lanjut, 11 telah

mengembangkan PD dan risiko relatif kejadian PD adalah 17,3 (95% CI 3,7-81,3)

jika ada SN hyperechogenicity di baseline. The tersebut menggunakan studi PARS

pengujian bau tujuan untuk mengidentifikasi subyek dengan idiopatik anosmia pada

tahap 1, diikuti oleh DAT SPECT pada tahap 2 untuk mengidentifikasi subklinis

presinaptik denervation.

Penelitian ini memiliki melaporkan hasil awal yang menunjukkan

penurunan nigrostriatal DAT mengikat pada subyek dengan Hiposmia dibandingkan

dengan mereka dengan bau normal, serta asosiasi antara sejumlah fitur prodromal

dari PD dalam cohort. Studi The Tubinger evaluasi Faktor risiko untuk Deteksi dini

neurodegeneration (TREND) studi meneliti subyek yang lebih dari 50 tahun, dengan

kombinasi terbatas risiko faktor (anosmia atau depresi atau RBD), dengan

menggunakan studi serial gerakan, tes laboratorium dan pencitraan, dengan tindak

lanjut insiden PD. data dasar dari kohort ini telah dilaporkan menunjukkan hubungan

antara penanda prodromal yang dipilih dan fitur lain yang terkait awal PD.

Dua penelitian multisenter besar , salah satu dikoordinasikan dari Amerika

Serikat ( Parkinson Progresi Penanda Initiative , PPMI ) dan satu yang berbasis di

Inggris ( Pelacakan Parkinson atau studi proband ) , merekrut pasien segera setelah

diagnosis klinis PD dan melakukan rinci klinis , pencitraan dan studi biomarker

longitudinal . Meskipun tidak secara ketat memandang PD prediagnostic , studi PPMI

dan proband akan membantu menentukan peran penanda klinis (motor dan non -

motor ) dalam pengukuran awal PD , dan identifikasi pencitraan novel dan

laboratorium biomarker , serta memberikan wawasan ke dalam apa yang mungkin

jelas melalui back- ekstrapolasi ke fase prediagnostic .

Studi PPMI juga termasuk lengan prodromal ( P - PPMI ) di yang subjek

dengan RBD , anosmia atau mutasi ( LRRK2 , GBA atau SPMB ) , akan dinilai dan

diikuti dengan cara yang sama seperti PD mata pelajaran , memungkinkan untuk

pemeriksaan mulus prediagnostic yang dan tahap awal penyakit dari PD . Secara

terpisah , sebagai bagian dari besar penelitian bertujuan untuk memahami dasar

biologis penyakit di pasien dengan PD didirikan , Penyakit Oxford Parkinson Pusat

( OPDC ) termasuk kecil ' kelompok berisiko tinggi ' dengan keluarga sejarah atau

RBD . penilaian klinis , laboratorium dan pencitraan Studi biomarker sedang

dilakukan dan hasil awal yang emerging.

Di Inggris, studi PREDICT-PD menggabungkan faktor risiko dan awal fitur

non-motor untuk merancang proses penilaian risiko untuk PD masa depan. skor risiko

yang dihitung berdasarkan meta-analisis dari yang diterbitkan literature. Iini, pada

gilirannya, digunakan untuk menghasilkan OR untuk efek pada risiko PD berasal oleh

individu awal non-motor fitur dan faktor risiko. Menggunakan peluang apriori dari

PD dikaitkan dengan usia, model Bayesian risiko dibangun untuk hasil gabungan

perkiraan risiko untuk setiap mata pelajaran di study. Studi ini berjalan hampir

seluruhnya melalui internet dengan lebih rinci laboratorium, motor dan investigasi

pencitraan untuk kelompok pada ekstrem dari risiko. PREDICT-PD adalah studi

pertama untuk mencoba dan menggabungkan sejumlah besar faktor risiko untuk PD

dan memiliki potensial untuk menyaring populasi yang besar, berbasis masyarakat,

dan bertujuan untuk memfasilitasi perekrutan ke uji klinis di masa depan. Tidak

seperti beberapa penelitian lain, berusaha untuk mengidentifikasi individu mencakup

spektrum penuh PD, yang membuat kelompok ini sangat berlaku untuk terjadinya PD

khas dalam pengaturan klinis.

TANTANGAN LEBIH LANJUT DAN PELUANG DI FASE PREDIAGNOSTIC

Studi di atas bertujuan untuk mengatasi tantangan penting identifikasi '

berisiko ' individu yang mungkin mengembangkan sindrom klinis klasik PD , dengan

tujuan akhirnya memulai pengobatan untuk menghindari atau menunda gejala klinis

yang relevan .

Selain itu , studi seperti PPMI ( dengan P - PPMI ) , TREND , PARS dan

PREDICT - PD akan segera mendokumentasikan waktu sebelum, selama dan setelah

munculnya klinis dikenali PD , menggambarkan fitur klinis dan biomarker dari fase

ini yang akan sangat penting untuk dimulai uji klinis . studi ini akan membantu

memperbaiki penentuan status risiko dan jalannya perkembangan penyakit awal

( lihat gambar 3 ) .

Ada rintangan tambahan yang harus diatasi sebelum uji klinis merekrut

subyek dalam fase ini penyakit dapat direncanakan: (1) penentuan titik akhir studi

yang sesuai dan durasi percobaan. Pencegahan atau menunda munculnya klasik

Gejala awal adalah tujuan akhir, tapi PD adalah berbahaya, dengan nya Manifestasi

klinis yang muncul selama bulan dan tahun, membuat banyak titik akhir klinis yang

tidak cocok dan studi tersebut sulit untuk mendanai selama diperlukan. Sebuah

penanda klinis sensitif perkembangan akan berharga dalam mendeteksi perubahan

halus di fase awal ini, bagaimanapun, sebuah pencitraan atau laboratorium penanda

bahwa membentang fase postdiagnostic prediagnostic dan awal mungkin

menawarkan baik sensitivitas, spesifisitas, keandalan dan presisi keseluruhan (Lihat

gambar 3).

Hal ini, pada gilirannya, dapat memungkinkan perhitungan yang tepat

ukuran sampel dan durasi percobaan, tergantung pada diantisipasi efek obat; (2) lain

pertimbangan penting dalam desain percobaan adalah heterogenitas dalam

manifestasi klinis PD, tingkat pengembangan dan ada / tidaknya fitur lainnya. Klinis

percobaan yang dirancang untuk menunjukkan efek penyakit-memodifikasi dari agen

awalnya mungkin perlu untuk memasukkan sampel homogen atau sampel bertingkat

untuk presentasi dan tingkat pengembangan untuk menunjukkan efek sebelum uji

coba dalam kelompok yang lebih luas dapat dilakukan; (3) faktor-faktor lain yang

kontinuitas dan penerapan melalui tahap awal penyakit. Bahkan dengan deteksi dini

dioptimalkan proses, masih akan ada individu yang 'tidak terdeteksi', dan pertama kali

hadir dengan tanda-tanda yang jelas dari PD, dan perawatan potensial akan perlu

dinilai untuk efek dibuktikan dalam ini subyek juga. Jangka panjang studi

observasional yang meneliti status risiko dapat mendukung pendaftar melalui mana

subyek menunjukkan kesediaan mereka untuk berpartisipasi dalam uji klinis masa

depan dan inisiatif biomarker.

Menyetujui pelajaran yang memenuhi syarat bisa ditawarkan dimasukkan

ke uji klinis dengan manfaat dari luas data pre-trial yang tersedia, tetapi masalah bias

seleksi dan generalisability hasil harus dipertimbangkan; (4) Akhirnya, ada implikasi

etis dari mengobati populasi berisiko. Untuk repurposed obat, dengan data

sebelumnya pada keselamatan dan toleransi, implikasi melakukan uji klinis pada

mereka yang berisiko mungkin kurang dari untuk obat novel dengan profil keamanan

yang tidak diketahui dan toksisitas potensial. Pembenaran untuk terapi yang lebih

invasif bisa mungkin tidak akan ditemukan tanpa hasil yang jelas dalam menetapkan

PD.

Selain itu, pengungkapan status risiko kemungkinan menjadi prasyarat

untuk berpartisipasi dalam uji klinis, tetapi memiliki potensi untuk perekrutan bias

dan menimbulkan penghalang etika dalam ketiadaan terbukti efek saraf. Pada

akhirnya, pengungkapan mungkin tidak dapat dihindari dalam rangka untuk membuat

keputusan tentang percobaan

KESIMPULAN

Kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam memahami dan identifikasi

subyek dalam fase prediagnostic dari PD dan sejumlah inisiatif yang dilakukan untuk

selanjutnya menentukan ini kelompok . Studi-studi ini mungkin berisi mata pelajaran

yang akan menjadi kandidat untuk perekrutan ke uji klinis menargetkan pelindung

saraf dalam beberapa tahun. eksplorasi paralel jaringan perifer, pencitraan cairan dan

multimodal diperlukan untuk mengidentifikasi perbedaan antara pasien dan kontrol di

berbagai penanda. Dari bunga utama adalah apakah perbedaan ini dapat ditunjukkan

di berisiko tinggi / mata pelajaran prediagnostic, dan apakah mereka mengubah ke

titik diagnosis dan segera seterusnya. Ini akan memungkinkan pengujian dari terapi

obat pada saat yang lebih neuronal jaringan dapat berpotensi dipertahankan, dan ada

tidak adanya efek gejala dari obat yang potensial untuk mencampuradukkan.

Kontributor AJN dikandung topik dan disusun naskah. AJL tersedia revisi kritis. AS

dikandung topik dan memberikan revisi kritis. Pendanaan Karya ini didukung oleh

Parkinson UK (karir penghargaan pembangunan untuk AJN, referensi F-1201).

Bersaing kepentingan AJN telah menerima uang hibah dari Elan / Prothena

Farmasi dan dari GE Healthcare, dan honor dari Kantor Octopus. AJL telah

menerima honor dari Novartis, Teva, Meda, Boehringer Ingelheim, GSK, Ipsen,

Lundbeck, Allergan dan Orion. AS telah menerima uang hibah dari GE

Kesehatan dan honorarium dari UCB.

Provenance dan peer review Tidak ditugaskan; eksternal rekan ditinjau.

berbagi data laporan data yang ada tambahan yang tersedia. Buka Akses ini adalah

artikel Open Access didistribusikan sesuai dengan persyaratan Creative Commons

Attribution (CC BY 4.0) lisensi, yang memungkinkan orang lain untuk

mendistribusikan, remix, beradaptasi dan membangun atas dasar karya ini, untuk

penggunaan komersial, asalkan karya asli benar dikutip.