Farm a Kogen Etik

1

OLEHDr. YASAVATI KURNIA ,MS

DEP. FARMAKOLOGIF.K. UKRIDA

FARMAKOGENETIK

2

FAKTOR GENETIK YANG ADA PADA SEORANG INDIVIDU YG SECARA FENOTIPE TEREKSPRESIKAN DALAM STRUKTUR, KONFIGURASI & KONSENTRASI PROTEIN YG DAPAT MERUBAH KERJA OBAT MELALUI BERBAGAI CARA.

= OBAT YG MASUK KE TUBUH DAPAT BERINTERAKSI DENGAN BANYAK JENIS ENZIM, LEMAK DAN PROTEIN.

= SECARA TEORI, MUTASI GEN YG MENGGANGGU KUALITAS MAUPUN KUANTITAS PROTEIN, KARAKTERISTIK MEMBRAN ATAU RESEPTOR → GANGGUAN FARMAKOKINETIK OBAT ATAU INTERAKSI OBAT.

DEFINISI

3

CONTOH

DEFISIENSI ENZIM UTK METABOLISME YG DI TURUNKAN (INHERITED) DAPAT MENIMBULKAN PENUNDAAN INAKTIVASI OBAT & EKRESINYA → KADAR TOKSIS YG TERJADI PADA PEMBERIAN OBAT STANDARD DAN DOSIS AMAN.

PERUBAHAN STRUKTUR PROTEIN SERUM → PERUBAHAN AFINITAS IKATAN PROTEIN → MENGGANGGU RATIO OBAT BEBAS & OBAT TERIKAT.

PRODUK GEN – ABERANT PADA TEMPAT KERJA OBAT PADA ORGAN , JARINGAN , ATAU SEL → DAPAT ME ↑ ATAU ME ↓, RESPONS TERHADAP KADAR OBAT YANG BIASA

CONTOH PROTOTIPE = DRUG – INDUCED HEMOLYTIC – ANEMIA PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI G6 – PD YG DITURUNKAN SECARA GENETIK.

4

SEJARAH FARMAKOGENETIK

= DI LAPORKAN PERTAMA KALI TAHUN 1930 OLEH SNYDER → ADANYA GANGGUAN TIDAK DAPAT MERASAKAN FENILTIOUREA PADA BEBERAPA INDIVIDU.

= 1950 : MOTULSKY MELAPORKAN E.S. OBAT YG DISEBABKAN VARIASI AKTIVITAS ENZIM SECARA GENETIK.

= KELAINAN YL: VARIANT PSEUDOKOLIN – ESTERASE PADA SENSITIVITAS SUKSA METONIUM, SENSITIVITAS PRIMAKUIN OK GGG METABOLISME GLUTATION PADA SEL DARAH, VARIASI ASETILASI – INH (1960)

5

TUJUAN PENELITIAN

FARMAKOGENETIK 1. IDENTIFIKASI VARIASI GENETIK PADA RESPONS

TUBUH TERHADAP OBAT 2. MEKANISME TERJADINYA VARIASI TSB DI TINGKAT

MOLEKULER3. EVALUASI SIGNIFIKANSI KLINISNYA 4. MENDPT METODA YG SEDERHANA UTK IDENTIFIKASI

INDIVIDU YG RENTAN PADA VARIASI RESPONS OBAT, SEBELUM OBAT DIBERIKAN.TERKINI ADALAH METODA “ GENOMICS “ → MENEKANKAN PADA STRUKTUR MOLEKULER DAN FUNGSI GEN

6

JUGA BERKEMBANG AKHIR – AKHIR INI “ECOGENETICS” →DISIPLIN ILMU YG MEMPELAJARI INTERAKSI DINAMIS ANTARA GENOTIPE SESEORANG DENGAN BAHAN – BAHAN LINGKUNGAN {ENVIRON MENTAL} SEPERTI : BAHAN KIMIA INDUSTRI, POLUTAN, KOMPONEN TUMBUHAN & MAKANAN, PESTISIDA DAN BAHAN KIMIA LAINYA.MISALNYA = PERBEDAAN INTERINDIVIDUAL PADA SENSITIVITAS ETANOL , SUSU OK. DEFISIENSI LAKTASE, TERJADINYA EMFISEMAPULMONAL PADA INDIVIDU DGN DEFISIENSI L ' – ANTITRIPSIN,PERBEDAAN METABOLISME NIKOTIN, DLL

BIDANG LAIN “TOXICOGENETICS” → MEMPELAJARI PREDISPOSISI SESEORANG PADA BAHAN KARSINOGEN, TERATOGEN & EFEK TOKSIS OBAT / BAHAN KIMIA.

“ PHARMACOANTHROPOLOGY “ ATAU “ ETHNOPHARMACOLOGY “ → MEMPELAJARI PERBEDAAN INTERETNIS TERHADAP REAKSI OBAT / BAHAN KIMIA → PENTING UTK TERAPI OBAT PADA POPULASI DGN MULTIRASIAL.

7

GENOTIPE DAN FENOTIPE

= MONOGENETIK ATAU MENDELIAN TRAITS MEMBAGI POPULASI MENJADI DUA ATAU 3 GROUP YG BERBEDA → TIAP SUB – POPULASI BERHUBUNGAN DENGAN GENOTIPE YG BERBEDA → SANGAT JELAS TERCERMIN PADA KONDISI FARMAKOGENETIK SEPERTI METABOLISME LAMBAT INH ATAU PERPANJANGAN APNOE SETELAH PEMBERIAN SUKSINILKOLIN.

= KARENA EFEK OBAT TERGANTUNG PADA BANYAK KEJADIAN YG MUNGKIN DIKENDALIKAN OLEH GEN YG BERBEDA → MULTIFAKTOR ATAU POLIGENIK → SANGAT SULIT MENEMUKAN DAN MEMBEDAKAN DARI FAKTOR LINGKUNGAN YG MENYEBABKAN EFEK YG SEJENIS.

8

PENELITIAN FARMAKOGENETIK SERING DILAKUKAN PADA ANAK / INDIVIDU KEMBAR , O.K.

1. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR LINGKUNGAN → PERBEDAAN INTRATWIN MIRIP BAIK PADA KEMBAR MONOZIGOT ATAU DIZIGOT.

2. UTK TRAIT YG DIKENDALIKAN PRIMER OLEH FAKTOR GENETIK → TIDAK TERLIHAT PERBEDAAN INTRATWIN PADA KEMBAR MONOZIGOT YG MEMILIKI GENOME IDENTIK.MISAL : FAKTOR GENETIK PENTING PADA F’KINETIK OBAT : AMILOBARBITON, ANTIPIRIN, DIKUMAROL, ETANOL, HALOTAN, NORTRIPTILIN, FENITOIN, SALISILAT & TOLBUTAMID

9

RESPONS KLINIS YG BERHUBUNGAN DGN FENOTIP DAN RESIKO TIMBULNYA REAKSI EFEK SAMPING PADA ASETILATOR LAMBAT

DAN CEPAT OBAT FENOTIP FENOMENA KLINIS

ISONIAZID

(INH)

LAMBAT LBH MUDAH TIMBUL NEUROPATI PERIFER PADA D/- UMUM INH & BILA Th/- TDK DIBERI SUPLEMEN VIT-B6

LAMBAT LBH MDH TIMBUL E.S. FENITION BILA DIBERI BERSAMA DGN INH & RIFAMPISIN

LAMBAT KAUKASIAN LBH MDH TIMBUL HEPATOTOKSISITAS BILA DIBERI INH & RIFAMPISIN

CEPAT ORG JEPANG & CINA, E.S. INH yi HEPATOKSISITAS > SERING

CEPAT HASIL Th/- < PADA Th/- TBC DGN INH SEMINGGU SEKALI

HIDRALAZIN LAMBAT LEBIH MDH TIMBUL ANTI BODI ANTI NUKLEAR (ANA) & SISTEMIK LUPUS ERITEMATOSUS(SLE) – LIKE SYNDROME

CEPAT DIBUTUHKAN D/- >> UTK MENGONTROL HIPERTENSI

SALISILAZO SULFAPIRIDIN

SLOW E.S. HEMATOLOGIS & G.I ↑↑

SULFONAMID SLOW REAKSI HIPERSENSITIVITAS - IDIOSINKRASI

10

POLIMORFISME GENETIK DAN DIVERSITAS

GEN MANUSIA

POLIMORFISME FARMAKOGENETIK : TRAIT MONOGENETIK DISEBABKAN KEHADIRAN > 1

ALEL PADA LOKUS YG SAMA DAN >1 FENOTIP DALAM POPULASI YG SAMA, DALAM HUBUNGAN DGN INTERAKSI OBAT. FREKUNSI ALEL YG PALING KECIL → 1%TRAIT FENOTIP : GOL. DARAH , ANTIGEN HISTOKOMPATIBILITAS , VARIAN ENZYM → ADA DI POPULASI & TDK DPT DI PERTAHANKAN DGN MUTASI SPONTAN.

11

POLIMORFISME GENETIK PADA ENZIM METABOLISME OBAT

POLIMORFISM CONTOH SUBSTRAT OBAT YG LAIN

METAB

LAMABT

(%)

ENZYM

DEBRISOKUIN SPARTEIN DEBRISOKUIN

SPARTEIN

DEXTROMETORFAN

ANTAGONIS β

ANTI ARITMIA

OPIOLODS NEUROLEPTIK

KAUKASIAN

(5 – 10)

ASIAN ~ I

CYP2D6

MEFENITOIN MEFENITOIN MEFOBARBITAL

HEXOBARBITAL

DIAZEPAM

PROGUANIL

KAUKASIAN

(3 – 5)

ASIAN (15 – 20)

CYP2CI9

TOLBUTAMID TOLBUTAMID

S – WARFARIN

FENITOIN

- KAUKASIAN

< I

CYP2C9

ASETILASI ISONIAZID (INH)

SULFADIAZIN

INH,HIDRALAZIN

PROKAINAMID

SULFAMETAZIN

SULFAPIRIDIN

AMONAFID

KAUKASIAN

(40 – 70)

ASIAN (10 – 20)

N- ASETIL TRANSFERASE (NAT. 2)

TIOPURIN METIL TRANSFERASE (TPMT)

6 MERKAPTOPURIN

6 TIOGUANIN

- KAUKASIAN 0.3 TIOPURINS METILTRANSFERASE

DIHIDROPIRIMIDIN

DEHIDROGENASE (DPD)

FLUOROURASIL

(5 - FU)

- KAUKASIAN 0.1 DIHIDROPIRIMIDIN - DEHIDROGENASE

12

PERUBAHAN FARMAKOKINETIK DAN KLINIS AKIBAT POLIMORFISM PADA METABOLISME

OBAT (LAMBAT, CEPAT & ULTRA CEPAT) DARI DEBRISOKUIN / SPARTEIN METABOLISER

LAMBAT

METABOLISER CEPAT DAN ULTRA CEPAT

PERUBAHAN KLINIS CONTOH

FIRST – PASS METABOLISM ↓

BIOAVAILABILITAS ORAL ↑

KADAR PLASMA ↑

- RESPONS OBAT >>

TOTOKSISITAS OBAT >

METOPROLOL, ENKANID (CYP2D6)

KLIRENS METABOLISM ↓

T ½ MEMANJANG

AKUMULASI OBAT

- EFEK OBAT MEMANJANG TOKSISITAS OBAT

RESPONS OBAT >>

PERHEXILIN, TIORIDAZIN (CYP2D6)

ISONIAZID, SULFAPIRIDIN (NAT 2)

JALUR METABOLISM

ALTERNATIF

- TERBENTUKNYA METABOLIT TOKSIS, TOKSISITAS IMUN

SULFONAMID (NAT 2)

KEGAGALAN UNTUK MEMBENTUK METABOLIT AKTIF

- GANGGUAN KADAR OBAT / HUBUNGAN EFEK ANTARA METABOLISER CEPAT & LAMBAT

ENKAINID, PROPAFENON, KODEIN (EFEK ANALGESIK)

CYP2D6)

KOMPETISI SUBSTRAT DAN INHIBITOR MULTIPLE PADA TEMPAT AKTIVITAS ENZIM

INTERAKSI OBAT DGN SUBTRAT DARI ENZIM POLIMORFIK

KINIDIN , PROPAFENON, FLEKAINID , METOPROLOL (CYP2D6)

METABOLISM ULTRA CEPAT DARI OBAT UTAMA

KEGAGALAN TERAPI ANTIDEPRESAN

(CYP2D6)

13

KEPENTINGAN KLINIS POLIMORFISM CYP2D6 (DEBRISOKUIN)

1. ANTI ARITMIA MASALAH SERIUS → E.S. PROARITMIA OK. OBAT UTAMA / AKTIF METABOLIT.

= FLEKAINIDMORTALITAS >> PD O.S DGN NON – SUSTAINED VENTRI CULAR ARITMIA YG DI Th/- ENKAINID & FLEKAINID STL MCI

= ENKAINIDPOLIMORFISME → METABOLIT AKTIF >> → TOXIK

= PROPAFENON DIMETABOLISIR DI HEPAR → 2 METABOLIT → - 5 - OH – PROPAFENON

- N – DESALKIL PROPAFENONMETAB – LAMBAT → 5 OH – PROPAFENON ↓↓ → BIOAV. ORAL ↑↑ E.S. SSP ↑↑ PADA O.S. METAB - LAMBAT

14

= ANTI ARITMIA ATAU ANTIANGINA ORANG DGN METABOLISME LAMBAT → E.S. N –

PROPILAJMALIN, PERHEXILIN DAN MEXILETIN ↑→ MIS : NEUROPATI PERIFER ATAU

HEPATOTOKSISITAS KARENA PERHEXILIN.= ANTAGONIS RESEPTOR β - ADRENERGIK METABOLISME LAMBAT → KDR PLASMA ↑, t ½

MEMANJANG & EFEK ANTAGONIS β MENETAP UTK Th/- DGN METOPROLOL & TIMOLOLJUGA E.S ↑ SPT : BRONKOSPASM &

EFEK KARDIORASKULER YG DPT MENYEBABKAN KEMATIAN → YG TERJADI PADA PEMBERIAN TETES MATA YG BERISI TIMOLOL

CARVEDILOL → CAMPURAN ANTAGONIS L & β → PADA METABOLISM CEPAT → HAMBATAN L >>

15

2. ANTI PSIKOTIKPERFENAZIN, TIORIDAZIN & HALOPERIDOL DI METABOLISIR OLEH CYP2D6 MIRIP DEBRISOKUIN.PADA INDIVIDU DGN METABOLISM LAMBAT E.S. HALOPERIDOL, yi EKSTRA PIRAMIDAL ↑↑

3. ANTI DEPRESAN VARIASI BESAR PADA KDR PLASMA ANTI DEPRESAN.METABOLISME MELALUI CY P2 D6 →

AMITRIPTILIN, KLOMIPRAMIN, DESIPRAMIN, IMIPRAMIN & NORTRIPTILIN, MAPROTILIN & MIANSERIN.

SELECTIVE SERATONIN RE – UPTAKE INHIBITOR (SSR1s); PAROXETIN, FLUVOXAMIN, FLUOXETIN & CITALOPRAM

16

4. OPIOIDS

DEXTROMETORFAN, KODEIN, HIDROKODON, OKSIKODON, ETILMORFIN & DIHIDROKODEIN → EFEK NAFAS, PSIKOMOTOR & PUPIL ↓ PADA INDIVIDU DGN METABOLISER LAMBAT.

17

SUBSTRATE OF CYP2D6 WITH

INHIBITOR INHIBITED METABOLISM

QUINIDINE METOPROLOL

DESIPRAMINE

CODEINE

FLECAINIDE DEXTROMETHORPHAN

CHLORPROMAZINE NORTRIPTYLINE

HALOPERIDOL IMIPRAMINE

THIORIDAZINE DESIPRAMINE

CITALOPRAM DESIPRAMINE

FLUOXETINE DESIPRAMINE

NORTRIPTYLINE

IMIPRAMINE

DEXTROMETHORPHAN

FLUVOXAMINE NORTRIPTYLINE

N-DESMETHYL-CLOMIPRAMINE

DESIPRAMINE

PAROXETINE DESIPRAMINE

SERTRALINE DESIPRAMINE

18

TABLE 2 2 – 6 DRUGS METABOLIZED AT LEAST PARTIALLY BY CYP2C19

CARISOPRODOL (S)-MEPHENYTOIN

CHLOROGUANYL MEPHOBARBITAL

CITALOPRAM MOCLOBEMIDE

CLOMIPRAMINE OMEPRAZOLE

DESMETHYLDIAZEPAM PANTOPRAZOLE

DIAZEPAM PHENYTOIN (MINOR PATHWAY)

HEXOBARBITAL PROGUANYL

IMIPRAMINE PROPRANOLOL

LANSOPRAZOLE (R)-WARFARIN

19

TABLE 2 2 – 7 DRUGS METABOLIZED BY CYP2C9

AMITRIPTYLINE SERATRODEST

DICLOFENAC SUPROFEN

FLUOXETINE TENOXICAM

LOSARTAN ∆9 – THC

MEFENAMIC ACID TIENILIC ACID

NAPROXEN TOLBUTAMIDE

PHENYTOIN (S)-WARFARIN

PIROXICAM TORSEMIDE

20

POLIMORFISM MONOGENIK DAN RESPONS FARMAKOLOGIS VARIANT YG JARANG TERJADI

KONDISI YG DI TURINKAN (INHERITED)

ENZYM MUTANT ATAU PROTEIN

INSIDENS INHIRITANCE OBAT GEJALA KLINIS

POLIMORFISM DEFEK ENZIM ERITROSIT

GLUKOSE -6 – PHOSFAT – DEHIDRO GENASE (G- 6 – PD)

10% +. U. TROPIS & SUB TROPIS

X - LINK ANALGESIK SULFONAMID ANTI MALARIA DLL

HEMOLISIS

GLAUKOMA TDK DIKETAHUI 5% USA AUTOSOMAL RESESIF

KORTIKO STEROID SKOTOMA

KONDISI YG JARANG RESISTENSI THDP WARFARIN

TDK DI KETAHUI 2 KELUARGA KAUKASIA

AUTOSOMAL DOMINAN

MARFARIN EFEK WARTARIN ↓

HEMOGLOBIN UNSTABEL

Hb H, Hb ZURICH Hb M DLL

VARIAN YG JARANG

AUTOSOMAL DOMINAN

SULFONAMID NITRIT DLL

METHEMOGLOBINEMIA

PORFIRIA HEPATIKA

ENZIM DARI BIOSINTENSIS HEME

1 DLM 10.000

SMP 1 : 50.000

AUTOSOMAL DOMINAN

BARBITURAT FENITOIN INDUCERSITOKROM P450

EKSASERBASI → GEJALA NEUROPSIKIATRIK

DEFEK ENZIM ERITROSIT

GSH – REDUCTASE

GSH - PEROXIDASE

VERY - RARE AUTOSOMAL DOMINAN

SULFONAMID

KLOROKUIN DLL

HEMOLYSIS

HIPERTERMIA

MALIGNA DGN REGIDITAS OTOT

MUTASE GEN RESEPTOR RYNODIN DAN DEFEK YG LAIN

1 : 15.000 AUTOSOMAL DOMINAN

INHALASI ANESTESI DEPOLARIZING MUSCLE RELAXAX

HIPERTERMIA & HIPERREGIDITAS

21

VARIABILITAS GENETIK PADA RESEPTOR

= INTERAKSI RESEPTOR MELIBATKAN INTERAKSI AFINITAS KIMIAWI TINGKAT TINGGI SEHINGGA BILA TERJADI MUTASI PADA SISTEM TSB MENYEBABKAN INKOMPATIBILITAS KEHIDUPAN ATAU PENYAKIT BERAT= VARIASI URUTAN RESEPTOR DAPAT MENYEBABKAN VARIASI RESPONS OBAT. MIS : KOMBINASI MUTASI GEN RESEPTOR DOPAMIN D4 → VARIASI RESPONS EFEK OBAT ANTIPSIKOSIS KLOZAPIN PADA O.S. DGN SCHIZOFREN. JUGA RESEPTOR SEROTONIN SHT2A → EFEK HALUSINOGEN. RESEPTOR ADRENERGIK β → FUNGSI FISIOLOGIS PERNAFASAN.

22

THE END