Imunologi Infeksi HIV

IMUNOLOGI HIV/AIDSIMUNOLOGI HIV/AIDS

dr . Soroy Lardo , SpPDdr . Soroy Lardo , SpPD

Departemen Penyakit DalamDepartemen Penyakit Dalam

RSPAD Gatot SoebrotoRSPAD Gatot Soebroto

Fakultas Kedokteran UPN Veteran JakartaFakultas Kedokteran UPN Veteran Jakarta

BIO DATABIO DATANama : dr. Soroy Lardo, SpPDPangkat/Nrp : Letkol CKM/1920013110563Kesatuan : Departemen Penyakit Dalam RSPADStatus : K-3Riwayat Penugasan :Dokter Yonif 132/BS Kodam I/BB Pasiwatkes Rumkit Putri Hijau Kodam I/BBKa Rumkitban Binjai Kodam I/BBKa Bangsal Paviliun Rumkit Putri Hijau Kodam I/BBRiwayat Pendidikan :Fakultas Kedokteran UNPAD 1991Spesialis Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU 2005

Nama : dr. Soroy Lardo, SpPDPangkat/Nrp : Letkol CKM/1920013110563Kesatuan : Departemen Penyakit Dalam RSPADStatus : K-3Riwayat Penugasan :Dokter Yonif 132/BS Kodam I/BB Pasiwatkes Rumkit Putri Hijau Kodam I/BBKa Rumkitban Binjai Kodam I/BBKa Bangsal Paviliun Rumkit Putri Hijau Kodam I/BBRiwayat Pendidikan :Fakultas Kedokteran UNPAD 1991Spesialis Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU 2005

Imunologi infeksi HIV dan AIDSImunologi infeksi HIV dan AIDS

• HIV : Human Immunodeficiency Virus Virus sitopatik, genus lentivirus termasuk virus

RNA dengan BM 9,7 kb. menimbulkan defisiensi sistem imun yang didapat.

• AIDS Acquired Immune Deficiency Syndrome Kumpulan gejala penyakit Defisiensi sistem imun berat yang disebabkan infeksi HIV Manifestasi stadium akhir infeksi HIV.

• Gejala : infeksi oportunistik, neoplasma, wasting syndrome dan degenerasi susunan syaraf pusat

• CD4 : Molekul protein spesifik pada permukaan membran sel target (t/u limfosit T-CD4) tempat terjadinya perlekatan virus HIV.

Gambaran biologi dan molekuler virus HIVGambaran biologi dan molekuler virus HIV

• 2 tipe virus HIV : HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 paling sering AIDS. HIV-2 berbeda struktur genom klinis serupa.

• Partikel HIV infeksius: 2 rantai RNA, di dalam nucleocapsid p24.

Dikelilingi protein matriks p17. Seluruhnya dikelilingi selubung (envelope) 2 lapis membran fosfolipid yg didapat dari membran sel host namun termasuk membran protein virus (gp 41 dan gp120)

• Tiap untai RNA memiliki 9 gen (gag, pol, vif,vpu, env, rev, tat, nef) dan gen LTRs pada setiap ujung genom.

Morfologi Virus HIVMorfologi Virus HIV

LTR Integrasi DNA virus ke dalam genom sel host

gag Membentuk protein-protein nucleocapsid dan matriks

pol Membentuk enzim reverse transcriptase, protease, imtegrase dan ribonuclease

env Menyusun protein virus pada envelope (gp120 dan gp 41) , memediasi ikatan dengan CD4 dan reseptor kemokin juga fusi membran

vif Meningkatan infektivitas partikel virus

vpr Mengatur masuknya DNA virus ke dalam inti sel host

tat Diperlukan untuk elongasi transkripsi virus

rev Mengatur keluarnya mRNA dan RNA genom virus yang belum lengkap dari inti sel host

vpu Menekan ekspresi CD4 sel host dan memudahkan pengeluran virion baru dari sel host

nef Menekan ekspresi CD4 sel host dan memudahkan pengeluaran virion baru dari sel host. Menekan ekspresi MHC klas I sel host

Siklus hidup virus HIVSiklus hidup virus HIV• Partikel virus terdapat dalam darah, cairan semen atau

cairan tubuh individu pengidap HIV dan ditularkan pada individu lain melalui kontak seksual, tusukan jarum suntik atau jalur transplasenta (dari ibu pengidap HIV). Siklus hidup virus HIV sebagai berikut:

1. Perlekatan Virion HIV pada permukaan sel host Perlekatan sub unit gp 120 dengan molekul CD4. Ikatan diperkuat ko-reseptor chemokine. Yang terpenting: CC chemokine reseptor 5 (CCR5) dan CXC chemokine reseptor 4 (CXCR4).

2. Fusi membran virus . Ikatan dgn ko-reseptor gp41 masuknya virus kedalam sel target. Membuka regio hidrofobik yang disebut peptida fusi terjadi fusi antara membran virus dan membran sel target.

3. Fusi genom virus HIV masuk ke dalam sitoplasma sel host baru. (uncoating)

4. Genom RNA peran enzim reverse transcriptase membentuk DNA untai ganda (double stranded DNA).

5. DNA yang terbentuk menyisip ke dalam DNA inti sel host dengan bantuan enzim integrase membentuk DNA provirus HIV.

• Provirus dalam keadaan laten / replikasi lambat, tergantung pada aktivitas dan diferensiasi sel host (limfosit CD4) yang terinfeksi, sampai suatu saat terjadi stimulasi yang dapat memicu terjadinya percepatan replikasi virus. Stimulasi tersebut diduga terjadi karena aktivasi sitokin proinflamasi. Hal lain yang memicu replikasi adalah infeksi mikroba lain.

6. Replikasi genom: Adanya sitokin memicu nuclear factor B (NF-B) yang akan berikatan dengan LTR dan menginduksi replikasi DNA. Enzim polimerase mentranskrip DNA menjadi RNA yang secara struktur berfungsi sebagai RNA genom dan mRNA.

7. Sintesa protein virus: RNA genom keluar dari inti sel kemudian mRNA bertranslasi menjadi polipeptida. Polipeptida yang terbentuk bergabung dengan RNA membentuk inti virus baru.

8. Polipeptida berdiferensiasi fungsi oleh enzim protease membentuk protein dan enzim yang fungsional yang membentuk struktur inti virion.

9. Inti virus baru dilengkapi bahan selubung (envelope) yaitu kolesterol dan glikolipid dari permukaan sel host. Sehingga terbentuk virus baru yang lengkap dan matur. Melalui proses budding, virus yang matur keluar dari sel target untuk menyerang sel target berikutnya.

Perkembangan klinis infeksi HIVPerkembangan klinis infeksi HIV• Stadium klinis infeksi HIV : Tahapan penyebaran HIV

mulai dari tempat awal masuknya virus sampai ke seluruh jaringan limfoid diseluruh tubuh.

1. Infeksi primer Masuknya virus kedalam sel-sel dalam darah atau mukosa. Sel-sel dendritik dalam epitel pada tempat masuknya virus menangkap virus ke kelenjar limfoid. Dalam kelenjar limfoid virus HIV dipaparkan pada sel-sel T CD4 dengan cara kontak langsung antar sel. Dalam beberapa hari sejumlah replikasi virus dapat dideteksi dalam kelenjar limfoid.

• Replikasi yang terbentuk beredar dalam darah Viremia sindroma infeksi akut HIV. Gambaran klinis infeksi akut ini dapat berupa demam, sakit kepala, sakit tenggorokan dengan faringitis, pembesaran kelenjar limfoid atau ruam-ruam.

• Dalam masa viremia ini respon imun adaptif baik yang diperantarai sel dan humoral berusaha melawan antigen virus. Respon imun ini dapat mengontrol infeksi dan produksi virus sehingga viremia dapat ditekan pada level rendah dalam waktu 12 minggu setelah pemaparan awal.

• Setelah infeksi akut HIV ke fase kedua penyakit dimana jaringan limfoid dan limpa merupakan tempat berlanjutnya replikasi virus dan destruksi sel. Pada fase ini sistem imun masih tetap kompeten dalam menghadapi infeksi mikroba oportunistik, tidak terdapat manifestasi klinis atau hanya minimal saja yang muncul. Oleh karena itu fase infeksi HIV ini disebut fase klinis laten. Periode ini bisa berlangsung bertahun-tahun. Virus HIV memang menghancurkan sel-sel T CD4 setiap harinya, namun tubuh masih mampu untuk membentuk sel-sel T CD4 yang baru. Jumlah sel-sel T CD4 berkurang secara bertahap. Selama fase ini terjadi perkembangan penyakit yang kronik dan progresif. Akhirnya penderita menjadi rentan terhadap berbagai infeksi dimana perlawanan sistem imun terhadap infeksi ini akan menstimulasi produksi virus HIV dan mengakselerasi pengrusakan jaringan limfoid.

• Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya transkripsi gen HIV dapat ditingkatkan dengan adanya stimulus antigen mikroba lain dan berbagai jenis sitokin proinflamasi. Sehingga sistem imun yang digunakan untuk melawan mikroba justru didestruksi oleh virus HIV. Infeksi HIV berkembang menjadi fase akhir yang bersifat letal yang disebut AIDS, dimana destruksi jaringan limfoid perifer sudah menyeluruh dan jumlah sel-sel T CD4 dalam darah turun dibawah 200 sel/mm3 . Viremia HIV meningkat secara dramatis. Penderita AIDS mengalami berbagai kombinasi penyakit seperti infeksi oportunistik, neoplasma, kakeksia (sindroma wasting) gagal ginjal (nefropati HIV) dan degenerasi SSP (ensefalopati AIDS).

• PATOGENESIS

Sindroma akut

Respon imun terhadap HIV

Fase laten klinis

Sekuesterasi HIV diJaringan limfoid

Penurunan viremia

Berkurangnya sel-sel T CD4+, destruksi limfoid

Infeksi primerInfeksi primer

AIDSAIDS

Berkembang pd limfosit T CD4

di kel. limfeViremiaViremia

Perjalanan Klinis Infeksi HIV.Perjalanan Klinis Infeksi HIV.

TERINFEKSI Acute Retroviral Syndrome

2-3 mgg

Sembuh Seroconvesion

2-3 mgg

ASIMTOMATIK8 THNAIDS1,3 TH

Perjalanan Infeksi HIV dan respons immunologisK

onse

ntra

si r

elat

ifK

onse

ntra

si r

elat

if

BulanBulan TahunTahun

CD4

Viral Load

Anti-HIV Ab

Sindroma Inf. HIV akutSindroma Inf. HIV akut Infeksi Opportunistik Infeksi Opportunistik

Perjalanan Tipikal infeksi virus HIV Perjalanan Tipikal infeksi virus HIV

Hubungan Gejala Klinik- ImunopatogenesisHubungan Gejala Klinik- Imunopatogenesis

1. Kerusakan imunitas dini (CD4>500/L) a. Fase asimtomatik (sistem imun masih mampu menanggulangi infeksi dan proses keganasan) b. Terdapat pembesaran kelenjar limfe2. Kerusakan imunitas intermediate (CD4 200- 500/L) a. Terjadi infeksi ringan (pe ↓ fungsi makrofag di kulit dan mukosa), oral kandidiasis dan sarcoma kaposi) b. Limphadenopathy (kerusakan kelenjar limfe)3. Defisiensi Kelenjar imun berat (CD4< 200) Infeksi oportunistik dan keganasan tertentu

Korelasi antara jumlah CD4 dengan infeksi sekunderKorelasi antara jumlah CD4 dengan infeksi sekunderCD4 (sel/mm3)

Infeksi Sekunder Penyulit non infeksi

>500 Sindrom retroviral akutVaginitis kandidiasis

PGLSindroma Guillan Barre, MiopatiMeningitis aseptik

200-500 Pneumonia bakterilTB pulmonerHerpes zosterKandidiosis oris

Neoplasma intraepiteial servikalKanker serviks, Anemia, ITPLimfoma Hodgkins

<200 Pneumonia pneumokistik karinii

Histoplasmosis diseminata

TB milier, ekstrapulmoner

Wasting, Neuropati perifer

Demensia, kardiomiopati

Mielopati vaskuler

Poliradikulopati progresif

<100 Herpes simpleks diseminata, Toksoplasmosis

Kriptosporidioasis

Kandidiasis esofagus

< 50 Infeksi CMV Diseminata

Mikobakterium avium kompleks diseminata

LImfoma SSP

Perkembangan Virus pada Infeksi HIVPerkembangan Virus pada Infeksi HIV

Hubungan Viral load dg progresivitas infeksi HIV- AIDS

Lamanya produktifitas sel yang terinfeksi 22 hariProduksi HIV total 10.3 x 109 virion/hariMinimal lamanya siklus hidup HIV 1,2 hariLamanya hidup virus dalam plasma 0,3 hariFase virus intraseluler 0,9 hariRata-rata waktu pembentukan generasi HIV 2,6 hari

Kadar RNA HIV Waktu paruh terjadinya AIDS>36.270 copy/L 3,5 tahun

13.021-36.270 copy/L 5,3 tahun

4.531 -13.021 copy/ L 7,7 tahun

< 4.530 copy/L > 10 tahun

PEMERIKSAAN LABORATORIUM HIV :

Standard : ELISA (+) Ulang (+) Western Blot (WB)

WB (+) HIV (+)

Metode lain :

Dipstick / Rapid test, Radioimunopresipitat, HIV recombinant neutralization assay, Deteksi antigen HIV, Kultur HIV, Tes saliva, urin dan secret vagina

Tidak tersedia WB?

ELISA 3 x

atau 3 metode

Stadium 1 : Tanpa gejala, aktivitas normal.

Stadium 2 :

Penurunan berat badan < 10 %Diare tanpa sebab yang jelas > 1 bulan, Herpes zoster dalam 5 tahun terakhirInfeksi saluran nafas yang berulang.

STADIUM HIV-AIDS MENURUT WHO

Stadium 3 : Penurunan berat badan > 10 kg Demam > 1 bulanLeukoplakia siliari oralTBC paru dalam kurun waktu 1 tahun terahir.

Stadium 4 : AIDS

Gejala Mayor :Gejala Mayor :1. BB menurun > 10 % 1. BB menurun > 10 %

2. Diare kronis > 1 bulan.2. Diare kronis > 1 bulan.

3. Demam > 1 bulan.3. Demam > 1 bulan.

4. Kesadaran menurun + 4. Kesadaran menurun +

ggn neurologisggn neurologis

5. Demensia5. Demensia

2 mayor + 1 minor

Kriteria AIDS DewasaKriteria AIDS Dewasa::Umur > 12 tahunUmur > 12 tahun

Gejala minor:Gejala minor:

1. Batuk > 1 bulan. 1. Batuk > 1 bulan. 2. Dermatitis generalisata progresif 2. Dermatitis generalisata progresif

3. Herpes zooster berulang 3. Herpes zooster berulang 4. Kandidiasis orofaring4. Kandidiasis orofaring5. Herpes simplex kronik&5. Herpes simplex kronik&6. Limfadenopati general.6. Limfadenopati general.7. Mikosis kelamin berulang7. Mikosis kelamin berulang

Kriteria AIDS untuk anak (<12 tahun)

>18 bulan, HIV (+)<18 bulan, Ibu HIV (+)

Gejala mayor :☺BB menurun/ tidak tumbuh.☺ Diare >1 bulan.☺ Demam > 1 bulan.☺ Infeksi saluran pernafasan bawah parah atau menetap.

.

Gejala minor :☺ Limfadenopati generalisata atau Hepatosplenomegali.☺ Kanddiasis oral☺ Infeksi ringan yang berulang (otitis, faringitis)☺ Batuk kronis☺ Dermatis generalisata.☺ Ensefalitis

PRINSIP PENGOBATANPRINSIP PENGOBATAN

• Ditujukan pada daur hidup HIV ( menginfeksi makrofag menembus sawar darah otak kerusakan neurologis

• Sasaran intervensi tersebut adalah :

Sasaran Potensial Obat – obat yang dalam, sudah dan sedang

diteliti

Pengikat sel

Tempat masuknya sel Transkripsi RNA mjd DNA

Hambatan pada messenger RNA, Bakal virus

Antigen CD4

AL- 721

AZT ( Zidovudine)

Dideoksisitidin (DDC)

Dideokslinosin (DDI)

Dideoksiadenosin (DDA)Asam Fosfonomorfiki `(Foscanet)

Interferon

Antibodi

RT

Provirus

ProteinsRNA

RNA

RT

Viral protease

Reversetranscriptase

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Terapi anti retroviral (ART)Terapi anti retroviral (ART)

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI)

 • Delavirdine mesylate (DLV), Rescriptor® • Efavirenz (EFV), Sustiva™ • Nevirapine (NVP), Viramune®

Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NtRTI)

 • Tenofovir (TFV), Viread®

Protease Inhibitors (PIs) • Amprenavir (APV), Agenerase™

 • Indinavir Sulfate (IDV), Crixivan®

 • Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV), Kaletra™*

 • Nelfinavir Mesylate (NFV), Viracept®

 • Ritonavir (RTV), Norvir®

 • Saquinavir Mesylate (SQV),

Candidiasis Paru

CMV

Herepes Simplex

Histoplasmosis

Virus BuddingVirus Budding

Abundance HIV Abundance HIV

Hubungi:Hubungi:Pokdisus AIDS FKUI/RSUPNPokdisus AIDS FKUI/RSUPN

Jl .Diponegoro no. 71Jl .Diponegoro no. 71

RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo

G.3.Lt.2, Jakarta 10430.G.3.Lt.2, Jakarta 10430.

Telp. 3905250, 3903838; Fax: Telp. 3905250, 3903838; Fax: 316278316278

E-mail: [email protected]: [email protected]

E-groups: Indonesian-E-groups: [email protected]@yahoogroups.com

Daftar PustakaDaftar Pustaka

1. Abbas AK, Lichtman AH. Human Immunodeficiency 1. Abbas AK, Lichtman AH. Human Immunodeficiency Virus and the Acqured Immunodeficiency Syndrome. Virus and the Acqured Immunodeficiency Syndrome. In : Celluler and Moleculer ImmunologyIn : Celluler and Moleculer Immunology

55thth Edition. Elsevier Saunders 2005. p. 464-74 Edition. Elsevier Saunders 2005. p. 464-742. Atramentov A. HIV (Human Immunodeficiency Virus. 2. Atramentov A. HIV (Human Immunodeficiency Virus.

Avalaible from Avalaible from http://msl/cs/uiuc.edu/-yershova/bcb495/bcbProject-http://msl/cs/uiuc.edu/-yershova/bcb495/bcbProject-3htm: 1-13.3htm: 1-13.

3.HIV-1 Moleculer Biology. Avalaible from :3.HIV-1 Moleculer Biology. Avalaible from : Cullen BRCullen BR. . J. Virol.65:1053, 1991 (Simplex VS complex retroviruses)J. Virol.65:1053, 1991 (Simplex VS complex retroviruses) Luciw, P. Chapter 60, Fields Virology, 3Luciw, P. Chapter 60, Fields Virology, 3rdrd Edition (HIV and their Edition (HIV and their

complication)complication) Trono, D. Nature Medicine 4:1368,1998 & Cullen, Cullen ,B. Cell Trono, D. Nature Medicine 4:1368,1998 & Cullen, Cullen ,B. Cell

93:685, 1998 (Accesory genes)93:685, 1998 (Accesory genes) Littman,D.R. Cell 93:677,1998 & Stewart, G Nature Med. 4:275, 1998 Littman,D.R. Cell 93:677,1998 & Stewart, G Nature Med. 4:275, 1998

(Chemokine receptors)(Chemokine receptors)

Daftar Pustaka (Lanjutan)Daftar Pustaka (Lanjutan)

4. The HIV Life cycle. Avalaible from : http//ch_HIV 4. The HIV Life cycle. Avalaible from : http//ch_HIV Lifecycle htmLifecycle htm

5. Nasronudin . HIV&AIDS Pendekatan Biologi 5. Nasronudin . HIV&AIDS Pendekatan Biologi Molekuler, Klinis dan Sosial. Airlangga University Molekuler, Klinis dan Sosial. Airlangga University Press. 2007. h: 1-25Press. 2007. h: 1-25

6. Suwandoyo, E. Perkembangan Terbaru Tatalaksana 6. Suwandoyo, E. Perkembangan Terbaru Tatalaksana Infeksi HIV/AIDS. dalam : Naskah Lengkap Infeksi HIV/AIDS. dalam : Naskah Lengkap Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan Ilmu Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan Ilmu Penyakit Dalam. Departemen Penyakit Dalam FK Penyakit Dalam. Departemen Penyakit Dalam FK Unair. 2002. h: 75-88Unair. 2002. h: 75-88