Evidence-based Case Report - Hepatologihepatologi.org/alpha/wp-content/files/EBCR Suzy Maria.pdf · 2017. 5. 5. · Paa laporan ini akan dibahas 2 pertanyaan klinis yang ditemukan

Evidence-based Case Report

Diabetes melitus sebagai faktor risiko hepatocellular carcinoma

dan keluarannya yang kurang baik

Penulis:

dr. Suzy Maria

NPM: 1006767512

Divisi Hepatologi

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM

Jakarta, Juni 2013

1  

Pendahuluan

Hepatocellular carcinoma (HCC) merupakan satu di antara jenis tumor yang paling sering

ditemukan dengan insidens dan mortalitas yang meningkat dalam tahun-tahun terakhir. HCC

menempati urutan ketujuh dari kanker yang tersering dan urutan yang keempat dari penyebab

tersering kematian terkait kanker di seluruh dunia.1 Setiap tahun diperkirakan sekitar 500.000

kasus baru didiagnosis di seluruh dunia dan jumlah yang hampir ekuivalen juga didapatkan pada

kematian akibat penyakit ini. Infeksi kronik dengan virus hepatitis B atau virus hepatitis C telah

diketahui sebagai faktor risiko yang paling penting untuk terjadi HCC pada manusia, disamping

konsumsi alkohol berlebih, merokok sigaret, dan aflatoksin.2 Meskipun demikian, secara umum

terdapat lebih dari 25% kasus HCC yang tidak jelas etiologinya, menunjukkan mungkin ada

faktor risiko lain selain yang sudah diketahui di atas.3

Koinsidens antara peningkatan insidens HCC dengan prevalensi diabetes melitus (DM)

telah mencuri perhatian pada dua dekade belakangan ini. DM merupakan masalah kesehatan

global yang memiliki dampak besar pada kehidupan manusia, sosial, dan ekonomi. Prevalensi

penyakit ini semakin meningkat dan telah mencapai proporsi epidemik yang besar. Semakin

banyak bukti menunjukkan bahwa DM merupakan faktor risiko independen untuk beberapa

keganasan pada manusia, termasuk kanker payudara, endometrium, pankreas, dan HCC.4 DM

terutama terdiri atas tipe 1 dan tipe 2. Meskipun sebagian besar data yang tersedia tidak

membedakan kedua tipe tersebut, mayoritas kasus di seuruh dunia terdiri atas diabetes tipe 2

Oleh karena itu, mengidentifikasi hubungan antara DM dengan insidens HCC dan prognosisnya

dapat membantu dalam mengambil keputusan klinis dalam terapi dan pencegahan.

Pertanyaan klinis yang terpenting berkaitan dengan topik ini adalah apakah DM dapat

meningkatkan risiko terjadiya HCC dan apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki

keluaran yang lebih buruk dibandingkan pasien non-DM? Dengan pelaporan kasus berbasis

bukti adakan dicari bukti-bukti ilmiah terbaru untuk menjawab permasalahan klinis yang dihadapi.

Paa laporan ini akan dibahas 2 pertanyaan klinis yang ditemukan pada pasien ini.

Resume kasus

Pasien pria 61 tahun dirawat di ruang rawat peyakit dalam untuk persiapan core biopsi hati.

Pasien sudah diketahui sirosis hepatis sejak 2 tahun sebelum masuk RS dengan manifestasi

pertama adalah ascites, dan saat itu baru diketahui pasien menderita hepatitis C. Pasien juga

menderita DM sejak 30 tahun sebelum masuk RS dan hipertensi sejak 3 tahun sebelum masuk

RS. Sejak 1 tahun terakhir juga diketahui terdapat penurunan fungsi ginjal namun pasien belum

disarankan untuk mendapatkan terapi pengganti ginjal. Pasien rutin rawat jalan di poliklinik, USG

dan pemeriksaan laboratorium dilakukan setiap 3 bulan. Obat-obatan yang rutin dikonsumsi

adalah Adalat oros 2x30 mg, Levemir 1x12 iu, propranolol 2x40 mg, dan spironolakton 1x100

mg. Pada pemeriksaan USG 3 bulan sebelum masuk RS didapatkan nodul di hepar. Karena

2  

terdapat gangguan fungsi ginjal, pasien tidak dapat menjalani pemeriksaan CT scan dengan

kontras. Oleh karena itu pasien dirawat untuk dilakukan core biopsy hati.

Pada pemeriksaan fisik didapatkan hemodinamik stabil, hepar teraba 3 jari di bawah

prosesus xyphoideus. Tidak didapatkan ascites maupun ikterik. Pemeriksaan fisik umum lainnya

dalam batas normal.

Pada pemeriksaan laboratorium didapatkan Hb 10.2, leukosit 4640, trombosit 182000, PT

12.3 (kontrol 12.7), SGOT 129, SGPT 143, albumin 3.05, globulin 5.35, ureum 65, kreatinin 1.9,

bilirubin total/direk/indirek 0.54/0.24/0.3. HBsAg nonreaktif, anti HCV reaktif, AFP 19.6, CEA

5.84.

USG abdomen menunjukkan gambaran chronic liver disease, nodul lobus kanan hati

ukuran 3x3.4 cm, dan chronic kidney disease. USG abdomen dengan kontras tidak khas HCC.

Dokter mempertanyakan dua pertanyan klinis: (1) apakah DM meningkatkan risiko

terjadinya HCC, serta (2) apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih

buruk dibandingkan pasien non-DM. Melalui pedekatan EBCR kita akan menjawab kedua

pertanyaan tersebut.

Formulasi pertanyaan klinis

Pada EBCR ini akan dilakukan terobosan dengan mengemukakan dua pertanyaan klinis yang

berkaitan dengan pasien ini. Masing-masing pertanyaan akan dijawab dengan pendekatan

berbasis bukti (evidence-based) menggunakan pencarian dan telaah kritis (critical appraisal)

sesuai masing-masing pertanyaan dan jenis artikel.

1. Apakah DM meningkatkan risiko terjadinya HCC?

2. Apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih buruk

dibandingkan pasien non-DM?

Pencarian bukti ilmiah

Dalam rangka menjawab ketiga pertanyaan klinis di atas, maka dilakukan pencarian di situs

PubMed dan Highwire terhadap masing-masing pertanyaan.

Pertanyaan klinis 1: Apakah DM meningkatkan risiko terjadinya HCC?

3  

Dalam rangka pencarian bukti ilmiah terbaik mengenai hubungan DM dengan kejadian

HCC maka dilakukan pencarian di situs PubMed dan Highwire dengan kata kunci “diabetes AND

hepatocellular carcinoma AND incidence” dengan kategori telaah sistematis (systematic review)

atau meta-analisis, sehingga diperoleh 17 artikel. Dari 17 artikel ini hanya 7 artikel yang berupa

meta-analisis. Dari ketujuh artikel tersebut, terdapat 5 artikel yang fokus menjawab pertanyaan

klinis. Dari 5 artikel tersebut, 3 artikel terdiri atas meta-analisis dari studi cross-sectional dan

cohort, sehingga hanya 2 artikel yang merupakan meta-analisis dari studi yang berupa cohort

yang nilainya lebih tinggi lah yang dimasukkan dalam telaah kritis. Artikel tersebut berjudul

“Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review

and meta-analysis of cohort studies” ditulis oleh Wang et al. (2012)5 (Int J Cancer

2012;130:1639–48) dan “The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma

occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies.” ditulis oleh Yang et al.

(2011)6 (PLoS ONE 2011;6(12):e27326).

Pertanyaan klinis 2: Apakah pasien DM yang menderita HCC memiliki keluaran yang lebih buruk

dibandingkan pasien non-DM?

17telaahsistematisdan/ataumeta‐analisis(PubMed,

Highwire)

7 artikelberupameta‐analisis

5 artikelfokusmenjawabpertanyaanklinis

2 artikelmeta‐analisis daristudicohortmasukdalam

telaahkritis

10 artikeltidakberupameta‐analisis

2 artikeltidakfokusmenjawabpertanyaanklinis

3 artikelmencakupstudicross‐sectionaldancohort

4  

Dalam rangka pencarian bukti ilmiah terbaik mengenai keluaran HCC dengan komorbiditas

DM maka dilakukan pencarian di situs PubMed dan Highwire dengan kata kunci “diabetes AND

hepatocellular carcinoma AND prognosis” dengan kategori telaah sistematis (systematic review)

atau meta-analisis, sehingga diperoleh 12 artikel. Dari 12 artikel ini hanya 3 artikel yang berupa

meta-analisis. Dari ketiga artikel tersebut, keduanya fokus menjawab pertanyaan klinis dan

merupakan meta-analisis dari studi yang berupa cohort sehingga kedua artikel ini dimasukkan

dalam telaah kritis. Artikel tersebut berjudul “Prognostic role of diabetes mellitus in hepatocellular

carcinoma patients after curative treatments: a meta-analysis” ditulis oleh Wang et al. (2011)7

(Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2011;10:346-55.

), “The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and

prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies.” ditulis oleh Yang et al. (2011)6, dan

“Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review

and meta-analysis of cohort studies” ditulis oleh Wang et al. (2012)5 (Int J Cancer

2012;130:1639–48) (PLoS ONE 2011;6(12):e27326).

Telaah kritis

Dalam melakukan telaah kritis untuk tiga artikel pertama, digunakan metode telaah untuk jenis

studi meta-analisis, yaitu PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-

analyses). PRISMA memperhatikan berbagai aspek yang harus terdapat di dalam sebuah studi

telaah sistematis (systematic review) dan meta-analisis. Telaah PRISMA ditampilkan dalam

kertas kerja menggunakan sistem cek list (√) yang diberikan bila di dalam artikel meta-analisis

12telaahsistematisdan/ataumeta‐analisis(PubMed,

Highwire)

3 artikelberupameta‐analisis

3 artikelfokusmenjawabpertanyaanklinis

3 artikelmeta‐analisis daristudicohortmasukdalam

telaahkritis

9 artikeltidakberupameta‐analisis

5  

tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap daftar cek list, terutama pada kolom

Metode dan Hasil, maka semakin baik meta-analisis tersebut.

“Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review

and meta-analysis of cohort studies” ditulis oleh Wang et al. (2012)5 - telaah PRISMA.

6  

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

7  

“The role of pre-existing diabetes mellitus on hepatocellular carcinoma occurrence and

prognosis: a meta-analysis of prospective cohort studies.” ditulis oleh Yang et al. (2011)6 – telaah

kritis.

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

8  

“Prognostic role of diabetes mellitus in hepatocellular carcinoma patients after curative

treatments: a meta-analysis” ditulis oleh Wang et al. (2011)7 – telaah PRISMA.

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

X 

X 

√ 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

X 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

√ 

9  

Berdasarkan telaah PRISMA yang dilakukan terhadap ketiga artikel meta-analisis, dapat

disimpulkan bahwa ketiga artikel ini memiliki validitas yang baik dan dapat menjadi bahan

rujukan bagi 2 pertanyaan klinis dalam EBCR ini. Selanjutnya, jawaban dan diskusi atas

pertanyaan klinis yang diajukan dalam kasus mengacu pada temuan hasil dan simpulan

keempat artikel tersebut.

Diskusi

Pada studi yang dilakukan Wang et al. (2012), hanya studi-studi berupa kohort saja yang

dimasukkan dalam kriteria inklusi. Keluaran yang dinilai adalah insidens dan mortalitas DM dan

HCC. Meta-analisis ini mengambil 25 studi dengan masing-masing studi terdiri atas 47 hingga

1.283.112 peserta dan rata-rata periode follow up 8.8 tahun.5

Wang et al. (2012) pada studinya mendapatkan summary relative risks (SRR) peningkatan

insidens HCC sebesar 2.01 (95% CI: 1.61–2.51) pada random effects model untuk individu

dengan diabetes dibandingkan individu tanpa diabetes. Secara sederhana, dapat disebutkan

bahwa individu dengan diabetes memiliki peningkatan risiko 2 kali lipat untuk menderita HCC

dibandingkan dengan individu nondiabetik, terlepas dari faktor lokasi geografik, konsumsi

alkohol, adanya sirosis, atau infeksi virus hepatitis B atau C.5

Studi lain yang dilakukan Yang et al. (2011), didapatkan total 28 artikel yang dimasukkan

dalam analisis final. Keluaran yang dilaporkan meliputi kejadian HCC, mortalitas spesifik HCC,

all-cause mortality, recurrence-free survival, dan dekomposisi hepar. Rentang ukuran kohort dari

40 hingga 1.298.385. Durasi follow up antara 2.78 tahun hingga 25 tahun pada studi kohort

berbasis populasi dan dari 18 bulan hingga 7 tahun pada studi kohort berbasis klinik.6

Pada studinya, Yang et al. (2011) mendapatkan bahwa DM yang sudah ada sebelumnya

berhubungan secara bermakna dengan peningkatan risiko insidens HCC (meta-RR 1.87, 95%

CI: 1.15-2.27). Artinya DM dihubungkan dengan peningkatan risiko sebesar 87% untuk insidens

HCC. 6

Kedua studi Wang et al. (2012) dan Yang et al. (2011) didapatkan hasil yang sejalan, yaitu

pasien dengan DM memiliki risiko yang lebih tinggi untuk menderita HCC dibandingkan individu

non-DM. Meskipun hampir jelas bahwa diagnosis diabetes mendahului diagnosis HCC pada

studi kohort yang dianalisis, kemungkinan kausalitas terbalik pada beberapa studi tidak dapat

disingkirkan karena tidak diketahui apakah diabetes mendahului penyakit hati kronik, dan di

beberapa kasus mungkin diabetes disebabkan oleh penyakit hati kronik. Meskipun sebagian

besar studi yang dianalisis mempertimbangkan faktor perancu utama seperti infeksi HBV dan

HCV, indeks massa tubuh, dan konsumsi alkohol, ketidakmampuan untuk menyesuaikan secara

penuh faktor risiko penting lainnya, terutama modalitas pengobatan diabetes, dapat

menyebabkan bias pada hasil.

Hal lain terkait risiko HCC pada pasien DM yang didapatkan pada studi Wang et al. (2012)

adalah, individu dengan diabetes selama 1-4 tahun memiliki risiko yang lebih tinggi untuk

10  

menderita kanker hati dibandingkan dengan yang menderita diabetes selama 5-10 tahun,

meskipun perbedaannya tidak bermakna (SRR = 3.76; 95% CI 2.9-4.87 vs 3.17; 95% CI: 2.40-

417; = 0.88; p = 0.38). Meskipun demikian, temuan ini harus diterjemahkan secara berhati-hati,

karena hanya dua studi yang mencantumkan durasi menderita diabetes saat studi cohort

dimulai, sehingga tidak cukup data untuk secara jelas menyimpulkan hubungan yang kuat antara

onset diabetes dan onset penyakit hati.7

Pada studi Wang et al. (2012) didapatkan DM juga secara positif dihubungkan dengan

mortalitas HCC (SRR = 1.56; 95% CI: 1.3-1.87). Sementara Yang et al. (2011) pada studinya

juga mendapatkan mortalitas spesifik HCC (meta-RR 1.88, 95% CI: 1.39-2.55) dibandingkan

dengan mitra non-DM. Secara sederhana, kedua studi ini menunjukkan bahwa DM dihubungkan

dengan 1.56-1.88 kali peningkatan risiko untuk terjadinya mortalitas yang spesifik akibat HCC.7

Pada studi Yang et al (2011) didapatkan hasil yang serupa antara insidens HCC dan

mortalitas spesifik HCC (1.87 vs 1.88). Hasil ini dapat dijelaskan oleh durasi follow up yang

panjang, kualitas yang baik pada pendaftaran kematian kanker pada studi mortalitas, dan

tingginya HCC case-fatality dari kasus insidens.6

Studi Yang et al. (2011) juga menunjukkan bahwa pasien HCC dengan DM yang sudah

ada sebelumnya memiliki peningkatan risiko kematian sebesar 38% (95% CI: 1.13-1.48) pada

all-cause mortality dibandingkan mitra non-DM. Pada pasien DM meta-RR untuk recurrence-free

survival HCC sebesar 1.93 (95% CI: 1.12-3.33) dibandingkan pasien non-diabetik.6

Studi yang dilakukan oleh Wang et al. (2011) khusus bertujuan untuk menginvestigasi

pengaruh DM sebagai kondisi yang terjadi bersamaan pada keluaran jangka panjang pada

pasien HCC. Hanya 10 studi yang dinilai sesuai dengan meta-analisis ini, terdiri atas total 4081

pasien yang semuanya berasal dari Asia dengan rentang waktu follow up 18-54 bulan.7

Pada studi ini pooled hazard ratios untuk overall survival sebesar 1.34 (95% CI, 1.18-1.51;

p < 0.0001) dan untuk recurrence-free survival sebesar 1.48 (95% CI, 1.00-2.18; p < 0.0001).

Secara sederhana dapat dikatakan bahwa pasien HCC yang juga menderita DM memiliki risiko

kematian secara umum 1.34 kali lebih tinggi dan kekambuhan 1.48 kali lebih tinggi. Studi ini

menunjukkan kesintasan yang lebih buruk pada HCC yang terjadi bersamaan dengan DM.7

Jika dibandingkan, hasil overall survival yang didapatkan pada studi Yang et al. (2011) dan

studi Wang et al. (2011) memberikan hasil yang kurang lebih sama, sementara untuk

recurrence-free survival, kedua studi menunjukkan kekambuhan yang lebih tinggi pada pasien

DM, meskipun pada studi oleh Yang et al. (2011) memberikan angka yang lebih buruk.

Telah banyak studi yang sudah dipublikasi menginvestigasi mekanisme yang mungkin

menjelaskan pengaruh DM pada HCC. Pertama, DM tipe 2 dan sindrom metabolik dihubungkan

dengan keadaan inflamasi kronik tingkat rendah. Kondisi inflamasi dapat menginisiasi atau

meningkatkan transformasi onkogenik. Secara bersamaan, perubahan genetik dan epigenetik

pada sel ganas dapat membangkitkan lingkungan inflamatorik yang mendukung progresi tumor,

termasuk HCC. Kedua, pasien dengan DM memiliki resistensi insulin yang dapat menyebabkan

11  

hiperinsulinemia kompensatorik. Telah dilaporkan bahwa hiperinsulinemia dapat memacu

fosforilasi dan aktivasi jalur AKT dan ERK via interaksi dengan reseptor insulin yang mungkin

berperan penting pada perkembangan dan progresi tumor. Ketiga, pasien diabetes memiliki

gangguan pada kadar insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan insulin-like growth factor binding

protein-1 (IGFBP-1). Begitu kelainan ini dikombinasi, akan terjadi perubahan konformasional

yang mengakibatkan autofosforilasi untuk berubah menjadi bentuk aktif. Kejadian ini memicu

inisiasi jalur sinyal selanjutnya termasuk kaskade sinyal mitogen-activated protein kinase

(MAPK) dan phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) yang berujung pada proliferasi selular dan

inhibisi apoptosis. Keempat, sebagai akibat hiperglikemia, stres oksidatif adalah kunci pada

patogenesis dan komplikasi DM. Radikal bebas yang dihasilkan dari stres oksidatif memediasi

disfungsi sel endotel, yang berperan penting pada berbagai tahap progesi dan metastasis

tumor.8

Diabetes sering terjadi sebagai bagian dari sindrom metabolik yang dicirikan oleh

sekelompok abnormalitas biokimia berupa hiperinsulinemia, hiperglikemia, dislipidemia, dan

hipertensi. Hiperinsulinemia, hiperglikemia, dan dislipidemia selain terkait dengan DM, dapat

juga meningkatkan risiko terjadinya nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), termasuk bentuk

yang paling berat, nonalcoholic steatohepatitis (NASH). HCC dapat terjadi sebagai konsekuensi

lanjut dari sirosis yang disebabkan oleh NAFLD. Di sisi lain, penyakit hati kronik dan sirosis

merupakan faktor predisposisi pula untuk terjadinya DM.8,9

Meskipun pada studi-studi di atas ini sudah dilakukan analisis subgrup untuk melihat

faktor-fakor lain yang mempengaruhi survival pada pasien HCC dengan DM, masih terdapat

beberapa faktor yang tidak secara jelas dinyatakan pada studi-studi yang ditelaah termasuk

stadium tumor, fungsi hati, dan derajat fibrosis sehingga tidak dapat dianalisis pengaruhnya pada

survival. Selain itu, pada studi ini tidak dilakukan meta-regresi untuk menunjukkan hubungan

yang bermakna antara faktor-faktor yang sangat penting seperti ukuran studi, tahun publikasi,

tipe DM, serta metode presentasi dan ekstraksi data dengan keluaran disebabkan kecilnya

jumlah studi yang dimasukkan dalam analisis. Terapi anti-diabetes juga dapat mempengaruhi

kesintasan pasien HCC, namun tidak cukup data untuk meta-analisis ini. Terakhir, studi-studi

yang tercakup dalam meta-analisis ini masih belum seragam, meliputi studi prospektif maupun

retrospektif sehingga belum secara ekuifokal memperkirakan efek prognostik yang akurat

mengenai ko-eksistensi DM pada pasien HCC.

Kekurangan studi ini adalah terdapat heterogenitas yang besar antarstudi. Selain itu,

pasien diabetes menjalani surveillance medis yang lebih tinggi sehingga lebih mungkin

didiagnosis HCC pada stadium yang lebih dini. Sebagian besar studi tidak membedakan antara

diabetes tipe 1 dan tipe 2 sehingga dapat melemahkan hubungan yang sebenarnya antara

diabetes dan HCC.

Dibandingkan dengan studi insidens, studi mortalitas memiliki superioritas yang lebih

rendah pada hubungan kausal, terutama pada studi DM dan HCC. Akibat periode laten yang

12  

lama antara onset DM dan kematian HCC, tidak mungkin periode follow up yang relatif terbatas

cukup untuk menjelaskan efek kausalitas sebaliknya. Lebih lanjut, durasi follow up yang relatif

pendek ini mungkin tidak menangkap semua mortalitas pada kasus HCC dengan waktu

kesintasan yang lebih lama. Sebagai tambahan, sebagian besar studi berbasis populasi pada

mortalitas HCC memastikan kematian akibat HCC berdasarkan statistik vital nasional, sementara

kematian terkait DM mungkin tidak selalu tercatat pada sertifikat kematian di antara kasus

kanker, sehingga pendekatan ini tampaknya tidak dapat diandalkan.

Pada studi ini juga didapatkan bahwa DM akan meningkatkan all-cause mortality dan

kekambuhan setelah pengobatan HCC. Akan tetapi, data tersebut belum pasti menunjukkan

suatu hubungan kausalitas. Peningkatan risiko tersebut dapat dihubungkan dengan DM karena

meningkatnya risiko komplikasi, mobiditas, dan mortalitas yang terkait diabetes sendiri.

Prognosis yang buruk pada pasien DM mungkin terkait dengan banyak interaksi dan faktor,

diantaranya ukuran tumor, luasnya kerusakan hati/sirosis, kekambuhan tumor dan faktor terkait

DM seperti intoleransi insulin. Sebagian besar pasien HCC memiliki sirosis hati sebagai akibat

peyakit hati kronik yang terjadi dalam waktu lama. Diabetes dapat mempercepat mortalitas

dengan cara mempercepat fibrosis hati, meningkatkan marker inflamasi dan sitokin yang

mengakibatkan gagal hati berat dan prognosis kanker yang lebih buruk. Mungkin pula adanya

DM akan memudahkan infeksi bakteri pada pasien sirosis sehingga meningkatkan mortalitas.

Kesimpulan

Berdasarkan EBCR ini didapatkan bahwa individu dengan diabetes memiliki peningkatan risiko

1.8-2 kali lipat untuk menderita HCC, peningkatan risiko 1.5-1.8 kali untuk terjadinya mortalitas

yang spesifik akibat HCC, peningkatan risiko kematian sebesar 1.3 kali lipat pada all-cause

mortality, dan risiko kekambuhan 1.4 kali lebih tinggi setelah terapi kuratif. Penemuan ini

menekankan pentingnya dilakukan tindakan preventif pada tata laksana diabetes.

Daftar Pustaka

1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C, et al. (2010) GLOBOCAN 2008, cancer

incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base No. 10. Lyon, France: International

Agency for Research on Cancer, 2010. [http://globocan.iarc.fr]. Diakses18 Juni, 2013.

2. El-Serag HB, Mason AC. Risk factors for the rising rates of primary liver cancer in the United

States. Arch Int Med 2000;160:3227–30.

3. Donadon V, Balbi M, Zanette G. Hyperinsulinemia and risk for hepatocellular carcinoma in

patients with chronic liver diseases and Type 2 diabetes mellitus. Expert Rev Gastroenterol

Hepatol 2009;3: 465–7.

4. Nicolucci A. Epidemiological aspects of neoplasm in diabetes. Acta Diabetol 2010;47:87-95.

13  

5. Wang C, Wang X, Gong G, Ben Q, Qiu W, Chen Y, et al. Increased risk of hepatocellular

carcinoma in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of cohort

studies. Int J Cancer 2012;130:1639–48.

6. Yang WS, Va P, Bray F, Gao S, Gao J, Li HL, et al. The role of pre-existing diabetes mellitus

on hepatocellular carcinoma occurrence and prognosis: a meta-analysis of prospective

cohort studies. PLoS ONE 2011;6(12):e27326.

7. Wang WM, Xu Y, Yang XR, Wang YH, Sun HX, Fan J. Prognostic role of diabetes mellitus in

hepatocellular carcinoma patients after curative treatments: a meta-analysis. Hepatobiliary

Pancreat Dis Int 2011;10:346-55.

8. Gao C, Yao SK. Diabetes mellitus: a “true“ independent risk factor for hepatocellular

carcinoma. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2009;8:465-73.

9. Bugianesi E, Vanni E, Marchesini G. NASH and the risk of chirrosis and hepatocellular

carcinoma in type 2 diabetes. Curr Diab Rep 2007;7(3):175‐80.