Top Banner
ESSAY FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI “Mekanisme Kerja Antidotum Terhadap Ketoksikan Siklofosfamid ” Oleh: Chandranadia R. 122210101110 Mia Rahmaniah 132210101016 Muhammad Ridlo 132210101038 Sugi Hartono 132210101062 Mia Restu 132210101086 Nila Lutfiatul K. 132210101110
16

Essay Farmakologi Dan Toksikologi

Nov 10, 2015

Download

Documents

Muhammad Ridlo

Mekanisme Kerja Antidotum Terhadap Ketoksikan Siklofosfamid
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript

ESSAY FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGIMekanisme Kerja Antidotum Terhadap Ketoksikan Siklofosfamid

Oleh:

Chandranadia R. 122210101110Mia Rahmaniah 132210101016Muhammad Ridlo 132210101038Sugi Hartono 132210101062Mia Restu 132210101086Nila Lutfiatul K. 132210101110

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS JEMBER2015

I. PendahuluanI.I Antidot/AntidotumAntidotum adalah penawar racun, sedangkan antitoksik adalah penawar terhadap zat yang beracun (toksik) terhadap tubuh. Antidotum lebih difokuskan terhadap over dosis atau dosis toksik dari suatu obat. Kondisi suatu obat dapat menimbulkan keracunan bila digunakan melebihi dosis amannya. Selain itu, perbedaan metabolisme tubuh setiap orang terhadap dosis obat juga mempengaruhi. Obat dapat menjadi racun bila dikonsumsi dalam dosis berlebihan. Dalam hal ini, obat tidak akan menyembuhkan melainkan berbahaya. Umumnya akan timbul efek sampingnya.Praktisi kesehatan seperti dokter dan apoteker harus berhati-hati dalam memilih dosis obat yang sesuai dengan kondisi penderita. Obat yang sama dapat diberikan dalam dosis yang berbeda kepada bayi, anak-anak, dewasa dan usia lanjut. Hal ini disebabkan perbedaan kesempurnaan pembentukan organ-organ tubuh terutama hati dalam tiga jenis manusia tersebut. I.II Monografi Siklofosfamid

(C7H15Cl2N2O2P)a. Sifat Fisika KimiaSinonim : Ciclofosfamida; Ciklofosfamidas; Ciklofoszfamid; Cyclophosphamidum;Cyclophosphamidum Monohydricum; Cyclophosphanum; Cyklofosfamid; Cyklofosfamid monohydrt; NSC-26271; Siklofosfamid; SyklofosfamidiPemerian : berwarna putih atau hampir putih,bubuk kristal. Larut dalam air; bebas larut dalam alkohol. Memiliki pH 4,0-6,0. Simpan di kedap udara kontainer pada 2 sampai 30 .

b. FarmakokinetikSetelah pemberian per-oral, siklofosfamid diserap dengan baik oleh saluran pencernaan dengan bioavailabilitas lebih besar dari 75%. Hal ini secara luas didistribusikan ke jaringan dan melintasi lapisan pelindung otak. Lalu mengalami aktivasi oleh sistem oksidase campuran di hati. Metabolit awal 4-hydroxycyclophosphamide, asiklik tautomer, dan aldophosphamide, yang mengalami metabolisme lebih jauh; aldophosphamide dapat mengalami konversi non-enzimatik untuk mengaktifasi mustard phosphoramide. Akrolein juga diproduksi dan bertanggung jawab untuk toksisitas kandung kemih. Siklofosfamid diekskresikan terutama di urin, sebagai metabolit dan beberapa obat yang tidak berubah. Melintasi plasenta, dan ditemukan dalam ASI.c. Adsorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskresiBanyak spesies talah diteliti bahwa , siklofosfamid mudah diserap, dimetabolisme, dan diekskresikan. Telah dipelajari jalur metabolik di beberapa spesies termasuk tikus, tikus, hamster, kelinci, anjing, domba, dan monyet. Siklofosfamid tidak sitotoksik, karena memerlukan aktivasi metabolik sebelum dapat bertindak sebagai agen alkilasi. Aktivasi berlangsung terutama di hati, meskipun hal ini mungkin terjadi pada jaringan lain (IARC, 1981).Siklofosfamid mengalami beberapa metabolisme intermediet dengan aktivitas alkylasi. Metabolit utama adalah mustard phosphoramide, dan akrolein. Phosphoramide mustard dapat mengalami dephosphoramidation untuk menghasilkan nornitrogen mustard, yang juga memiliki aktivitas alkilasi. Metabolit siklofosfamid dapat berinteraksi dengan DNA dan protein, sehingga membentuk adduct. Metabolisme siklofosfamid dan DNA membentuk hasil adisi. Senyawa lain seperti 4-ketocyclophosphamide dan turunan asam propionat relatif tidak beracun, dan merupakan hasil ekskersi utama metabolit siklofosfamid di beberapa spesies (IARC, 1981).d. PeresepanSiklofosfamid tidak boleh diberikan kepada pasien dengan aplasia sumsum tulang, infeksi akut, atau narkoba serta radiasi toksisitas urothelial. Harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien dengan diabetes mellitus. Perawatan ini juga diperlukan pada pasien usia lanjut atau lemah, atau dengan gangguan ginjal, hati atau yang telah menjalani adrenalectomy. Urine harus diperiksa secara teratur. Profil hematologi harus dipantau secara teratur. Penggunaan siklofosfamid pada kehamilan harus dihindari jika memungkinkan. Ibu MenyusuiSiklofosfamid telah terdeteksi di ASI, siklofosfamid dapat mengganggu metabolisme sel, menyebabkan neutropenia dan mungkin kekebalan pada bayi, dan memiliki efek yang tidak diketahui pada pertumbuhan, serta asosiasi dengan karsinogenesis. PorfiriaSiklofosfamid dianggap tidak aman pada pasien dengan porfiria karena telah terbukti porphyrinogenic pada hewan.Siklofosfamid merupakan obat sititastik dengan mekanisme kerja alkylating agent. Obat - obat ini sangat mirip dengan zat mustard dan toksisitasnya hampir sama. Keistimewaannya adalah hanya dapat bersifat sitotoksik setelah berbentuk derivat alkilasinya, setelah hidroksilasi dengan sitokrom P-450Mempunyai spektrum klinik yang luas, digunakan baik tunggal atau bagian dari suatu regimen pengobatan berbagai jenis penyakit neoplasma, misalnya, limfoma Burkitt dan kanker mammae. Penyakit non-neoplasma, seperti sindrom mefrotik dan arthritis rheumatoid juga dapat diobati secara efektf dengan siklofosfamid. Hanya jumlah kecil obat asli yang dikeluarkan dalam feses (setelah transport billiar) atau dalam urin oleh filtrasi glomerular. Toksisitas yang menonjol dari obat ini (alopesia, mual, muntah dan diare) adalah sumsum tulang, terutama leukositosis dan sistitis hemoragik yang dapat mengakibatkan fibrosis kandung kemih. Toksisitas terakhir dapat disebabkan karena akrolein dalam urin pada kasus siklofosfamid. Toksisitas lian termasuk efek pada sel germinativum menimbulkan amenore, atrofi testis dan sterilitas. Ketoksikan dapat dikurangi dengan pemberian injeksi i.v MESNA (natrium 2-merkaptoetane sulfonat).Siklofosfamid digunakan untuk mengobati kanker dan penyakit autoimun . Digunakan dengan cepat untuk mengendalikan penyakit ini. Karena toksisitasnya , itu dihentikan sesegera mungkin , dan digantikan oleh obat yang kurang beracun jika diperlukan . Evaluasi laboratorium rutin dan sering diminta untuk memantau fungsi ginjal , menghindari komplikasi kandung kemih akibat obat , dan layar toksisitas sumsum tulang Siklofosfamid adalah antineoplastik pada kelas agen alkylating dan digunakan untuk mengobati berbagai bentuk kanker . Disebut agen alkylating karena kemampuan mereka untuk menambah gugus alkil pada banyak kelompok elektronegatif dalam sel . Mereka menghentikan pertumbuhan tumor dengan silang basa guanin pada DNA ikatan double- helix - langsung menyerang DNA Hal ini membuat ikatan dapat terurai dan terpisah. Karena ini diperlukan dalam replikasi DNA , sel-sel tidak bisa lagi membagi . Selain itu, obat ini menambahkan metil atau gugus alkil lainnya ke molekul di mana mereka tidak dibutuhkan sehingga menyebabkan terjadinya kesalahan coding DNA . Agen alkylating adalah siklus sel - spesifik . Agen alkylating bekerja dengan tiga mekanisme yang berbeda yang semuanya mencapai hasil akhir yang sama - gangguan fungsi DNA dan kematian sel.e. DosisSiklofosfamid diberikan secara oral atau melalui injeksi intravena atau infus. Jarang, obat diberikan melalui intramuskular dan oleh intrakaviter (misalnya intrapleural, intraperitoneal) injeksi dan langsung perfusi.Pada pasien yang tidak mengalami kekurangan hematologis dapat menerima siklofosfamid monoterapi, terapi induksi pada orang dewasa dan anak-anak dimulai dengan dosis siklofosfamid intravena pemuatan dosis 40-50 mg / kg diberikan dalam dosis terbagi selama 2-5 hari. Rejimen lain untuk pemberian intravena dengan dosis 10-15 mg / kg setiap 7-10 hari atau 3-5 mg / kg dua kali mingguan.Ketika diberikan siklofosfamid secara per-oral, dosis lazim untuk induksi atau terapi pemeliharaan 1-5 mg / kg sehari, tergantung pada toleransi pasien. Dosis oral harian 2-3 mg / kg selama 60-90 hari digunakan pada anak-anak dengan nefrotik sindrom. Pada pasien yang menjalani transplantasi sel induk, dosis yang sangat tinggi siklofosfamid seperti 60 mg / kg sehari untuk 2 hari dapat diberikan sebagai bagian dari pengkondisian rejimen. Berbagai siklofosfamid mengandung rejimen kombinasi kemoterapi telah digunakan dalam pengobatan kanker payudara. Regimen umum yang digunakan untuk pengobatan kanker payudara dini meliputi siklofosfamid sebuah dosis 100 mg / m2

f. Interaksi Obat dengan Siklofosfamid

AcenocoumarolAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat efek antikoagulan dari Acenocoumarol.

AnisindioneAntineoplastik agen, siklofofamid dapat menghambat efek antikoagulan Anisindione.

BelimumabHindari interaksi dengan Belimumab karena dapat meningkatkan toksisitas

BendamustineMeningkatkan toksisitas melalui sinergisme farmakodinamik. Myelosuppresion aditiv.

DicoumarolAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat efek antikoagulan Dicumarol

DigoxinAntineoplasic agen, mengurangi efek digoksin

EtanerceptHindari kombinasi kedua obat ini karena dapat menyempurnakan efek Siklofosfamid dan meningkatktan resiko berkembangnya kanker padat.

FilgrastimTerapi monitor karena efek samping siklofosfamid, terutama toksisitas paru.

FluconazoleMengurangi metabolisme dan pembersihan siklofosfamid

PentostatinMeningkatkan sitotoksik siklofosfamid

SuccinylcholineSiklofosfamid dapat meningkatkan efek sukinilkolin

ThiotepaSebuah CYP2B6 inhibitor yang kuat, dapat menurunkan metabolisme dan pembersihan Cyclophosphamide, substrat CYP2B6. Pertimbangkan terapi alternatif atau memantau perubahan dalam efek terapi dan merugikan dari Cyclophosphamide jika thiotepa dimulai, dihentikan atau dosis berubah.

TrastuzumabDapat meningkatkan resiko neutropenia dan anemia.

WarfarinAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat efek antikoagulan warfarin..

II. Pembahasan II.IMekanisme Kerja Antidotum Terhadap Ketoksikan SiklofosfamidSiklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia limfositik kronik, limfoma, dan tumor solid. Bentuk zat aktifnya dimetabolisme dalam hati. Dan untuk metabolit lain, akrolein, dapat menimbulkan sistitis hemoragika, walaupun ini jarang terjadi, tetapi merupakan komplikasi serius pada penggunaan siklofosfamid. Untuk mencegah komplikasi ini asupan cairan harus ditingkatkan selama 24-48 jam setelah penyuntikan. Bila digunakan dosis tinggi (misalnya lebih dari 2 gram intravena), atau pasien berisiko mengalami sistitis (misalnya pasien yang mendapat radiasi pelvik sebelumnya),sebagai pencegahan dapat diberikan mesna(sodium 2-mercaptoethane sulfonate) intravena, yang dilanjutkan per oral.Ifosfamid mirip dengan siklofosfamid, diberikan intravena dan selalu bersama mesna untuk mencegah toksisitas pada saluran kemih. Mesna sebagai senyawa dengan berat molekul rendah dengan kelompok sulfhidril bebas, diyakini bahwa mesna bisa mengurangi ikatan disulfida dari glikoprotein yang merupakan lendir, sehingga mengurangi viskositas dan mengurangi dahak pada pasien yang batuk ( Houtmeyers et al . , 1999). Dosis mesna secara signifikan mengurangi terjadinya sistitis hemoragik, yang sebelumnya membatasi dosis efek samping dari oxazaphosphorines, ifosfamid dan siklofosfamid.Contoh: Mekanisme kerja mesnaMetabolisme ifosfamid dan mesna. Ifosfamid adalah prodruk kiral yang dominan mengalami auto diinduksi metabolisme CYP3A4 dimediasi, yang menghasilkan metabolit reaktif 4 - hydroxyifosfamide. 4 - Hydroxyifosfamide spontan membentuk isomer aldoifosfamide, yang kemudian dipecah menjadi ifosfamida mustard aktif dan urotoxin akrolein atau ifosfamida dapat dimetabolisme oleh CYP2B6 ke isomer ( S ) -2 - dechloroethylifosfamide atau ( S ) -3 dechloroethylifosfamide bersama dengan Chloroacetaldehyde nephrotoxin. Kemudian Mesna memberikan efek perlindungan dalam urin, di mana kelompok sulfhidril bebasnya kovalen mengikat 4 - hydroxyifosfamide membentuk aktif 4 - sulfoethylthioifosfamide. Setelah memasuki urin mesna mengalami sirkulasi logam dikatalis auto oksidasi menjadi dimesna yang dapat dikurangi menjadi mesna melalui pertukaran tiol. Konjugasi dengan mesna dapat mencegah tidak hanya pembentukan spontan akrolein urotoksik, tetapi juga pembentukan ifosfamid mustard aktif.Berikut ini adalah bukti efek positif mesna dalam mengurangi gejala urotoxicity terkait dengan kemoterapi isfosfamide dan/atau siklofosfamid Seperti dirangkum dalam tabel 10.2,

Keterangan: lima dari sembilan RCTs ditinjau menunjukkan mesna yang efektif dalam mengurangi insiden sedang sampai parah haematuria sedangkan hasil uji empat menunjukkan mesna profilaksis menjadi tidak efektif. Saat ini, tampaknya ada ada bukti kualitas yang untuk mendukung penggunaan mesna dalam mencegah urothelial toksisitas dalam pasien diobati dengan kemoterapi terapi ifosfamide dan/atau siklofosfamid.III. KesimpulanSiklofosfamid digunakan dalam terapi leukemia limfositik kronik, limfoma, dan tumor solid. Efek toksisitas dalam dosis tinggi (misalnya lebih dari 2 gram intravena), atau pasien berisiko mengalami sistitis (misalnya pasien yang mendapat radiasi pelvik sebelumnya),sebagai pencegahan dapat diberikan mesna (sodium 2-mercaptoethane sulfonate) intravena, yang dilanjutkan per oral.Mekanisme mesna sebagai antidotum memberikan efek perlindungan dalam urin, di mana kelompok sulfhidril bebasnya kovalen mengikat 4 - hydroxyifosfamide membentuk aktif 4 - sulfoethylthioifosfamide. Setelah memasuki urin mesna mengalami sirkulasi logam dikatalis auto oksidasi menjadi dimesna yang dapat dikurangi menjadi mesna melalui pertukaran tiol. Konjugasi dengan mesna dapat mencegah tidak hanya pembentukan spontan akrolein urotoksik, tetapi juga pembentukan ifosfamid mustard aktif.

Daftar Pustaka. House,A.A. & Donnelly,J.G. (1999) Effect of multivitamins on plasma homocysteine and folate levels in patients on hemodialysis. ASAIO J., 45, 94-97. Brock N, Pohl J. The development of mesna for regional detoxification. Cancer Treat Rev. 1983; 10 Suppl A: 33-43. Baxter Healthcare Corporation. Product Information - Mesnex (mesna) Injection, Mesnex Tablet. Product Information - Mesnex (mesna) Injection, Mesnex Tablet. 2002; Issued May.

Lampiran

l.;