[email protected]Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 1 PENGEMBANGAN MOLEKUL OBAT DENGAN METODE HOMOLOGI MODELING (SEBUAH TINJAUAN APLIKATIF KIMIA KOMPUTASI ) I. Pendahuluan Istilah kimia teori dapat didefinisikan sebagai deskripsi matematika untuk kimia, sedangkan kimia komputasi biasanya digunakan ketika metode matematika dikembangkan dengan cukup baik untuk dapat digunakan dalam program komputer. Perlu dicatat bahwa kata "tepat" atau "sempurna" tidak muncul di sini, karena sedikit sekali aspek kimia yang dapat dihitung secara tepat. Hampir semua aspek kimia dapat digambarkan dalam skema komputasi kualitatif atau kuantitatif hampiran. Molekul terdiri atas inti dan elektron, sehingga diperlukan metode mekanika kuantum. Kimiawan komputasi sering berusaha memecahkan persamaan Schrödinger non- relativistik, dengan penambahan koreksi relativistik, walaupun beberapa perkembangan telah dilakukan untuk memecahkan persamaan Schrödinger yang sepenuhnya relativistik. Pada prinsipnya persamaan Schrödinger mungkin diselesaikan, baik dalam bentuk bergantung-waktu atau tak-bergantung-waktu, disesuaikan dengan masalah yang dikaji, tetapi pada praktiknya tidak mungkin kecuali untuk sistem yang amat kecil. Karena itu, sejumlah besar metode hampiran dikembangkan untuk mencapai kompromi terbaik antara ketepatan perhitungan dan biaya komputasi. Dalam kimia teori, kimiawan dan fisikawan secara bersama mengembangkan algoritma dan program komputer untuk memungkinkan peramalan sifat-sifat atom dan molekul, dan/atau lintasan reaksi untuk reaksi kimia, serta simulasi sistem makroskopis. Kimiawan komputasi kebanyakan “sekedar” menggunakan program komputer dan metodologi yang ada dan menerapkannya untuk permasalahan kimia tertentu. Di antara sebagian besar waktu yang digunakan untuk hal tersebut, kimiawan komputasi juga dapat terlibat dalam pengembangan algoritma baru, maupun pemilihan teori kimia yang sesuai, agar diperoleh proses komputasi yang paling efisien dan akurat. Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan: 1. Kajian komputasi dapat dilakukan untuk menemukan titik awal untuk sintesis dalam laboratorium. 2. Kajian komputasi dapat digunakan untuk menjelajahi mekanisme reaksi dan menjelaskan pengamatan pada reaksi di laboratorium. 3. Kajian komputasi dapat digunakan untuk memahami sifat dan perubahan pada sistem makroskopis melalui simulasi yang berlandaskan hukum-hukum interaksi yang ada dalam sistem. Terdapat beberapa bidang utama dalam topik ini, antara lain: Penyajian komputasi atom dan molekul Pendekatan dalam penyimpanan dan pencarian spesi kimia (Basisdata kimia)
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
[email protected] Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 1
PENGEMBANGAN MOLEKUL OBAT
DENGAN METODE HOMOLOGI MODELING
(SEBUAH TINJAUAN APLIKATIF KIMIA KOMPUTASI)
I. Pendahuluan
Istilah kimia teori dapat didefinisikan sebagai deskripsi matematika untuk kimia,
sedangkan kimia komputasi biasanya digunakan ketika metode matematika dikembangkan
dengan cukup baik untuk dapat digunakan dalam program komputer. Perlu dicatat bahwa
kata "tepat" atau "sempurna" tidak muncul di sini, karena sedikit sekali aspek kimia yang
dapat dihitung secara tepat. Hampir semua aspek kimia dapat digambarkan dalam skema
komputasi kualitatif atau kuantitatif hampiran.
Molekul terdiri atas inti dan elektron, sehingga diperlukan metode mekanika kuantum.
Kimiawan komputasi sering berusaha memecahkan persamaan Schrödinger non-
relativistik, dengan penambahan koreksi relativistik, walaupun beberapa perkembangan
telah dilakukan untuk memecahkan persamaan Schrödinger yang sepenuhnya relativistik.
Pada prinsipnya persamaan Schrödinger mungkin diselesaikan, baik dalam bentuk
bergantung-waktu atau tak-bergantung-waktu, disesuaikan dengan masalah yang dikaji,
tetapi pada praktiknya tidak mungkin kecuali untuk sistem yang amat kecil. Karena itu,
sejumlah besar metode hampiran dikembangkan untuk mencapai kompromi terbaik antara
ketepatan perhitungan dan biaya komputasi.
Dalam kimia teori, kimiawan dan fisikawan secara bersama mengembangkan algoritma
dan program komputer untuk memungkinkan peramalan sifat-sifat atom dan molekul,
dan/atau lintasan reaksi untuk reaksi kimia, serta simulasi sistem makroskopis. Kimiawan
komputasi kebanyakan “sekedar” menggunakan program komputer dan metodologi yang
ada dan menerapkannya untuk permasalahan kimia tertentu. Di antara sebagian besar
waktu yang digunakan untuk hal tersebut, kimiawan komputasi juga dapat terlibat dalam
pengembangan algoritma baru, maupun pemilihan teori kimia yang sesuai, agar diperoleh
proses komputasi yang paling efisien dan akurat.
Terdapat beberapa pendekatan yang dapat dilakukan:
1. Kajian komputasi dapat dilakukan untuk menemukan titik awal untuk sintesis
dalam laboratorium.
2. Kajian komputasi dapat digunakan untuk menjelajahi mekanisme reaksi dan
menjelaskan pengamatan pada reaksi di laboratorium.
3. Kajian komputasi dapat digunakan untuk memahami sifat dan perubahan pada
sistem makroskopis melalui simulasi yang berlandaskan hukum-hukum interaksi
yang ada dalam sistem.
Terdapat beberapa bidang utama dalam topik ini, antara lain:
Penyajian komputasi atom dan molekul
Pendekatan dalam penyimpanan dan pencarian spesi kimia (Basisdata kimia)
[email protected] Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 13
Ganbar 4. Visualiasi tempat aktif senyawa Curcumin menunjukkan bahwa
analog sitagliptin memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4
3. Penghambatan NS3/4A protease virus hepatitis C oleh senyawa -ketoacid t, BOC-L,
Glu-L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid.
Hasil perkembangan beberapa agent mempunyai target specifik pada siklus kehidupan
virus, sehingga secara specifik disebut oabt-obat target terapi antiviral pada HCV
(STAT-C). potensial proses dalam penghambatan antiviral antara lain pada proses
masuknya virus kedalam sel inang, prosesing proteolitik, replikasi RNA dan
penggabungan dan pelepasan virion-virion baru.
Protein non-struktural NS3 yaitu suatu domain protease yang dapat memberikan respon
terhadap prosesing polyprotein dan merupakan target potensial untuk virus. Oleh
karena catalytic side sempit dan sebagian besar permukaannya hidrofobik maka akan
sangat sulit sebagai target, beberapa komponen inhibitor protease NS3 didesain dan
berhasil diuji secar preklinik seperti pada senyawa senyawa -ketoacid t, BOC-L, Glu-
L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid. Protease inhibitor melalui uji klinik menunjukkan
penurunan kadar substansi serum HCV RNA, ketika diberikan sebagai monoterapi atau
kombinasi dengan pegIFN-α. NS3 mengontrol domain helicase yang mempunyai
multifungsi, termasuk mengaktifkan RNA-stimulated nucleoside 5‟-triphosphate
hydrolase (NTPase), RNA berikatan dan menempel pada bagian RNA dengan
extensive secondary structure. Target potensial adalah NTP binding site dan binding
site untuk single-strand RNA.[10,11]
Struktur kompleks dari HCV NS3 protease memotong kofaktor NS4, tampak pada
bagian nonpolar senyawa inhibitor pada „Binding Pocket P1’ . Karena keterikantan
yang tidak biasa enzim menjadi tidak aktif dan menjadi selektif terhadap pengikatan
NS3 protease. Ditemukan bahwa rantai pada P1 inhibitor terikat pada tri-peptida α-
ketoacid, bersamaan dengan kerja difloro aminobutytric acid di posisi P1, proses ini
potensial dengan pengikantan yang lambat pada inhibitor enzim.
[email protected] Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 14
Gambar 5. Inhibitor α-ketoacid berikatan dengan A. kompleks NS3/4A, Inhibitor I α-ketoacid t, BOC-L,
Leu-L (difloro) amino butiryc acid dan Inhibitor II I α-ketoacid A-L, Ile-L (difloro)aminobutyric acid, B.
Struktur sekunder dari NS3 protease yang membentuk kompleks dengan kofaktor peptida NS4A dengan inhibitor berbertuk tongkat. Inhibitor II dalam bentuk tongkat dan bola. Helix berwarna merah, sheet
berwarna kuning dan arah berbaliknya berwarna biru dengan struktur inti berwarna hijau. Kedua inhibitor
diberi warna ( C; hijau, O; merah, F; biru terang dan N; Ungu). N dan C termini protein domain dimana N‟
dan C‟ menunjukkan N dan C termini dari kofaktor peptida NS4A. Katalitik Ser139 juga dalam model tongkat
dengan warna berdasarkan jenis atomnya. C. gambar stereo dari interaksi ikatan hydrogen dari inhibitor I
[email protected] Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 15
dan II (biru tua) berikatan dengan NS3. Residu NS3 dengan dua inhibitor dalam bentuk tongkat dan bola. D.
Bentuk permukaan dari NS3 dengan aktif site yang berikatan dengan inhibitor. Pada permukaan protein,
residu asam diberi warna merah, residu dasarnya berwarna ungu terang, residu hidrofobik dengan warna
hijau terang dan Ser139 dengan warna biru terang.
Keterangan :
Pada Gambar 5. Bagian B dan D menggunakan insight 97.0 dari Molecular Simulations,
Inc., (San Diego, CA) dan gambar C dibuat dengan BOBSCRIPT.[11]
V. Penutup
Jika ukuran molekul yang membatasi pencarian pendekatan secara menyeluruh, satu
masalah dapat ditelaah ulang oleh modifikasi algoritma, meneliti sekumpulan struktur atau
memperkenalkan tampilannya untuk membatasi jumlah conformations yang dihasilkan
oleh pencarian. Laporan terakhir yang berhasil rinci perkembangan receptor model
berdasarkan analisis 28 angiotensin converting enzim (ACE) inhibitor.
Salah satu masalah yang umum bagi banyak metode yang dijelaskan adalah kebutuhan
untuk menetapkan tata ruang wilayah di mana molekul dapat menyesuaikan dengan baik di
situs aktif yang diberikan. Algoritma yang digunakan dalam meminimalkan energi ,
conformational dicari dan identifikasi pharmacophore semua upaya untuk menemukan
solusi optimal dari beberapa kemungkinan masalah yang ada untuk solusi. Contoh masalah
ini mencakup berbagai masalah dalam minima-molekular mekanik dan optimasi atas
kombinasi masalah dilihat pada pencarian conformational. Kimia pengembang perangkat
lunak komputer baru saja mulai menyelidiki penggunaan algoritma genetika sebagai
pendekatan untuk menghindari masalah ini. Algoritma genetik mencoba menggunakan
aturan seleksi alam untuk subset computationally membutuhkannya. Algoritma genetik
telah diaplikasikan ke berbagai kimia termasuk masalah studi NMR dari protein dan
peptides (optimasi dari jarak kendala)
Penemuan obat adalah masalah yang lebih kompleks daripada itu karena di masa lalu, di
bagian, ke fakta bahwa etiologi dari penyakit yang kita berusaha untuk kontrol yang lebih
kompleks. Jumlah data yang dihasilkan dalam studi biasa yang dapat dengan mudah
membanjiri ilmuwan yang bertanggung jawab untuk membimbing studi. Sistem computer
yang menyimpan, memanipulasi dan menampilkan struktur kimia dan yang terkait dengan
adanya data penting berkembang dalam proses penelitian Peningkatan yang berkelanjutan
dalam desain dan penggabungan algoritma baru model matematika untuk simulasi kimia
menjanjikan kemajuan lebih lanjut dalam bidang ini.[12]
[email protected] Fakultas Farmasi Universitas Muslim Indonesia Page 16
Daftar Pustaka
1. Anonim. Kimia Komputasi. http://www.wikipedia.com. 02/02/09
2. http://www. molmod.org/index. 09/03/09
3. DiMasi, J.A., et al (2003). The price of innovation: new estimates of drug
development http://www. molmod.org/index. 09/03/09
4. Westmoreland. P. R. et.al (2002). Application of Molecular and Material
Modeling. International Technology Research Institute. Baltimore