Top Banner

of 13

farmakoterapi sistem saraf pusat

Apr 03, 2018

Download

Documents

Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    1/13

    Penyakit Parkinson

    Penyakit Parkinson yang terjadi akibat degenerasi pada neuron nigrostriatal oleh

    berbagai sebab (lihat kotak sebelah kiri atas) menyebabkan penurunan kadar dopamin di

    ganglia basal. Penurunan dopamin sedangkan pelepasan asetilkolin tetap normal,

    keadaan seperti ini membuat ketidakseimbangan antara dopamin dan asetilkolin sehinggaefek eksitasi dari asetilkolin tidak dapat diimbangi oleh efek inhibisi dari dopamin.

    Beberapa kelompok obat dapat dipakai untuk mengatasi seperti obat-obat dopaminergik,

    antikolinergik, penghambat MAO-B.

    Penyakit Parkinson merupakan penyakit degenerasi neuron nigrostriatal yang

    berkembang secara progresif, ditandai dengan tremor dan kekakuan akibat menurunnya

    kadar dopamin pada ganglia basal. Menurunnya kadar dopamin yang bertanggung jawab

    terhadap penekanan/inhibisi efek eksitasi dari rangsangan sistem saraf kolinergik (di

    reseptor muskarinik) membuat efek eksitasi lebih dominan sehingga terjadilah beberapa

    gambaran klinis seperti bradikinesia, resting tremor, rigiditas (kekakuan), kesulitan

    menelan (disfagia), konstipasi, gangguan seksual, keadaan kebingungan, demensia

    (pikun), gangguan tidur (gambaran klinis lain ada pada tabel di bawah).

    Penyebab utama penyakit ini belum diketahui tetapi diduga beberapa senyawa seperti

    toksin : CO, H2S, Mn, metanol, metil phenil tetrahidropiridin (MPTP); induksi obat :

    antipsikotik (fenotiazin, butirofenon, risperidon), antiemetik (metoklopramid,

    1

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    2/13

    proklorperazin), reserpin, a-metildopa dan penyakit akibat penumpukan tembaga di otak

    (Wilson disease). Penyebab ini menjadi penyebab Parkinson sekunder.

    Managemen terapi untuk penyakit Parkinson pada awal gejala mungkin

    memerlukan terapi obat atau tidak. Terapi non farmakologis dapat dilakukan seperti

    mengatur nutrisi, edukasi, dan berlatih. Terapi farmakologis dapat diberikan dengan

    selegilin (inhibitor MAO-B) pada pasien berusia kurang dari 60 atau di atas 60 tahun,

    tetapi bila terjadi ketidakmampuan fungsional dapat diberikan levodopa, kombinasi

    karbidopa-levodopa atau agonis dopamin (lysuride, bromokriptin, apomorfin). Bila

    pasien mengalami tremor dapat diberikan amantadin (peningkat release dopamin) atausenyawa antikolinergik (benzheksol, benztropin)

    2

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    3/13

    Berikut ini adalah obat yang dapat dipakai dalam terapi penyakit Parkinson :

    Levodopa :

    Terapi penggantian dengan pemberian dopamin dari luar sulit dilakukan karena

    kemampuan dopamin menembus barier saraf sangat rendah karena sifatnya yang hidrofil.

    Untuk itu diberikan prekursor berupa Levodopa. L-dopa dapat menembus blood brain

    barier atau sawar darah otak dan di dalamnya senyawa ini akan diubah menjadi dopamin

    setelah mengalami metabolisme melalui reaksi dekarboksilasi. Sayangnya kadar

    dopamin yang diubah sangat rendah. Untuk meningkatkan kadar dopamin dilakukan

    pemberian kombinasi Karbidopa/L-dopa (Sinemet 10/100; 25/250). Dengan adanya

    karbidopa ternyata dapat meningkatkan kadar dopamin di otak. L-dopa sebaiknya

    dihindari dengan pemberian bersama vit B6 (piridoksin) karena dapat menurunkan efek

    L-dopa.

    3

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    4/13

    4

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    5/13

    Pada gambar di atas, di neuron presinaptik terjadi perubahan dari senyawa fenilalanin

    yang masuk ke ujung saraf akan dijadikan L-tirosin dan selanjutnya diubah menjadi L-

    dopa. L-dopa juga dapat diperoleh dari luar (L-dopa eksogen) yang akan segera diubahmenjadi dopamin dengan bantuan enzim L-AAD (L-aromatik amin dekarboksilase).

    Sebagai salah satu neurotransmitter, dopamin (DA) akan dilepas dari ujung saraf dan

    berinteraksi dengan reseptor dopamin (D1, D2 atau D3). DA yang dilepas dari ujung

    saraf dapat ditarik kembali (reuptake) melalui bantuan transporter dopamin (DAT). DA

    dimetabolisme melalui jalur MAO (mono amin oksidase) B dan aldehid dehidrogenase

    menjadi DOPAC (asam 3,4-dihidroksifenilasetat). DOPAC diubah lebih lanjut menjadi

    HVA (asam homovanilat). Bentuk L-dopa dapat dimetabolisme melalui jalur

    metabolisme COMT (katekol-O-metil transferase) menjadi 3OMD (3-O-metildopa). Hal

    inilah yang menyebabkan mengapa kadar dopamin rendah meski sudah diberi prekursor

    L-dopa.

    Pada gambar di atas ditunjukkan efek pemakaian kombinasi karbidopa/levodopa dalam

    bentuk sediaan biasa dan bentuk sustained release. Efek yang ditunjukkan dari sediaan

    biasa dari dosis 1 (jam 7 pagi), dosis ke 2 (jam 12 siang) dan dosis ke 3 (jam 5 sore) pada

    gambar A (dosis karbidopa/L-dopa 25 mg/100 mg) dan B (dosis karbidopa/L-dopa 50

    mg/200 mg) memperlihatkan adanya fluktuasi kadar dopamin pada pasien. Sebaliknya

    pada pemberian bentuk sustained release (lepas lambat) terlihat kadar dopamin dalam

    5

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    6/13

    tubuh pasien lebih stabil. Dengan alasan inilah maka sebaiknya pemberian kombinasi

    karbidopa/levodopa diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.

    Berikut ini merupakan golongan obat yang dapat membantu meningkatkan kadar

    dopamin di otak.

    Agonis dopamin :

    Senyawa agonis dopamin juga dapat memperbaiki keadaan ini dengan kemampuannya

    berinteraksi secara spesifik terhadap reseptor baik reseptor dopamin D1 atau D2 dan

    memberikan efek yang searah dengan dopamin. Beberapa agonis yang dapat dipakai

    dalam terapi Parkinson antara lain agonis selektif ke reseptor dopamin D2 yaitu

    Bromokriptin, pemakaiannya sering dikombinasi dengan L-dopa untuk meningkatkan

    efektivitas, agonis reseptor dopamin D1 dan D2 yaitu Apomorfin dan agonis reseptor

    dopamin D2 yaitu Lysurid.

    Peningkat release dopamin :

    Senyawa yang bekerja meningkatkan pelepasan dopamine seperti Amantadin dapat

    digunakan untuk terapi Parkinson. Selain bekerja meningkatkan pelepasan dopamin,

    senyawa ini juga dapat memblok reseptor muskarinik.

    Inhibitor MAO-B :

    MAO (mono amin oksidase) B merupakan enzim pemecah dopamin sehingga dengan

    diberikannya inhibitor MAO-B seperti selegilin dapat ditekan kerja peruraian dopamin.

    Antikolinergik:

    Pada penyakit Parkinson terjadi masalah ketidakseimbangan antara neurotransmiter

    dopaminergik (karena kadarnya menurun) dengan neurotransmitter kolinergik

    (muskarinik) asetilkolin (Ach). Sebetulnya kadar kadar kolinergik tetap namun dengan

    menurunnya dopamin jadi keadaannya tidak seimbang yang membuat efek eksitasi dari

    saraf muskarinik lebih menonjol tanpa ada penekanan (atau penekanan yang lemah) dari

    dopaminergik.

    Dengan pemberian senyawa antikolinergik (senyawa pemblok reseptor muskarinik)

    seperti benztropin, benzhexol, orfenadin dapat dilakukan penekanan aktivitas eksitasi

    dari rangsangan kolinergik. Efek penekanan ini dapat diwujudkan dengan redanya gejala

    tremor yang sering menandai penyakit ini.

    6

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    7/13

    Epilepsi

    Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang

    diawali dengan serangan parsial (partial seizure) atau serangan berulang atau focal dangeneral seizure atau serangan umum yang terdiri dari grand mal dan petit mal. Petit mal

    (absence) ditandai dengan kebingungan (impaired consciousness) sedangkan grand mal

    ditandai dengan hilangnya kesadaran, jatuh, kejang tonik (kaku di sekujur tubuh dan

    anggota badan), kejang klonik (kontraksi pada tangan dan kaki).

    Pada gambar di atas ditunjukkan penyebaran serangan dari area yang sempit (focal)

    kemudian menyebar (seizure spread). Serangan meningkat dengan adanya pemasukan

    ion-ion Na ke dalam neuron yang akan mengawali depolarisasi neuron dan peningkatan

    potensial aksi (lonjakan potensial aksi yang berkelanjutan akan mewujudkan simptom

    kejang yang menandai serangan umum). Beberapa kelompok obat dapat digunakan

    dalam terapi epilepsi (serangan umum/grand mal dan partial seizure) seperti feniton,

    karbamazepin, asam valproat. Sedangkan obat untuk penanganan status epileptikus

    antara lain klormetiazol, klonazepam, diazepam dan obat untuk mengatasi serangan petit

    mal antara lain etosuksimid dan asam valproat.

    Penyebab epilepsi

    Epilepsi dapat disebabkan oleh beberapa hal seperti injury saat persalinan, vascular

    insult, trauma di kepala, malformasi kongenital, gangguan metabolik (serum Na, Ca,

    7

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    8/13

    glukosa, urea), pengaruh obat (sindroma putus obat terutama golongan barbiturat dan

    depresan SSP lain), faktor genetik, infeksi, hipertermia pada anak-anak.

    Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien di atas 65 tahunEpilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan

    berbagai stimulus. Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang.

    Obat antiepilepsi

    Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis

    atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. Hal ini dapat

    terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.

    1. Fenitoin

    Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat

    tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. Fenitoin efektif

    mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.

    Mekanisme kerja fenitoin

    Mempengaruhi perubahan fungsi membran saraf, misal pada pengaturan perubahan

    voltase yang diatur melalui kanal ion. Fenitoin dan karbamazepin memblok kanal Na

    pada saraf sehingga dapat mereduksi perulangan potensial aksi yang sangat berguna

    untuk mengontrol serangan tonik-klonik

    Farmakokinetik

    Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. Ikatan dengan plasma tergantung

    kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum

    albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat

    protein.

    Fenitoin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 dan kurang lebih 95% diekskresi

    lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.

    2.Benzodiazepin

    Benzodiazepin yang terikat pada reseptor GABA (gamma-aminobutyric acid) akan

    meningkatkan kerja GABA. Pengikatan GABA pada reseptornya akan menyebabkan

    pembukaan kanal klorida (Cl-). Pembukaan kanal tsb memungkinkan masuknya ion Cl

    melewati membran sel syaraf dan akan meningkatkan potensial elektrik sepanjang

    membran sel. Keadaan ini menyebabkan sel sukar tereksitasi (potensial istirahat).

    Aktivitas ke reseptor GABA memberikan keadaan potensiao istirahat (efek penenangan).

    Mekanisme kerja

    8

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    9/13

    Ikatan benzodiazepin bersama GABA pada reseptor GABA akan meningkatkan efek

    pembukaan kanal Cl akibat peningkatan daya ikat GABA pada reseptornya

    Adanya benzodiazepin akan mempertahankan efek pembukaan kanal Cl sehingga terjadi

    efek anxiolitik/antikonvulsan. Dengan adanya senyawa benzodiazepin maka frekuensi

    pembukaan kanal Cl meningkat dan menimbulkan efek depresi SSP.

    Efek depresi SSP benzodiazepin meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia,

    antikonvulsan, dan sedatif

    Barbiturat dan benzodiazepin sebetulnya searah kerjanya (efek penenangan SSP) dengan

    aktivitas pada reseptor yang sama yaitu di kanal Cl namun mekanisme keduanya

    berbeda, dimana barbiturat menyebabkan pemanjangan durasi pembukaan kanal Cl.

    3. Karbamazepin

    Karbamazepin merupakan obat pilihan pertama pada epilepsi karena efek sampingnya

    rendah dan tidak banyak mempengaruhi fungsi kognitif dan perilaku (behaviour).

    Antikonvulsan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin merupakan penginduksi enzim di

    hati yang dapat saling mempengaruhi kerja masing-masing saat dikombinasi. Kombinasi

    antar antikonvulsan jarang dilakukan karena dapat menurunkan efektivitas obat.

    4. Asam valproat

    9

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    10/13

    Asam valproat bekerja terhadap kanal Na (memblok kanal Na) dan berefek terhadap

    peningkatan kerja ke reseptor GABA. Asam valproat juga merupakan obat pilihan

    pertama dalam terapi epilepsi.Obat untuk petit mal

    Beberapa obat dari obat pilihan pertama seperti Fenitoin, Karbamazepin, Asam valproat,

    Benzodiazepin dan Fenobarbital juga dapat dipilih untuk serangan petit mal. Bila obat-

    obat tsb tidak dapat mengatasi masalah dapat dipilih alternatifnya antara lain vigabatrin,

    gabapentin, lamotrigin.

    Vigabatrin : merupakan penghambat ireversibel GABA-T yang berfungsi menguraikan

    GABA menjadi suksinat semialdehid sehingga terjadi peningkatan kadar GABA dan

    GABA ini akan dapat bekerja di reseptor GABA-A (kanal Cl)

    Obat khusus untuk serangan ringan (absence)

    Etosuksimid : efektif untuk absence dan kejang mioklonik (kedutan satu tungkai atau

    semua tungkai setelah bangun tidur atau sebelum tidur)

    Obat-obat seperti fenitoin, valproat, BDZ juga dapat dipakai pada serangan petit mal ini

    tetapi dengan dosis yang lebih rendah

    Multiple sclerosis

    10

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    11/13

    Multiple sclerosis adalah penyakit inflamasi di SSP (menyerang area yang luas di otak

    dan batang otak (spinal cord) membentuk plak atau sklerosis) yang menyebabkan

    ketidakmampuan neurologik (banyak simptom neurologik) pada remaja dan usia paruhbaya.

    Prevalensi : pasien pada usia 20 th dan 45 th

    Penyebab : belum diketahui, belum ada obat yang menyembuhkan (beberapa obat hanya

    memperlambat berkembangnya ketidakmampuan)

    Rasio wanita : pria = 2 : 1, dengan kemunculan penyakit lebih dini pada wanita, sifat

    progresif penyakit juga lebih tinggi pada wanita

    Faktor pencetus : pengaruh lingkungan, genetik,

    Teori autoimun

    Sel T yang teraktivasi oleh Ag (di perifer) akan memproduksi metaloprotein yang akanmembuka sawar darah otak, pembukaan sawar akan disusul masuknya sel T ke SSP dan

    didalamnya sel T akan memproduksi sitokin yang juga akan membuka sawar otak dan

    memungkinkan masuknya makrofag, komplemen, sehingga membentuk inflamasi di

    mielin

    Penyebab lain

    Kemungkinan lain infeksi virus (rabies, herpes simpleks, coronavirus, HTLV-I,

    retrovirus, Chlamydia pneumoniae

    11

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    12/13

    Inflamasi setelah demielinasi membuat terbentuknya plak atau sklerosis dan hal itu

    membuat gangguan pada transmisi impuls saraf

    Diagnosis

    MRI (magnetic resonance imaging) dikombinasi dengan kontras media untuk melihat

    adanya lesi di otak atau dengan CT scan

    Cairan serebrospinal : protein mielin akan terdeteksi di CSF, IgG meningkat

    Darah : Ab antimielin

    Treatment

    Pemodifikasi penyakit : interferon b-1b (Betaseron) dan interferon b-1a (Avonex, Rebif)

    Mekanisme : belum diketahui sec. pasti, diduga melalui sifat imunomodulator dengan

    menekan proliferasi sel T sehingga mereduksi kerusakan pada sawar otak (mengurangi

    kerusakan pada mielin)

    Pemberian : im, dosis interferon b-1b 30 mg seminggu sekali selama 2 tahun

    interferon b-1a diberikan secara sc

    Terapi

    Glatimer asetat (polipeptida sintetik yang mengandung L-alanin, asam L-glutamat, L-

    lisin, L-tirosin)

    Mekanisme kerja melalui reduksi inflamasi, demielinasi, kerusakan axon, menekan

    aktivasi sel T

    Dosis 20 mg perhari secara sc

    12

  • 7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat

    13/13

    Terapi simptomatis

    Gejala pada serebelum membuat tremor yang sukar dikendalikan, diatasi dengan

    propanolol dan primidon

    Depresi yang cenderung membuat pasien bunuh diri, diatasi dengan antidepresan trisiklik

    (amitriptilin, imipramin)

    Disfungsi sexual diatasi dengan sildenafil

    13