Top Banner
Farmakologi ARV
48

Farmakologi arv

Jun 27, 2015

Download

Documents

Musa Hutauruk
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Farmakologi arv

Farmakologi ARV

Page 2: Farmakologi arv

Prinsip Dasar Farmakologi

Clinical Option

Page 3: Farmakologi arv

Konsep Steady State

• Suatu kondisi dimana konsentrasi obat menjadi konstan karena pemberian obat yang terus menerus

• Kondisi tercapai setelah +/- 5 half-lives

Clinical Option, University of Alalbama

Page 4: Farmakologi arv

Mekanisme kerja ARV

Page 5: Farmakologi arv

HIV - Life Cycle

ReverseTranscriptaseInhibitors(10)

ProteaseInhibitors(6)

Fusion/EntryInhibitors

IntegrationInhibitors

Page 6: Farmakologi arv

NRTI

– Interfensi enzim DNA polymerase - RNA (reverse transcriptase, RT).

– Intracellular phosphorylation to active metabolite.

– Competitor dengan nucleosides.– Inkorporasi dengan viral DNA yg sedang

berkembang dan mengakibatkan berhentinya rantai DNA.

Page 7: Farmakologi arv

Nucleosides of the DNA chain

• Adenine (A)

• Guanine (G)

• Cytosine (C)

• Thymidine (T)

Page 8: Farmakologi arv

Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI)

Zidovudine (ZDV) Thymidine analogue

Stavudine (d4T) Thymidine analogue

Zalcitabine (ddC) Cytidine analogue

Lamivudine (3TC) Cytidine analogue

Didanosine (ddI) Adenine analogue

Abacavir (ABC) Guanine analogue

Page 9: Farmakologi arv

• NRTIs:

Ph

P PP PPP

PhP P PhP

NRTIs:

NtRTIs (tenofovir):Cellular enzyme

Cellular enzyme

Cellular enzyme

Cellular enzyme

Cellular enzyme

Rate-limiting step

Mekanisme kerja Phosporilasi

Page 10: Farmakologi arv

Efek NRTI pada Mitokondria

• Mitokondria → penghasil energy

• NNRTI menghambat DNA polimerase ð

• ATP tidak dapat dihasilkan → mitokondria toxicity

Page 11: Farmakologi arv

NNRTI

• Berikatan secara langsung dengan RT pada kantung katalitik sehingga proses katalisasi terhenti

.

NNRTI

Page 12: Farmakologi arv

Protease Inhibitor

• Dengan menghambat langsung enzim protease yang diperlukan untuk mengumpulkan informasi genetik dan maturasi

Page 13: Farmakologi arv

Aspek pemilihan obat

• Efikasi

• Toksisitas

• Adherence

• Resistensi

• Interaksi Obat

• Rp/$$$$

Page 14: Farmakologi arv

Obat yang penetrasi Cairan Cerebrospinal

• Zidovudine

• Stavudine

• Abacavir

• Nevirapine

• Indinavir

Page 15: Farmakologi arv

Diminum saat perut kosongDiminum saat perut kosong(1 jam sebelum atau 2 jam

setelah makan)

• Didanosine (kecuali jika dengan tenofovir)

• Indinavir (kecuali jika dengan ritonavir)

Page 16: Farmakologi arv

Dengan makananDengan makanan

• Nelfinavir

• Ritonavir

• Lopinavir

• Saquinavir

• Tenofovir

Page 17: Farmakologi arv

Dengan atau Tanpa Dengan atau Tanpa MakananMakanan

• ZDV, D4T

• Nevirapine

• Efavirenz: hindari lemak tinggi

Page 18: Farmakologi arv

ARV disimpan dengan ARV disimpan dengan RefrigeratorRefrigerator

• RitonavirRitonavir

• Suspensi DDI Suspensi DDI

• D4T solutionD4T solution

• Lopinavir/rit kapsul dan solutionLopinavir/rit kapsul dan solution

Page 19: Farmakologi arv

Penyimpanan ARV dalam Penyimpanan ARV dalam botol kacabotol kaca

• ZDV sirop

• D4T sirop

Page 20: Farmakologi arv

Zidovudine(ZDV, AZT, Retrovir®)

• Tablet : 300 mg Capsule: 100 mg• Syrup: 10 mg/ml IV: 10 mg/ml• dosis: 300 mg po tiap 12 jam dgn atau tanpa makan.• Duviral® (ZDV 300mg/3TC 150mg/tab)• Duviral 1 tab po tiap 12 jam• Efek samping: mual/muntah, sakit kepala, kembung,

anemia, neutropenia, mialgia, miopati, artralgia, peningkatan transaminase.

• Makan mengurangi mual, monitor Ht (diharapkan MCV meningkat), Lekosit/ANC, tes fungsi hati.

Page 21: Farmakologi arv

Didanosine(ddI, Videx®)

• Sediaan enteric coated tablet dpt diberikan dosis tunggal

• Dosis: >60kg, 400 mg PO sekali sehari• Dosis: <60kg, 250 mg PO sekali sehari• Efek samping: diare, neuropati perifer,

pankreatitis!, enzim transaminase , Peripheral neuropathy

• Diberikan dengan perut kosong!monitor LFT, amyl/lipase, hati2 dgn obat yg menyebabkan pankreatitis

Page 22: Farmakologi arv

Stavudine(d4T, Zerit®)

• Kapsul: 15, 20, 30, 40mg• Solution: 1mg/ml• dosis: >60kg, 40mg PO tiap 12 jam dengan /

tanpa makanan.• dosis: <60kg, 30mg PO tiap 12 jam• Efek samping: peripheral neuropathy (PN),

enzim transaminase , lactic acidosis, GI. Penyebab utama lipoatrophy

• Tidak aman digunakan dgn ddI, ↓ dosis utk PN menjadi 20mg or 15mg po tiap 12 jam.

Page 23: Farmakologi arv

Lamivudine(3TC, Hiviral®)

• Tablet: 150mg /300mg(HIV), 100mg (hepatitis B)

• 150mg/tab• dosis: 150 mg PO tiap 12 jam or 300 mg

PO sekali sehari, <50kg: 2mg/kg PO tiap 12 jam dengan/ tanpa makanan.

• Obat yg sangat dpt ditoleransi• Dpt digunakan utk hepatitis B. Low barrier

utk resistance (mudah terjadi resisten)!

Page 24: Farmakologi arv

EMTRICITABINE (FTC)Mempunyai keuntungan yang melebihi

Lamivudine• half life lebih panjang

• More forgiving

• Kemungkinan timbul resistensi lebih kecil

• Aktif untuk Hepatitis B

Page 25: Farmakologi arv

Abacavir(ABC, Ziagen®)

• Tablet: 300 mg• dosis: 300 mg PO tiap 12 jam dengan / tanpa

makanan, atau 600 mg PO sekali sehari.• Efek samping: mual/muntah, diarrhea, abdominal pain• Reaksi hypersensitivity (5%): Perhatikan tanda2

alergi!!!! Demam + mual atau fatigue, +/- rash. Jangan pernah diulangi jika terjadi alergi!!!!!.

• Infokan secara rinci mengenai kemungkinan dan tanda alergi!!! dan lakukan monitoring ketat thd reaksi hypersensitivity .

Page 26: Farmakologi arv

Abacavir Hypersensitivity• +/- 5% timbul reaksi alergi pada clinical trials• Onset

– Timbul biasanya dalam 2 minggu pertama; jarang >6 minggu

– Dapat timbul kapan saja dan dapat tiba2 memburuk– Gejala akan hilang dengan cepat jika segera

dihentikan

• Symptom– Sering berupa demam +/- fatigue, atau

mual/muntah/diare, nyeri abdominal . Rash bisa timbul/ tidak

– 20% dari pasien dapat timbul gangguan respirasis– Melibatkan seluruh sistem organ

Page 27: Farmakologi arv

Abacavir Hypersensitivity-2

• PF– lymphadenopathy, mucous membrane lesions – Rash: banyak bentuk, biasanya maculopapular

atau urticarial)

• Laboratory – ↑LFTs & CPK, lymphopenia

• Anaphylaxis, liver failure, RF, hypotensi dapat terjadi!

• Penanganan– ABC harus dihentikan & Jangan digunakan lagi!!– Kematian dilaporkan pada penggunaan kembali

(rechallange)!!

Page 28: Farmakologi arv

Tenofovir DF (Viread)

• Tablet: 245 mg

• dosis: 245mg PO sekali sehari with or without food.

• Efek samping: Fanconis syndrome dgn disertai renal Toxicity

• Dapat digunakan utk hepatitis B. Kurangi dosis ddi ketika digunakan dengan tenofovir

Page 29: Farmakologi arv

NNRTI

Page 30: Farmakologi arv

Efavirenz(EFV, Sustiva®, Stocrin®)

• Capsules: 50, 100, 200, 600 mg• dosis: 600 mg PO sekali sehari dengan/tanpa

makanan• Efek samping: CNS (vivid dreams, susah

konsentrasi, dizziness, insomnia, somnolence feelings of detachment), rash (biasanya ringan)

• Comments: gejala CNS biasanya terjadi,tapi akan membaik dalam 7-14 days; T 1/2 40-55 jam; CYP 3A inducer; can treat through rash in some patients

• Jangan diberikan pada wanita hamil

Page 31: Farmakologi arv

Nevirapine(NVP, Viramune®)

• Tablets: 200 mg

• dosis: 200 mg PO sekali sehari 14 days, lalu 200 mg PO bid dengan/tanpa makanan

• Efek samping: Rash (dpt severe), demam, HA, GI, ↑transaminase

• Pemberian 200mg single dosis utk 2 mgg pertama mengurangi kemungkinan alergi; periksa LFT tiap 2 minggu utk 2 bln pertama, selanjutnya tiap bulan utk 3 bln berikut; autoinduction of its own metabolism; CYP 3A inducer

• Long acting

Page 32: Farmakologi arv

Protease Inhibitor

Page 33: Farmakologi arv

Ritonavir boosting pada PI

• Efficacy – ↑• Toxicity – bertambah krn efek samping

dari Ritonavir PLUS Cmax yg ↑• Adherence – ↑ krn jumlah tablet ↓

sehingga dpt diberikan single dosis• Resistance – ↑ barrier thd reistance – tidak

mudah resisten• Drug Interactions – P450 inhibitor• $$

Page 34: Farmakologi arv

Nelfinavir mesylate

Sediaan:

dosis:

Administration:

Peyimpanan:

Jalu metabolism :

Efek samping

250 mg tablet

1250 mg (5 tabs) bid

Dengan makanan!!

Temperature ruangan

P450 3A4

Diare

Page 35: Farmakologi arv

Nelfinavir

• Diare!

– Sering timbul: setelah dosis awal, dalam bentuk intermiten

– Terbaik diberikan sesudah makan

– Biasanya tidak disertai dengan keluhan yg lain

– Memberikan respon yg baik terhadap loperamide, bisa dicoba diberikan calcium carbonate

Page 36: Farmakologi arv

Saquinavir(SQV-HGC, Invirase®; SQV-SGC, Fortovase®

FTV)

• Soft-gel kapsul (Fortovase®) 200 mg• Hard-gel kapsul (Invirase®) 200 mg• dosis: FTV 1200 mg PO tiap 8 jam dgn makanan

atau FTV 1000/RTV 100 tiap 12 jam. Unboosted hard gel tidak direkomendasikan, boosted hard gel : 1000/100mg tiap 12 jam

• Efek samping: GI, nyeri abdominal, rash• Jumlah pil terlalu banyak• Pemberian BID dlm penjajakan, sediaan baru 500 mg

kapsul

Page 37: Farmakologi arv

Indinavir• Dosing

– Kapsul: 200, 333, and 400 mg

– IDV/RTV (100rit/800 ind bd)

– Tanpa boosting 800mg/8jam

– Indinavir tanpa boosting diberikan dengan perut kosong

– Hydration!

– Penetrasi ke CNS bagus

• Nephrolithiasis

• “Retinoid Syndrome”

• Hyperbilirubinemia

Page 38: Farmakologi arv

Amprenavir(APV, Agenerase®)

• Capsules: 50 and 150 mg (+ Vit E 109 IU/cap)• Oral Solution: 15 mg/ml mengandung propelene glycol• Tdk boleh diberikan pada bumil dan anak < 4thn• dosis: 1200 mg PO tiap 12 jam dengan/ tanpa makan;

600 mg BID dgn RTV 100 mg BID• Efek samping: N/V/D, rash (dpt severe), nyeri

abdominal • Jumlah pil yg banyak dapat dikurangi dgn memberikan

fosamprenavir; Ukuran kapsul sangat besar; RTV dpt mengurangi dosis

Page 39: Farmakologi arv

Lopinavir/ritonavir(ABT378/r, LPV/r, Kaletra®)

• Kapsul(lopinavir 133mg & ritonavir 33mg)

• Oral solution (LPV 400mg & RTV 100mg)/5ml

• dosis: 3 kapsul PO tiap 12 jam dengan makanan

• Efek samping: diarrhea, nausea, asthenia, nyeri abdominal ,↑ triglycerides & cholesterol.

• Hati – hati untuk peningkatan lipid

• Respon sangat baik utk naïve pasien

Page 40: Farmakologi arv

Fusion Inhibitors

Page 41: Farmakologi arv

Fusion Inhibitors

• Mencegah penetrasi sel membran• Digunakan untuk HIV-1 yg resisten dgn golongan

lain• Bekerja diluar sel• “dikabarkan” dapat menekan VL pada highly ART-

experienced patients

Page 42: Farmakologi arv

Working model for HIV fusion (1)

1) HIV approaches a host CD4+ T-cell. It’s viral membrane contains trimeric glycoprotein spikes. Each spike contains a gp41 and gp120 subunit.

2) Fusion begins with the binding of gp120 to the CD4 and chemokine receptors on the cell membrane.

Page 43: Farmakologi arv

Working model for HIV fusion (2)

3) Binding induces a conformational change in gp120 moving it aside and exposing gp41.

4) Fusion is mediated by gp41, which contains two heptad repeat domains, HR1 and HR2.

gp41

Page 44: Farmakologi arv

Working model for HIV fusion (3)

5) As gp41 is exposed, the hydrophobic terminus of gp41 embeds itself into the cell membrane. The HR2 domain (blue) begins to coil into the grooves exposed on the trimeric HR1 domain of gp41 (red). This process, called zipping, destabilizes both cell and viral membranes punching a hole (fusion pore) into both membranes. This allows the HIV capsid to pass through the cell membrane and infection occurs.

Page 45: Farmakologi arv

Working model for HIV fusion inhibition

WITHOUT FUZEON: ZIPPING

WITH FUZEON: ZIPPING BLOCKED

Fuzeon

HR2

Fuzeon is a peptide mimic of the HR2 region of gp41. As a result, Fuzeon binds to the HR1 region. Zipping cannot take place, and

so infection is blocked.

Page 46: Farmakologi arv

Fusion/binding Inhibitors

Enfuvirtide (T-20)• amino-acid synthetic peptide inhibits HIV-1 gp41

Dosis: 90 mg 2 x sehari sc

Efek samping:

Reaksi pada t4 suntikan (nyeri, discomfort, induration, erythema, nodules & cysts). 3% withdrew

diarre, nausea, sakit kepala, bacterial pneumonia, reaksi hypersensitivity r (JANGAN rechallenge!)

Page 47: Farmakologi arv

• Apakah pengenalan profil setiap obat cukup?

• Pengenalan profil obat penting tapi lebih penting lagi mengetahui bagaimana cara melakukan kombinasi atau…..

Page 48: Farmakologi arv