Io Sistem Saraf Pusat

Interaksi obatInteraksi obat Buku teks yang dapat dipelajari :Buku teks yang dapat dipelajari :1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug 1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions Monograph 1996Interactions Monograph 19962. Ivan Stockley, Drug Interaction, 2. Ivan Stockley, Drug Interaction, 55thth ed., 1999 ed., 19993. Buku penunjang : buku2 3. Buku penunjang : buku2 farmakologifarmakologi

Interaksi obat Interaksi obat (1)(1)

Interaksi obat-obat Interaksi obat-obat

sistem syaraf pusatsistem syaraf pusat

Obat-obat AntiepilepsiObat-obat Antiepilepsi Epilepsi adalah gangguan neurologik Epilepsi adalah gangguan neurologik

kronik yang ditandai dengan kejang kronik yang ditandai dengan kejang berulang.berulang.

Insiden epilepsi banyak terjadi pada Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien neonatus dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahundiatas 65 tahun

Epilepsi merupakan gejala gangguan Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai stimulus.disebabkan berbagai stimulus.

Gangguan aktivitas elektrik ini Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejangmenyebabkan terjadinya kejang

Obat-obat AntiepilepsiObat-obat Antiepilepsi

Obat antiepilepsi bekerja di SSP Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis atau elektrik yang patologis atau menghambat perkembangan menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang.aktivitas elektrik yang menyimpang.

Hal ini dapat terjadi melalui efek Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.atau induksi neurotransmiter.

FenitoinFenitoin

Fenitoin adalah suatu antikonvulsan Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi lebih lemah dengan barbiturat tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air.larut dalam air.

Fenitoin efektif mengurangi Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.tanpa menyebabkan depresi SSP.

Farmakokinetika fenitoinFarmakokinetika fenitoin

Farmakokinetika fenitoin sangat Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi oleh kelarutannya dalam dipengaruhi oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan metabolismeny air yang kecil dan metabolismeny oleh enzim sitokrom P450oleh enzim sitokrom P450

Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung karena walaupun berada lambung karena walaupun berada dalam bentuk takterion tapi dalam bentuk takterion tapi kelarutannya sangat rendah. kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi di duodenumAbsorpsi terjadi di duodenum

Farmakokinetika fenitoinFarmakokinetika fenitoin Fenitoin terikat plasma 90% terutama Fenitoin terikat plasma 90% terutama

dengan albumin. dengan albumin. Ikatan dengan plasma tergantung kadar Ikatan dengan plasma tergantung kadar

albumin dan dapat dipengaruhi berbagai albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum kondisi klinis seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal ginjal, albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga penggunaan bersama obat lain yang juga terikat protein.terikat protein.

Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 ± 95% diekskresi lewat urin atau feses ± 95% diekskresi lewat urin atau feses

dalam bentuk metabolit.dalam bentuk metabolit.

Interaksi Fenitoin + Interaksi Fenitoin + amiodaronamiodaron

Kadar plasma fenitoin meningkat Kadar plasma fenitoin meningkat terjadi terjadi toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.toksisitas bila dosis fenitoin tidak dikurangi.Sebaliknya kadar plasma amiodaron Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.menurun.Kasus klinis :Kasus klinis :3 pasien menunjukkan peningkatan kadar 3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat mendapat amiodaron (400-fenitoin saat mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien mengalami 1200mg/hari). Satu pasien mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron. selama 4 minggu pemakaian amiodaron. Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya kembalinormal setelah dosis fenitoin kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.dikurangi dari 400 menjadi 200 mg/hari.

Interaksi Fenitoin + Interaksi Fenitoin + amiodaronamiodaron

Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan kadar plasma. Saat diberikan peningkatan kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu fenitoin (3-4mg/ kg/hari) selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.kadar amiodaron 32-48%.

Mekanisme : Mekanisme : Amiodaron menghambat enzim yang terlibat Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi dalam metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga peningkatan kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga terjadi pergeseran terikat plasma sehingga terjadi pergeseran ikatan dengan protein.ikatan dengan protein.Fenitoin adalah penginduksi enzim Fenitoin adalah penginduksi enzim meningkatkan metabolisme meningkatkan metabolisme menurunkan menurunkan kadar amiodaron.kadar amiodaron.

Interaksi Fenitoin + Interaksi Fenitoin + antikoagulanantikoagulan

Kadar serum fenitoin Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh dikoumarol ditingkatkan oleh dikoumarol dan warfarin.dan warfarin.

Fenitoin mengurangi efek Fenitoin mengurangi efek antikoagulan dikoumarol tapi antikoagulan dikoumarol tapi meningkatkan efek warfarin.meningkatkan efek warfarin.


Kasus klinis :Kasus klinis : 6 subjek mendapat 300 mg 6 subjek mendapat 300 mg

fenitoin/hari setelah ditambah fenitoin/hari setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin meningkat. dikoumarol kadar fenitoin meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak setelah Intoksikasi fenitoin tampak setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol.hari ke-6 pemakaian dikoumarol.

Seorang pasien yang mendapat Seorang pasien yang mendapat 300mg fenitoin/hari menunjukkan 300mg fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera setelah mendapat intoksikasi segera setelah mendapat warfarinwarfarin


Kasus klinis :Kasus klinis : 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol

(40-160mg/hari) diberikan 300mg (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar fenitoin/hr selama 1 minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 & dikoumarol turun pada hari ke-5 & meningkat lagi setelah warfarin meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.dihentikan.

Waktu pembekuan darah seorang pasien Waktu pembekuan darah seorang pasien yang mendapat warfarin meningkat yang mendapat warfarin meningkat setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, setelah diterapi fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan dosis warfarin sehingga perlu penurunan dosis warfarin hingga 25%.hingga 25%.


Mekanisme :Mekanisme : Mekanisme interaksi kompleks.Mekanisme interaksi kompleks. Dikoumarol menghambat metabolisme Dikoumarol menghambat metabolisme

fenitoin di hati fenitoin di hati mengurangi ekskresi. mengurangi ekskresi. Fenitoin meningkatkan metabolisme Fenitoin meningkatkan metabolisme

dikoumarol, mengurangi metabolisme dikoumarol, mengurangi metabolisme warfarin.warfarin.

Fenitoin juga mempunyai efek depresi Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati yang menurunkan produksi pada hati yang menurunkan produksi faktor pembekuan darah.faktor pembekuan darah.

Interaksi Fenitoin + Interaksi Fenitoin + barbituratbarbiturat

Perubahan kadar plasma fenitoin Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau menurun) dapat (meningkat atau menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital, terjadi bila digunakan fenobarbital, tapi kontrol kejang baisanya tidak tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu terpengaruh.terlalu terpengaruh.

Intoksikasi fenitoin tampak setelah Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan fenobarbital.pemutusan fenobarbital.

Peningkatan kadar fenobarbital dapat Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terjadi bila ditambahkan fenitoin pada terapi dengan fenobarbital.terapi dengan fenobarbital.


Data klinis :Data klinis : Terapi fenitoin bila ditambahkan Terapi fenitoin bila ditambahkan

fenobarbital :fenobarbital :

Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan fenitoin, saat mendapat dengan fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma fenitoin fenobarbital kadar plasma fenitoin turun.turun.

Pada hampir semua kasus, kadar Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali meningkat setelah fenitoin kembali meningkat setelah fenobarbital dihentikan.fenobarbital dihentikan.


Data klinis :Data klinis : Terapi fenobarbital bila ditambahkan Terapi fenobarbital bila ditambahkan

fenitoin :fenitoin :

Peningkatan kadar fenobarbital terjadi Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40 pasien epilepsi saat ditambah pada 40 pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.fenitoin.

Pada 5 pasien peningkatan kadar Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma fenobarbital hingga 2x lipat.plasma fenobarbital hingga 2x lipat.


Mekanisme :Mekanisme :

Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadapFenobarbital mempunyai 2 efek terhadap

metabolisme fenitoin :metabolisme fenitoin : Menginduksi enzim sehingga Menginduksi enzim sehingga

meningkatkan klirens fenitoinmeningkatkan klirens fenitoin Pada dosis tinggi dapat menghambat Pada dosis tinggi dapat menghambat

metabolisme melalui kompetisi sistem metabolisme melalui kompetisi sistem enzim.enzim.

Total efek yang terjadi tergantung Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan antara kedua mekanisme keseimbangan antara kedua mekanisme ini.ini.

Interaksi Fenitoin + HInteraksi Fenitoin + H22--blokerbloker

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin. simetidin.

Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.tidak diturunkan.

Mekanisme :Mekanisme :Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin akumulasi kadar fenitoin mencapai MTC. mencapai MTC. Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.Simetidin juga menunda disolusi tablet Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin karena peningkatan pH lambung.fenitoin karena peningkatan pH lambung.

Manifestasi : aganulositosis & Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia (karena depresi sumsum trombositopenia (karena depresi sumsum tulang).tulang).

Interaksi Fenitoin + Interaksi Fenitoin + kloramfenikolkloramfenikol

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh Kadar plasma fenitoin meningkat oleh kloramfenikol kloramfenikol Toksisitas bisa terjadi Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.kalau dosis fenitoin tidak diturunkan.

Mekanisme :Mekanisme :

Kloramfenikol adalah inhibitor enzim Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten yang poten akumulasi kadar fenitoin akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih.hingga 2x lipat lebih.

Pengatasan : hindari pemakaian Pengatasan : hindari pemakaian bersama keduanyabersama keduanya

Interaksi antar obat-obat antiepilepsiObat antiepilepsi Obat yang

ditambahkanEfek

Fenitoin Karbamazepin

Asam valproat

Fenobarbital

<< Fenitoin

<< fenitoin total

<< or >> fenitoin

Karbamazepin Fenobarbital

Fenitoin

<< Karbamazepin

<< karbamazepin

Asam valproat Karbamazepin

Fenobarbital

Fenitoin

<< asam valproat

<< asam valproat

<< asam valproat

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN

Obat yang mempengaruhi : Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin Simetidin : >> FNT (fenitoin) Kloramfenikol : >> FNT Flukonazol : >> FNT INH : >> FNT Warfarin : >> FNT


FENITOIN

Obat yang dipengaruhi : Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas

kontrasepsi oral Bishidroksikumarin : penurunan efek

antikoagulan Asam folat : penurunan efek asam folat Kuinidin : penurunan efek kuinidin Vitamin D : penurunan efek vit. D


Karbamazepin :

Obat yang mempengaruhi : Simetidin : >> CBZ (karbamazepin) Eritromisin : >> CBZ INH : >> CBZ


KARBAMAZEPIN


kontrasepsi oral Doksisiklin : << doksisiklin Teofilin : << teofilin Warfarin : << warfarin


ASAM VALPROAT :

Obat yang mempengaruhi : Simetidin : >> asam valproat Salisilat : >> asam valproat bebas


ASAM VALPROAT


kontrasepsi oral

INTERAKSI BENZODIAZEPININTERAKSI BENZODIAZEPIN

Benzodiazepin (BDZ) merupakan Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor reseptor GABAinhibitor reseptor GABA (gamma-(gamma-aminobutyric acid).aminobutyric acid).

Pengikatan GABA pada reseptornya Pengikatan GABA pada reseptornya pembukaan kanal Cl pembukaan kanal Cl-- memungkinkan masuknya ion Cl memungkinkan masuknya ion Cl melewati membran sel syaraf melewati membran sel syaraf meningkatkan potensial elektrik meningkatkan potensial elektrik sepanjang membran sel sepanjang membran sel sel sukar sel sukar tereksitasi.tereksitasi.


Sedangkan ikatan BDZ dengan Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor GABA reseptor GABA tidak menyebabkan tidak menyebabkan terbukanya kanal Cl terbukanya kanal Cl menghambat menghambat neuron neuron efek depresi. efek depresi.

Efek depresi SSP BDZ meliputi : Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan, dan sedatif.antikonvulsan, dan sedatif.


Interaksi BDZ meliputi interaksi Interaksi BDZ meliputi interaksi farmakokinetik maupun farmakodinamik.farmakokinetik maupun farmakodinamik.

Interaksi farmakokinetik terutama Interaksi farmakokinetik terutama melalui inhibisi atau induksi enzim melalui inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450 yang memetabolisme sitokrom P450 yang memetabolisme BDZ.BDZ.

Interaksi farmakodinamik terutama Interaksi farmakodinamik terutama terjadi dengan obat-obat SSP yang lain terjadi dengan obat-obat SSP yang lain (etanol, opiat, barbiturat, dll)(etanol, opiat, barbiturat, dll)

BDZ + AntikonvulsanBDZ + Antikonvulsan

Klirens diazepam meningkat pada Klirens diazepam meningkat pada pemakaian bersama karbamazepin dan pemakaian bersama karbamazepin dan fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.

Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh karbamazepin dan fenitoin karbamazepin dan fenitoin perlu dosis perlu dosis midazolam yang lebih besar.midazolam yang lebih besar.

Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian besar karena induksi dan inhibisi enzim.besar karena induksi dan inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan BDZ + Antifungsi golongan azolazol

Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara bermakna meningkatkan serum midazolam bermakna meningkatkan serum midazolam & triazolam per oral & triazolam per oral meningkatkan efek meningkatkan efek sedasisedasi perlu penyesuaian dosis. perlu penyesuaian dosis.

Ketokonazol tidak merubah efek klinik Ketokonazol tidak merubah efek klinik klordiazepoksida secara signifikan, tapi klordiazepoksida secara signifikan, tapi meningkatkan efek alprazolam dan meningkatkan efek alprazolam dan midazolam.midazolam.

Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh golongan azol oleh golongan azol meningkatkan kadar meningkatkan kadar plasma BDZ.plasma BDZ.

Pemberian BDZ secara bolus iv dengan Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya itrakonazol atau flukonazol tidak adanya itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan efek sedasi pada dosis meningkatkan efek sedasi pada dosis normal.normal.

BDZ + penghambat kanal CaBDZ + penghambat kanal Ca

Kadar serum dan efek midazolam dan Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam meningkat oleh diltiazem atau triazolam meningkat oleh diltiazem atau verapamil verapamil dosis BDZ perlu dikurangi dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50% hingga 50%

Tidak ada interaksi bermakna antara Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antara temazepam-diltiazem.nimodipin, antara temazepam-diltiazem.

Mekanisme : diltiazem & verapamil Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat enzim sitokrom sehingga menghambat enzim sitokrom sehingga menghambat metabolisme dan menghambat metabolisme dan meningkatkan kadar midazolam dan meningkatkan kadar midazolam dan triazolam.triazolam.

BDZ + antibiotik makrolidaBDZ + antibiotik makrolida

Kadar serum dan efek midazolam & triazolam Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara bermakna meningkat & diperpanjang pada secara bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga pemakaian bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam – klaritromisin antara midazolam – klaritromisin perlu perlu penyesuaian dosis.penyesuaian dosis.

Roxitromisin memberikan efek yang lemah Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap midazolam & triazolam, sedang terhadap midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, eritromisin efeknya lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak nitrazepam dan temazepam. Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam.berinteraksi dengan midazolam.

Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding saluran cerna dinding saluran cerna menurunkan klirens & menurunkan klirens & meningkatkan kadar serum.meningkatkan kadar serum.

Io Sistem Saraf Pusat

Documents