Fase Fase Kerja Obat

STRUKTUR AKTIVITAS OBAT

KIMIA MEDISINAL

Wahyu Oktana Fajarina,SSi


DefinisiIUPAC (1974) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan dan pengembangan obat, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa aktif obat dalam tingkat molekul.

Menurut Tailor (1981) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu kimia atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan terhadap kehidupan, yang melibatkan hubungan struktur kimia suatu obat dengan aktifitas biologisnya dan model kerja senyawa biologisnya, dalam rangka memperoleh efek terapeutik yang maksimal dan memperkecil efek yang tidak diinginkan.

Menurut Burger (1983) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia terapeutik, digunakan dalam klinik atau hewan percobaan.

Ruang lingkup kimia medisinal menurut burger adalah sebagai berikut:1.Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik sudah digunakan untuk pengobatan.2.Sintesa struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas pengobatan yang potensial.3.Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.4.Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.5.Mengembangkan rancangan obat6.Mengembangkan hubungan struktur kimia dengan aktifitas biologisnya melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.

Struktur dan aktifitas obatSifat-sifat kimia fisika merupakan dasar untuk menjelaskan aktifitas biologis obat karena:1.Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengagngkutan obat untuk mencapai reseptor. Sebelum mencapai reseptor, molekul-molekul obat harus melalui bermacam-macam membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam cairan luar dan dalam sel serta biopolimer. Disini sifat kimia dan fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar obat pada waktu tertentu mencapai reseptor dalam jumlah yang cukup besar.2.Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan yang tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis, sifat kimia fisika harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor.

Jenis-jenis kerja obat adalah sebagai berikut:1.Obat berstruktur non spesifikObat berstruktur nonspesifik , obat yang bekerja secara langsung tidak tergantung struktur kimia. Mempunyai struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktifitas Biologis dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika seperti: adsorpsi, kelarutan, aktifitas termodinamika, tegangan permukaan, potensi oksidasi reduksi, mempengaruhi permeabilitas, depolarisasi membran, koagulasi protein, dan pembentukan kompleks.Contoh obat yang termasuk golongan ini adalah :•Anastetika umum•Hipnotika tertentu•Bakterisida tertentu•Antiseptik•Anti jamur

Ciri-ciri obat yang berstruktur nonspesifik adalah :•Obat tidak bereaksi dengan reseptor spesifik•Kerja biologisnya berlangsung dengan aktifitas termodinamika•Bekerja dengan dosis yang relatif besar•Menimbulkan efek yang mirip walaupun strukturnya berbeda•Kerjanya hampir tidak berubah pada modifikasi struktur

WAHYU OKTANA F,SSi Page 2


2.Obat berstruktur spesifikYaitu obat-obat yang memberikan aktifitas biologis akibat adanya ikatan obat dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologisnya dihasilkan dari struktur kimia yang mengadaptasikandirinya ke dalam struktur reseptor dalam bentuk tiga dimensi dalam organisme dan membentuk kompleks.

Karakteristik obat berstruktur spesifik•Efektif pada kadar rendah•Modifikasi sedikit dalam struktur kimianya akan menghasilkan perubahan dalam aktifitas biologisnya•Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal•Pada keadaan kesetimbangan, aktivitas biologisnya maksimal•Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandingkan pada senyawa yang berstruktur nonspesifik.Mekanisme obat yang mungkin terjadi•Bekerja terhadap enzim antagonis dengan cara pengaktifan, penghambatan, atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh.•Penularan fungsi gen yang bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transport membran.

Faktor-faktor yang mempengaruhi aktifitas biologis•Sifat kimia fisika•Koefisien partisi. Koefisien partisi adalah kelarutan relatif zat antara dua fase yang saling tidak tercampur.•Derajat ionisasi

EFEK FARMAKOLOGI GUGUS SPESIFIKModifikasi dalam molekul suatu senyawa induk adalah salah satu cara untuk mendapatkan obat baru, variasi dalam struktur akan mengubah aktivitas biologis yang ditentukan oleh sifat :•Fisika•Distribusi ke sel dan jaringan•Penembusan ke enzim dan reseptor•Cara bereaksi ke target•Eksresi

MODIFIKASI LAMANYA AKSI OBATYaitu aksi yang diperpanjang atau diperpendek, biasanya diinginkan agar obat mempunyai kerja yang diperpanjang, contoh :antibiotik sering diperlukan untuk memperoleh konsentrasi yang tinggi dan harus dipertahankan dalam darah. Ada beberapa cara yang digunakan untuk memperpanjang aksi obat:•Esterifikasi: terutama untuk steroid seperti androgen, estrogen, progesteron, dan juga antibiotik tertentu, sperti eritromisin, oleondromisin.•Pembentukan kompleks, seperti: vit B-12, amfetamin tannat•Pembentukan garam, contoh: garam penisilin seperti prokain penisilin•Pengubahan senyawa-senyawa yang tidak jenuh menjadi jenuh, contoh prednison menjadi prednisolon.Jika ingin memperpendek lama kerja obat dapat dengan mengganti gugus kimia yang stabil dengan yang labil, contoh: substitusi ion cl dari Cl-profamid dengan gugus metil menjadi tolbutamid, karena gugus metil labil maka gugus ini segera teroksidasi menjadi karboksilat yang memberikan suatu produk inaktif, waktu paruh tolbutamid hanya 5,7 jam sedangkan klorporamid 33 jam.

Berdasarkan sumbernya dewasa ini obat digolongkan menjadi 3 diantaranya adalah :1.Obat alamiahObat alamiah adalah obat yang terdapat di alam, contohnya pada tanaman, kuinon dan atropin, pada hewan contohnya minyak ikan dan hormon, serta mineral contohnya adalah belerang, Kbr2.Obat semisintetik



Obat semisintetik adalah obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari obat bahan alam, contoh morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.3.Obat sintetik murniObat sintetik murni adalah obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu. Contoh : obat-obatan golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretik.

Tiga fasa yang menentukan terjadinya aktifitas obat diantaranya adalah :1.Fasa farmasetisFasa farmasetis meliputi proses pabrikasi, pengaturan dosis dan proses formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya zat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk diserap oleh tubuh.2.Fasa farmakokinetikFasa farmakokinetik meliputi proses penyerapan obat (Absorpsi), distribusi obat, metabolisme obat, dan Eksresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai sasaran atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.3.Fasa farmakodinamikFasa farmakodinamik merupakan fasa terjadinya interaksi antara obat dengan reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis

Fase Fase Kerja Obat :

1. Fase Farmasetik Hancur Dan Larut 2. Bio Pharmsi : Kimia Fisis Sedian3. Obat Dan Bentuk Sedian Obat.4. Cara Pemberian : Po, Parental, 5. Inhalasi ,Topikal, Vaginal Dan Rektal.6. Bentuk Sediaan : Tablet, Capsul, Supos, Suspensi , Sirup, Injeksi

FASE PARMASETIK

- Sel - Kelarutan Dalam Lemak (BIO TRANSF. + ; INTERKS. RESEPTOR)- Strik Parameter , Isosterik , Biosterik ( Sterio Isomer Geometris ( R, S, E Dan Z), Optik Isomer ( - / + )- Konformasi IsomerElektronik Parameter ( Induksi, Resonansi, Rho, Sigma , Sigms Star, Pi kA)

-


E = ENTGEGEN= BERLAWANAN.

Z=ZUSAMMEN= BERASAMA-SAMA


FASE FARMAKOMDINAMIK.

- Resptor Dan Struktur.- Tipe Ikatan : Kovalent,Momen Dipol Dandipol, Interaksi, Ionik, Hydrogen, Perpindahan Dan Transfer

Komplek, Hydropobik, Vander Waals.- Reseptor Obat Teori : The Occupancy Theory’, Rate Theory’, The Induced – Fit Theory, The

Macromolcular Partu Bation Theory. The Activation-Aggregation Theory.

STRUKTUR MEMBRAN SEL.

- Membran sel tersusun atas fosfolepid , protein dan makromolekuler lain, seperti musaik terdiri atas dua lapisan fosfolipit bimolkuler dan intrinsik globuler.

- gugus hidrofobik pada bagian dalam dan kedua sisi terdapat gugus hidrofilik.

STRUKTUR MEMBRAN SEL.

- membran multiseluler epitelium instestinal dan endotelium kapiler tebalnya satu lapis sel, sedangkan kulit beberapa lapis sel.

- antar sel terdapat pori yang dapat dilalui obat. - pada susunan saraf adanya pori yang sangat terbatas, untuk membatasi masuknya obat dalam susunan saraf ( sawar

darah otak).

MEKANISME ABSORBSI

1. PINOSITOSIS.

Obat dalam larutan, tetesan atau partikel dapat ditelan seperti fagositosis ( ditelan oleh sel).

2. DIFUSI PASIF ( tergantung sifat kimia fisika obat).- Transport melalui membran semipermiabel larutan air pada tempat absorbsi, KEMUDIAN molekul obat

melarut dalam lipoid penyusun membran,terus meninggalkan membran melarut kembalikedalam air.- Transport dari kadar tinggi ke kadar rendah.


KOMPARTEMENLUAR

OBAT MENELAN

MEMBRAN KOMPARTENDALAN


LAJU DIFUSI TERGANTUNG PADA - tetapan Difusi obat bahan lipoid- koofesien Partisi- tebal membrane- luas permukaan Membran- kadar obat pada kompartemen Luar dan dalam- volume kompartemen,Luar dalam dan luar, - luas permukaan Mukosa kulit 1,75m2, paru 70m2 dan Larutan cerna 120 m2.

3. DIFUSI PORI = TRANSPORT KONEKTIF

- Obat molekul kecil (bm 150 – 400) larut dalam air lewat pori / mikropori (diameter 7 – 10a).- Laju absorbsi dipengaruhi laju absorsi Air, ukuran molekul , ukuran pori.

4. TRANSFORT AKTIF.: - tak tergantung kadar kompartement dalam atau luar (perbedaan kadar). Tetapi diperlukan pengemban dan

enregi. - Substrat atau obat dengan Struktur mirip substrat, nutrisi. Contoh ; vitamin dan urasil.

- Pengemban suatu enzim atau protein, mengikuti kopetisi dan jenuh


KOMPARTEMEN MEMBRAN KOMPARTEMENLUAR DALAM

KOMPARTEMEN MEMBRAN

KOMPARTEMENDALAMLUAR

KOMPARTEMEN KOPARTEMEN LUAR MEMBRAN DALAM


pengemban pada permukaan membrane membentuk kompleks dengan obat dan bergerak melintasi membrane dengan energi ATP, terus pada pemukaan membran dalam dan kompleks pengemban mengadakan desosiasi.

contoh : K+ jumlahnya banyak tetapi pengemban jumlahnya sedikit, berarti K+ diabsorbsi sedikit.

5. TRANSPORT FASILITAS- Mekanisme seperti transport aktif, bedanya memerlukan perantara (faktor intriksik).

- B12 ( sianokobalamin) membentuk kompleks dendan faktor intrinsik yang dihasilkan dilambung.6. TRANSPORT ION BERPASANGAN

Obat yang terionkan tinggi pada pH fisiologis tidak bisa melalui difusi pasif atau cara lain. NH 4+atau asam sulfonat

membentuk kompleks netral dengan ionsubstansi endogen dalamalat cerna

7. ABSORPSI GABUNGAN.Absorpsi lebih satu mekanisme transpot.Contoh.

- Glikosida jantung (steroid) - dosis besar t aktif- dosis kecil t pasif- Tiamin- senyawa molekul kecil.

AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

MOLEKUL KESELURUHAN.

Peranan gugus fungsi ?

Tujuan merubah gugus fungsi ?

ARIENS MEMBAGI GUGUS FUNGSI:

I. Gugus 2 chemofungsional mengikatkan obat kereseptor ( tidak dibahas)


ANION KATION

- +

KOMPLEK NETRAL

- +

ANION KATION

KOMPATERMEN KOMPARTEMENLUAR DALAM

KOMPARTEMEN MEMBRAN KOMPARTEMENLUAR DALAM

OBAT OBAT PENGEMBAN PENGEMBAN


II. Gugus 2x biofungsional bertanggung jawab atas aksi biologis

Dibagi dua :

a) bagian esensial ; bagian aktif karenabereaksi dengan reseptor tidak dapat dimodifikasi.

b) bagian tidak esensial : tidak berikatan dengan reseptor , dapat dimodifikasi.

KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIK

PE LRT POLAR / AIR ZAT Larut

media (HIDROFILIK = LIPOFOBIK PE LRT NON POLAR / LMK

( LIPOFILIK = HIDROPOBIK)

GUGUS HIDROFILIK DAN LIPOFILIK

IKATAN RANGKAP TAK JENUH

↑ SNYW HIDROFILIK

HALOGEN TERIKAT INTI AROMATIK

→ LIPOFILIK

ALIFATIK → LIPOFILIK KECUALI GUGUS

F BERSIFAT HIDROFILIK

HUBUNGAN SNYW HIDROFILIK DAN LIPOFILIK

SIFAT KELRTAN DLM AIR SIFAT KELRTAN DLM LEMAK

SNYW HIDROFILIK SNYW LIPOFILIK


SIFAT GUGUS

HIDROFILIKMAKIN KEKANANMAKINLEMH

LIPOFILIK

KUAT

SEDANG

-OSO2ONa, -COONa, SO2Na , -OSO2H-SO2H.

-OH, -SH, -O- , =C=O , -CHO , -NO2, -NH2-NHR , -NR2 , -CN , -CNS , -COOH , -COOR-OPO3H2 , -OS2O2H


OVERTON (1901) MENGEMUKAKAN KONSEP :

- Klrtn snyw orgnik dlm lemak berhubungan dengan mudah tidak penembusan membran sel. - Snyw non polar → lrt dlm lemak → koofesien partisi ( p = c lmk / c air ) → menembus membran sel secara difusi.

Mengapa ?

HUBUNGAN P THDP ABSORBSI TAKTERIONKAN TRN BARBITURAT.

CONTOH :

1. seri homolog N-alkohol ALKOHOL PRIMER. C1 S/D 7 NAIK MAKSM 8 = OKTANOL ( BAKT. Bassilus typhosus), KENAPA ? SEDANG TERHADAP Staphylococcus aureus MAKS 5 = AMIL ALKOKAOL. KENAPA BERBEDA ?

- Rantai bercabang ( s , t ) , lebih mudah larut dalam air dari alkohol p. N-heksanol > 2x alkh s dan > 5x alkh t. - Rantai dgn ikatan rangkap me↑ ke lrtan dalam air dan me↓kan aktv. - Alkh bm besar praktis # larut dalam air , sehingga tak berkhasiat sbg anti bakteri. Setil alkohol.2. 2. SERI HOMOLOG 4-n-ALKILRESORSINOL. Bacillus typhosa MAKSIMUM PADA C =6 ( 4-n- Hehsil resorsinol’ SEDANG

THDP Staphylo-coccus aureus MAKSM PADA C = 9 ( 4-n-nonilresorsinol). KENAPA?


SUBSTITUEN KEL. DLM. CHCl3 AKTV. ANTIVIRUSRELATIF

7-COOH 0 05-OCH3 3 0,34-CH3 8 3,44-Cl 10 8,66-F 16 39,87-Cl 29 85 H 32 100

0 20 40 60

CHCl3 / H2O

% OBAT DIABSORBSI

P

I I I

HEKSOTAL

SEKOBARBITAL

PENTOBARBITAL

SIKLOBARBITALBUTETALASAM ALILBARBITURAT

APROBARBITALFENOBRBITAL

BARBITAL


-

3. seri homolog 4-n-alkil resorsinol terhadap Bacillus typhosus.

4. Seri homolog ester asam para -hidroksi benzoat


II I I I I I I I I I I

1 2 3 4 5 6 7

8 9 1 0

-------

654321

KO

OF

ES

IEN

FE

NO

L

JUM

LA

H A

TO

M K

AR

BO

M


HUBUNGAN pH AKTVITAS BIOLOGIS


02

46

8

10

12

14

16

18

0

2

4

6

8

10

12

Series1

Series2

ASAM LEM

AH BASA LEHAH

AKTV BIOLG

pH

ESTER PHB KOOFESIEN PAR KOOF FENOL STP AU

METIL 1,2 2,6ETIL 3,4 7,1N-PROPIL 13 15ISOPROPIL 7,3 13ALIL 7,6 12N-BUTIL 17 37BENZIL 119 83


KLASIFIKASI GUGUS FUNGSIONAL :

1.GUGUS PEMBAWA.

enz

Met TAK AKTIF AKTIF

OBAT --------------> met

AKTIF LRT DLM AIR

¯

EKRESI

2 . Latenisasi obat:

A. formulasi struktur modifikasi snyw biologik aktif (posisi # esensiel)

Kompleksasi reseptor

A. Formulasi farmasetik menambah gugus chlor palmt

Bio akt

Prontosil rubrum sulfanilamida

( vivo # akt ) ( aktif)

3. GUGUS PEMBAWA: TERBATAS :



- Gugus besar (penghambat) - Gugus terionkan ® dihambat oleh barier lipid

Contoh: suksinil sulfatiasol.

5. Terpilih / terseleksi ; membatu memilih jalan untuk distribusi obat. Contoh; a.a, gula, steroida,Derivat purin ditranformasi scr aktif +gugus pengalkilasi. * urasil.

6. Terikat : gugus yang melekat pada sisi obatyang kuat sekali dilepas bigian aktif setelah melalui efek induksi. Contoh : urasil

OBAT YANG AKTIF SECARA SKEMATIK DAN BTK TRANSPORT YANG MUNGKIN.

Obat aktif Bentuk in aktif transportR-OH R-O-CO-XR-SH R-S-CO-XR-CO-OH R-CO-OXR,R’-N-H R,R’-CO-XR-OH R-FOSFATR-SH R-FOSFAT

STERIK EFEK



MEMPERPANJANG / MEMPRPENDEK

Ketempat tujuan ; khelating egent 8-hidroxy quinolin derivat dengan pembawa glukoronik asit

TAMBAHAN DALAM FORMULASI

kloramfenikol palmitat

MENGURANGI EFEK SAMPING / TOKSIS

CRITIKAL DAN NON CRITIKAL



GUGUS YANG MUDAH BEREAKSI

FORMULA SENYAWA KECEPATAN HIDROLISIS

ASETILKOLIN 100

L-(+)- ASETIL - -METILKOLIN 45

D-(-) ASETIL - - INHIBISI HIDROLISI



ANTAGONIS-AGONIS TURUNAN HITAMIN


R R’ R” KECEPATAN HIDRLS DRH MANS-NH2 -H -H 500-NH2 -H -CH3 15-NH2 -CH3 -CH3 0-F -H -H 3000

Fase Fase Kerja Obat

Documents