Harpagophytum procumbens radix 250 mg, Salix alba cortex ...

711

OPINI

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015

PEMBUKAANAutisme merupakan spektrum penyakit yang sering disebut Autistic Spectrum Disorder (ASD), meliputi spektrum gejala yang luas, seperti ADHD (attention deficit hyperactive disorder), OCD (obsessive­compulsive disorder), Tourette’s, dan lain lain.

Angka kejadian autisme 5 (lima) kali lebih tinggi pada anak lelaki dibandingkan anak perempuan.1 Angka ini terus bertambah dari tahun ke tahun. CDC (Centers for Disease Control) melaporkan pada tahun 2006, 1 dari 110 anak mengidap autis dan pada tahun 2008, 1 dari 88 anak mengidap autis, selanjutnya pada tahun 2010, 1 dari 68 (1,47%) anak mengidap autis.

PATOfISIOLOGIPatofisiologi autisme masih belum jelas diketahui. Terdapat beberapa hipotesis penyebab ASD, khususnya ADHD, seperti abnormalitas sistem saraf pusat (SSP) dan/atau abnormalitas sistem metabolik.1

ASD, seperti ADHD, terjadi karena beberapa faktor, seperti kondisi autoimun, disfungsi

Tatalaksana Nutrisi untuk Pasien Autis

Marcel Aldion RahardjaMedical Ethical, PT Kalbe Farma Tbk, Jakarta, Indonesia

ABSTrAKAutistic Spectrum Disorder (ASD) memiliki spektrum gejala dan sindrom yang luas. Patofisiologi autisme belum diketahui secara jelas. Terapi nutrisi dapat memberikan dampak yang lebih bermakna pada ASD sindrom hiperaktif. Regimen terapi nutrisi, seperti GFCF, kombinasi vitamin B6/Mg, vitamin C, asam lemak omega-3, L­Carnosine, L­Carnitine dapat memberikan perbaikan bermakna.

Kata kunci: nutrisi klinis, autis

ABSTrACTAutistic Spectrum Disorder (ASD) can manifest in a large and broad spectrum syndrome. Pathophysiology of autism is not completely understood. Nutritional regiments, such as GFCF, combination vitamin B6/Mg, Vitamin C, omega-3 fatty acid, L-Carnosine, L-Carnitine may give significant benefit in ASD with hyperactive manifestation. Marcel Aldion Rahardja. Nutritional Management for Autism.

Keywords: Clinical nutrition, autism

Alamat korespondensi email: [email protected]

plasenta pada saat kehamilan, infeksi maternal, stres yang meningkat, serta peningkatan reactive oxygen species (ROS), dan bawaan genetik yang menyebabkan kondisi sel otak tidak bertumbuh sem-

purna (prematur). Kondisi ini meningkatkan aktivasi sel mastosit. Selain kondisi prematur, beberapa faktor lain juga berkontribusi ter-jadinya peningkatan aktivasi sel mastosit, seperti stres pada periode neonatus, infeksi,

Gambar. Patofisiologi ASD2

Hasil setelah terapi 4 minggu :• H100 : 15% pasien bebas nyeri. • H50 : 9% pasien bebas nyeri.• Plasebo : 5% pasien bebas nyeri.• p = 0,027 (antar kelompok terapi).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

15%

H50n = 65

Plasebon = 66

Perse

ntas

e (%

)

Persentase Pasien Bebas Nyeri

9%

5%

H100n = 66

Harpagoside 50 mg efektif dalam penanganan nyeri pada pasien LBP.

Studi efektivitas ekstrak Salix alba cortex dalam penanganan eksaserbasi LBP 2

Harpagophytum procumbens radix dan Salix alba cortex merupakan analgesik alami bagi nyeri muskuloskeletal seperti LBP (Low Back Pain) dan OA (Osteoarthritis)

Studi efektivitas ekstrak Harpagophytum WS 1531 dalam penanganan eksaserbasi LBP 1

Persentase Pasien Bebas Nyeri

Minggu Terapi

01 2 3 4

10

20

30

40

50

Pers

enta

se (%

)

KomposisiHarpagophytum procumbens radix(mengandung 10% Harpagoside) 250 mg

Salix alba cortex (mengandung 50% Salicin) 120 mg

KegunaanMeredakan nyeri sendi.

Aturan Pakai1 x 2 kaplet sehari.

Hasil setelah terapi 4 minggu :

• Salix alba cortex dosis rendah : 21% pasien bebas nyeri.• Salix alba cortex dosis tinggi : 39% pasien bebas nyeri.• Plasebo : 6% pasien bebas nyeri.* p = 0,004 (antar kelompok terapi).** p < 0,001 (antar kelompok terapi).

Salix alba cortex efektif dalam penanganan eksaserbasi LBP.

Profil Produk 3

for Musculoskeletal Pain

Kaplet Harpagophytum procumbens radix 250 mg, Salix alba cortex 120 mg

Referensi:1. Chrubasik S, Junck H, Breitschwerdt H, Conradt C, Zappe H. E�ectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment of exacerbation of low back pain: A randomized,

placebo-controlled, double-blind study. Eur J Anaesthesiol. 1999;16:118-29.2. Chrubasik S, Eisenberg E, Balan E, Weinberger T, Luzzati R, Conradt C. Treatment of low back pain exacerbations with willow bark extract: A randomized double- blind study. Am J

Med. 2000;109:4-14.3. Fleximax® [package insert]. Jakarta, Indonesia : PT Kalbe Farma Tbk;2010.

712

oPiNi

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015

toksin logam berat (seperti merkuri), anti bodi di otak, dan reaksi alergi yang disebabkan oleh peningkatan IgE.2

Peningkatan aktivasi sel mastosit ber-dampak pada gangguan sawar darah otak dan saluran pencernaan yang difasilitasi oleh peningkatan sitokin stres, seperti IL-6 (interleukin-6) dan TNF (tumor necrosis factor). Gangguan sawar darah otak ini menyebabkan terjadinya inflamasi di otak yang berdampak pada gejala klinis autis.

Berdasarkan hipotesis abnormalitas pada SSP, gejala klinis autis disebabkan oleh:2

1. Autoantibodi terhadap protein pada sistem saraf.– Perkembangan sistem saraf yang ter-

hambat.– Inflamasi otak.

2. Berkurangnya sam bungan atipikal bagian otak frontalis, menyebabkan:– Gangguan fungsi komunikasi dan sosio-

emosional.

3. Perkembangan prematur.– Gangguan pada lobus frontalis dan

temporalis, sehingga berdampak pada gangguan daya ingat dan konsentrasi, visualisasi, dan komunikasi.

4. Penurunan reseptor gamma-amino-butyric acid–B (GABA-B) pada korteks singularis, menyebabkan:– Hiperaktif.– Berkorelasi dengan penurunan kadar

glutamate, hipotesis ini masih dianggap kontroversial.

Selain itu, hipotesis abnormalitas sistem metabolik juga dapat memberikan gejala klinis autis yang disebabkan karena:2

1. Gangguan kadar serotonin menyebab-kan mood-swing, berdampak pada gangguan pola makan, perhatian (fokus).2. Gangguan neurotransmiter (acetyl-choline).3. Penurunan biotinidase, menyebabkan penurunan kadar biotin.4. Penurunan protein C4B komplemen, menyebabkan peningkatan risiko infeksi.5. Penurunan kadar cysteine, glutathione, dan methionine, menyebabkan peningkatan stres oksidatif.6. Gangguan mitokondria, menyebabkan

hiperlaktasidemia karena kekurangan carnitine, yang menyebabkan gangguan metabolisme energi neuron.

Pasien autis memiliki kecenderungan alergi yang tinggi, angka prevalensi alergi men-capai 25-30%. Beberapa jenis alergi yang umumnya terjadi meliputi alergi rinitis, asma non-atopik, otitis media, celiac disease, dan alergi makanan, seperti alergi terhadap protein susu sapi (casein) dan gula seder-hana yang dapat meningkatkan reaksi hiperaktif.1

GEJAlASalah satu faktor penting adalah diagnosis dini. Beberapa gejala yang masuk kategori “red flag” autisme antara lain:3

1. Tidak ada respons terhadap panggilan nama pada usia 1 tahun.2. Tidak tertarik terhadap benda bergerak atau diam pada usia 14 bulan.3. Menghindari kontak mata dan hanya ingin selalu sendiri.4. Kemampuan berbicara terlambat.5. Mengucapkan kata berulang-ulang (repetitif ).6. Memiliki reaksi yang tidak umum ter-hadap suara, bau, atau rasa, dibandingkan anak lain dengan rentang usia yang sama.7. Hiperaktif dan impulsif.

Mengingat patofisiologi penyakit ini belum jelas, maka faktor risiko juga belum dapat ditentukan. Beberapa penelitian telah di-lakukan untuk menilai faktor risiko yang berkaitan, antara lain:1

1. Usia maternal ≥35 tahun dan paternal ≥40 tahun.2. Bayi lahir prematur atau dengan berat badan lahir rendah.3. Keracunan logam berat, misalnya merkuri.4. Kekurangan asam folat selama ke-hamilan.

Selain itu, ASD umumnya terjadi pada kelompok individu dengan kondisi genetik tertentu, 10% anak autis juga diidentifikasi memiliki kondisi, seperti down syndrome, fragile X syndrome, dan tuberous sclerosis.

TATAlAKSANA TErAPIMengingat gangguan metabolik dan abnormalitas SSP yang luas berakibat pada kompleksnya manisfestasi gejala klinis, terapi

umumnya adalah multidiciplinary, seperti beberapa regimen berikut:1-3

1. Terapi perilaku dan wicara, meliputi:a. Terapi motorikb. Terapi okupasic. Terapi integrasi sensori

2. Terapi perubahan pola makan.Mengingat pasien autis memiliki ke-cenderungan alergi yang tinggi, pola makan harus seimbang dan optimal:

a. Penggunaan nutrisi bebas gluten dan casein.

b. Omega-3.c. Suplementasi vitamin dan mineral.

3. Obat-obatan, dapat meliputi:a. Immunomodulator untuk mengatasi

penurunan sistem imun,b. Antioksidan untuk menurunkan ROS,c. Antipsikotik untuk memperbaiki

gang guan neurotransmiter mono-aminergik,

d. Secretin, melatonin, oxytocin untuk memperbaiki ketidakseimbangan hormo nal,

e. Antiinflamasi pada kondisi neuro-inflamasi kronik,

f. Chelating agent untuk meringankan efek keracunan logam berat.

4. Terapi alternatif atau yang lebih dikenal dengan CAM (complementary and alternative medicine).

TErAPI NUTrISIMengingat kondisi inflamasi kronis yang terjadi, ditambah dengan kecenderungan reaksi alergi, khususnya terhadap bahan pangan tertentu, tidak mudah untuk memilih pola makan yang sesuai dan juga memberikan zat gizi yang adekuat semasa masa pertumbuhan. Masih banyak kontroversi apakah pasien autis memer lu kan nutrisi khusus.

Beberapa penelitian untuk menilai efektivitas nutrisi khusus juga masih sangat terbatas dan tidak seluruhnya mendukung penggunaannya. Masih diperlukan studi skala besar dan jangka panjang lebih lanjut.

Meskipun demikian, beberapa penelitian membuktikan adanya perbaikan gejala ASD dengan penggunaan nutrisi khusus. Bebe-rapa di antaranya adalah sebagai berikut:

713

oPiNi

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015

1. GFCF (gluten-free, casein-free)2. Mg/Vitamin B6 complex3. Vitamin C4. Asam lemak omega-35. Asam amino khusus: L-Carnosine dan

L-Carnitine

GfCf (gluten free, casein free)1,4,5

Gluten merupakan cadangan protein utama pada gandum dan sereal sejenis. Gluten yang utama adalah α/β-gliadin, γ-gliadin, ω-gliadin, dan glutenin. Sensitivitas terhadap gluten dapat didefinisikan sebagai peningkatan reaksi sistem imun terhadap protein gluten, disertai peningkatan kadar antibodi. Peningkatan reaksi sistem imun terhadap gluten dipahami dengan baik pada celiac disease, sebuah penyakit autoimun yang terutama menyerang usus kecil.

Pola makan menghindari kandungan gluten makin populer di komunitas autis, tetapi efektivitasnya belum diketahui dengan baik. Sebuah penelitian menilai efek reaksi imun sistem terhadap gluten pada pasien anak dengan autisme dan juga kemungkinan adanya hubungan antara autisme dan celiac disease. Studi ini diikuti 140 pasien anak dengan 3 kelompok: 37 anak autis yang terdiagnosis menggunakan kriteria ADOS (Autism Diagnostic Observation Schedule) dan ADI-R (Autism Diagnostic Interview, Revised), 27 saudara kandung mereka (unaffected sibling) yang tidak autis (kelompok autis dan unaffected sibling), dan 76 pasien anak sehat dengan usia setara (kontrol). Serum darah mereka diuji untuk antibodi terhadap gliadin dan juga gen yang berhubungan dengan celiac disease, yaitu HLA-DQ2 dan –DQ8. Hasilnya:1. Peningkatan antibodi anti-gliadin IgG secara bermakna lebih tinggi di kelompok autisme jika dibandingkan kelompok kontrol (p<0,01).2. Peningkatan antibodi anti-gliadin IgG secara bermakna lebih tinggi pada kelompok saudara kandung pasien autis yang tidak memiliki gejala autisme (unaffected sibling) jika dibandingkan dengan kelompok kontrol (p<0,01).3. Peningkatan antibodi anti-gliadin IgG lebih tinggi di kelompok autisme jika dibandingkan dengan kelompok unaffected sibling, akan tetapi tidak bermakna (p>0,05).4. Kadar IgA sebanding antara ketiga kelompok individual (p>0,05).

5. Hanya 48,7% pasien autis memiliki gen celiac disease HLA-DQ2 dan –DQ8 positif.6. Sebanyak 70% pasien autis memiliki gejala gangguan gastrointestinal (GI), seperti diare, gastroesofageal reflux, dan konstipasi. Pasien dengan gangguan GI memiliki kadar IgG antibodi terhadap gliadin lebih tinggi jika dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan GI (p<0,01).

Berdasarkan studi ini disimpulkan bahwa pada kelompok anak autis terdapat peningkatan reaksi imun terhadap gluten, yang berbeda jika dibandingkan dengan pada celiac disease. Peningkatan respons antibodi anti-gliadin dan kejadian gejala GI merupakan salah satu mekanisme yang berhubungan dengan abnormalitas permeabilitas membran usus pada anak autis.

Mg/Vitamin b6 complex6

Mg/B6 complex telah digunakan lebih dari 50 tahun untuk memperbaiki gejala mental dan dalam 20 tahun terakhir untuk terapi pasien autis. Namun, karena jumlah sampel dan studi yang sedikit, meta-analisis tidak dapat dilakukan dan tidak tersedia bukti adekuat untuk mendukung penggunaan suplementasi Mg/B6 complex pada pasien ASD. Pada tahun 2002, studi Kuriyama, dkk. menyimpulkan penggunaan Mg/B6 complex dapat memperbaiki IQ dan juga kemampuan sosial pasien ASD, akan tetapi studi tersebut memiliki kelemahan metodologi bermakna, seperti deskripsi diagnosis tidak adekuat, kriteria seleksi, dan outcome measures.

Vitamin C6,7

Vitamin C pada umumnya dicampurkan ke dalam diet anak ASD. Studi acak dan tersamar ganda dengan kontrol plasebo oleh Dolske, dkk. menunjukkan perbaikan perilaku stereotype pada pasien anak ASD selama 30 hari terapi. Disimpulkan perbaikan ini berhubungan dengan peranan vitamin C terhadap stres oksidatif.

Asam lemak omega-38

Studi terbaru acak dan tersamar ganda dengan kontrol plasebo oleh Amminger, dkk. terhadap 13 pasien anak ASD menunjukkan perbaikan perilaku selama 6 minggu durasi pemberian. Tidak ditemukan efek samping selain gangguan saluran cerna.8

L-Carnosine6

Sebuah studi acak dan tersamar ganda L-Carnosine 800 mg/hari selama 8 minggu dengan kontrol plasebo terhadap 31 anak dengan gejala autisme menghasilkan per-baikan expressive dan receptive vocabulary, serta perbaikan subjektif berdasarkan Gilliam Autism Rating Scale.6

L-Carnitine9,10

Carnitine merupakan suatu komponen yang dibiosintesis di hati dan di ginjal dari asam amino lysine dan methionine. Carnitine sangat dibutuhkan untuk membantu utilisasi asam lemak di mitokondria. Defisiensi carnitine menyebabkan gangguan produksi ATP di mitokondria (di dalam sel) dan penurunan ketersediaan energi. Disfungsi mitokondria pada pasien ASD dapat dinilai dengan prosedur neuroimaging, seperti PET (positron emision tomography) scanning dan NMR (nuclear magnetic resonance) spectroscopy. Beberapa studi menunjukkan adanya gangguan ringan produksi energi di mitokondria pada pasien yang terdiagnosis ASD.

Sebagai suatu strategi alternatif untuk ASD adalah pemberian kofaktor untuk meningkatkan fungsi mitokondria. Strategi ini dapat menstimulasi aktivitas enzim dengan memberikan prekursor atau ko-enzim dan substrat alternatif.

L -carnitine merupakan molekul pembawa pada transpor asam lemak rantai panjang untuk melewati membran mitokondria bagian dalam. L-carnitine terbentuk alami di dalam tubuh, diperlukan oleh mamalia untuk proses metabolisme energi. Konsentrasi carnitine tinggi dapat ditemukan pada daging merah dan produk susu (dairy). Pada otot rangka dan otot jantung, yang substrat utama untuk produksi energinya berupa asam lemak, carnitine memfasilitasi masuknya asam lemak rantai panjang ke dalam mitokondria untuk oksidasi dan produksi energi.

Sebuah studi acak dan tersamar ganda menilai efek carnitine terhadap perbaikan ASD; 30 pasien ASD anak berusia 3-10 tahun mendapat L-carnitine 50 mg/kgBB/hari (0,5 mL/kgBB/hari) atau plasebo selama 3 bulan, diberikan 2 dosis - 0,25 mL/kgBB di pagi hari, dan 0,25 mL/kgBB di malam hari. Hasilnya:1. Perbaikan CARS (Childhood Autism Rating

714

oPiNi

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015

Scale) pada kelompok carnitine lebih baik secara bermakna jika dibandingkan plasebo (p=0,02).2. Perbaikan modified CGI (global impression score) pada kelompok carnitine lebih baik secara bermakna jika dibandingkan plasebo (p=0,03).3. Perbaikan ATEC (Autism Treatment Evaluation Checklist), khususnya pada parameter speech dan kognitif, pada kelompok carnitine lebih baik secara bermakna jika dibandingkan plasebo

(p=0,03).4. Tidak terdapat perbedaan angka kejadian efek samping bermakna antara kedua kelompok (p>0,05).

Studi ini menyimpulkan bahwa terapi alternatif L-carnitine dengan dosis 50 mg/kgBB/hari selama 3 bulan secara bermakna memperbaiki parameter klinis pasien ASD.

SIMPUlANAngka prevalensi autisme meningkat

setiap tahun, tetapi patofisiologinya masih belum jelas diketahui. Belum terdapat terapi yang dapat menyembuhkan kondisi ASD. Tatalaksana nutrisi khusus dengan dukungan zat gizi, seperti vitamin C, omega-3, dan asam amino khusus, serta dengan formula GFCF mungkin dapat bermanfaat memperbaiki gejala; tetapi belum ada data penunjang yang meyakinkan, misalnya meta-analisis atau Cochrane Review. Tidak ada rekomendasi khusus terkait distribusi dan densitas kalori yang ideal untuk anak autis.

DAfTAr PUSTAKA

1. CDC. Autism spectrum disorder (ASD) [Internet]. 2014 [cited on 2014 Oct 31]. Available from: http://www.cdc.gov/ncbddd/autism/index.html.

2. Watts TJ. The pathogenesis of autism. Clin Med Pathol. 2008; 1: 99-103.

3. Myers SM, Johnson CP. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2007; 120(5): 1162-82.

4. Lau NM, Green PH, Taylor AK, Hellberg D, Ajamian M, Tan CZ, et al. Markers of celiac disease and gluten sensitivity in children with autism. PloS One 2013; 8(6): 66155.

5. Briani C, Samaroo D, Alaedini A. Celiac disease: From gluten to autoimmunity. Autoimmun Rev. 2008; 7(8): 644-50.

6. Levy SE, Hyman SL. Complementary and alternative medicine treatments for children with autism spectrum disorders. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2008; 17(4): 803-

20.

7. Dolske MC, Spollen J, McKay S, Lancashire E, Tolbert L. A preliminary trial of ascorbic acid as supplemental therapy for autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry

1993; 17: 765-74.

8. Amminger GP, Berger GE, Schäfer MR, Klier C, Friedrich MH, Feucht M. Omega-3 fatty acids supplementation in children with autism: A double-blind randomized, placebo-controlled pilot

study. Biol Psychiatry 2007; 61(4): 551-3.

9. Geier DA, Kern JK, Davis G, King PG, Adams JB, Young JL, et al. A prospective double-blind, randomized clinical trial of levocarnitine to treat autism spectrum disorders. Med Sci Monit.

2011; 17(6): 15-23.

10. Filipek PA, Juranek J, Nguyen MT, Cummings C, Gargus JJ. Relative carnitine deficiency in autism. J Autism Dev Disord. 2004; 34(6): 615-23.

* AAE = asam amino esensial** AANE = asam amino nonesensial

• Nutrisi enteral yang mengandung makronutrien & mikronutrien yang dibutuhkan untuk pertumbuhan & perkembangan anak.• Dilengkapi dengan INULIN sebagai prebiotik & untuk membantu penyerapan kalsium.• Diperkaya Omega 3, Omega 6, & DHA* yang membantu pertumbuhan & perkembangan otak & retina mata.• 1 saji ( 200 mL ) = 200 kkal.• Kemasan bubuk 185 gram dalam polybag + 1 sendok takar.• Tersedia rasa vanila & cokelat.

* DHA = Docosahexaenoic acid

ClinOleic®

Emulsi lemak 20%

Informasi Produk:7

• Emulsi lemak 20%.

• Olive oil : Soybean oil = 80% : 20%.

• Kadar MUFA* dan Vitamin E tinggi.

• Kadar PUFA** rendah.

• Osmolaritas: 270 mOsm/L.

• Flexy bag 100 mL.

* MUFA: Monounsaturated Fatty Acid (Asam lemak tidak jenuh tunggal).** PUFA: Polyunsaturated Fatty Acid (Asam lemak tidak jenuh ganda).

FIMA HES 200®

HES 6% dengan BM 200.000 dalam cairan elektrolit seimbang

Informasi Produk:8

• Cairan koloid.

• HES 6% dengan BM 200 kD.

• Dalam larutan elektrolit seimbang

(Na+, K+, Ca2+, Cl-, Laktat-).

• Osmolaritas: 280 mOsm/L.

• Indikasi: Syok dan DBD*.

* DBD: Demam Berdarah Dengue

Informasi Produk:1,2

• Mengandung AAE* dan AANE** yang disesuaikan untuk kebutuhan anak.

• Rendah methionine dan phenylalanine untuk menyesuaikan

dengan metabolisme anak yang belum sempurna.

• Mengandung mineral, elektrolit, dan vitamin.

• Osmolaritas: 600 mOsm/L.

• Kemasan botol kaca 250 mL.

PaedAminofusinFast Recovery and Growth

Informasi Produk:3-6

APE/

MLY

/120

3/In

s-1

Untuk informasi lebih lanjut hubungi:

Referensi:

1. Aminofusin® Paed [package insert]. Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2009.

2. August D, Teitelbaum August D, Teitelbaum D, Albina J, Bothe A, Guenter P, Heitkemper M, et al. Guidelines for the use of parenteral and enteral nutrition in adult and pediatric patients. JPEN. 2002;26(1):1SA-138SA.

3. EntraKID [product information]. Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2010.

4. Abrams SA, Griffin IJ, Hawthorne KM, Liang L, Gunn SK, Darlington G, et al. A combination of prebiotic short- and long-acting inulin-type fructans enhances calcium absorption and bone mineralization in young adolescents. Am J Clin Nutr. 2005;82(2):471-6.

5. Birch EE, Carlson SE, Hoffman DR, Fitzgerald-Gustafson KM, Fu VL, Drover JR, et al. The DIAMOND (DHA Intake and Measurement of Neural Development) study: A double-masked, randomized controlled clinical trial of the maturation of infant visual acuity as a function of

the dietary level of docosahexaenoic acid. Am J Clin Nutr. 2010;91(4):848-59.

6. Koletzko B, Baker S, Cleghorn G, Neto UF, Gopalan S, Hernell O, et al. Global standard for the composition of infant formula: Recommendations of an ESPGHAN coordinated international expert group. JPGN. 2005;41(5):584-99.

7. ClinOleic® [package insert]. Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2010.

8. FIMA HES 200® [package insert]. Jakarta, Indonesia: PT Kalbe Farma Tbk; 2006.

Faks Website

PT Kalbe Farma Tbk.Gedung KALBE, Jl. Let. Jend. Suprapto Kav. 4Jakarta 10510, PO Box 3105 JAKJakarta - IndonesiaTelp : (021) 42873888-89

: (021) 42873680: www.kalbemed.com