ESSAY FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGIMekanisme Kerja Antidotum
Terhadap Ketoksikan Siklofosfamid
Oleh:
Chandranadia R. 122210101110Mia Rahmaniah 132210101016Muhammad
Ridlo 132210101038Sugi Hartono 132210101062Mia Restu
132210101086Nila Lutfiatul K. 132210101110
FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS JEMBER2015
I. PendahuluanI.I Antidot/AntidotumAntidotum adalah penawar
racun, sedangkan antitoksik adalah penawar terhadap zat yang
beracun (toksik) terhadap tubuh. Antidotum lebih difokuskan
terhadap over dosis atau dosis toksik dari suatu obat. Kondisi
suatu obat dapat menimbulkan keracunan bila digunakan melebihi
dosis amannya. Selain itu, perbedaan metabolisme tubuh setiap orang
terhadap dosis obat juga mempengaruhi. Obat dapat menjadi racun
bila dikonsumsi dalam dosis berlebihan. Dalam hal ini, obat tidak
akan menyembuhkan melainkan berbahaya. Umumnya akan timbul efek
sampingnya.Praktisi kesehatan seperti dokter dan apoteker harus
berhati-hati dalam memilih dosis obat yang sesuai dengan kondisi
penderita. Obat yang sama dapat diberikan dalam dosis yang berbeda
kepada bayi, anak-anak, dewasa dan usia lanjut. Hal ini disebabkan
perbedaan kesempurnaan pembentukan organ-organ tubuh terutama hati
dalam tiga jenis manusia tersebut. I.II Monografi Siklofosfamid
(C7H15Cl2N2O2P)a. Sifat Fisika KimiaSinonim : Ciclofosfamida;
Ciklofosfamidas; Ciklofoszfamid;
Cyclophosphamidum;Cyclophosphamidum Monohydricum; Cyclophosphanum;
Cyklofosfamid; Cyklofosfamid monohydrt; NSC-26271; Siklofosfamid;
SyklofosfamidiPemerian : berwarna putih atau hampir putih,bubuk
kristal. Larut dalam air; bebas larut dalam alkohol. Memiliki pH
4,0-6,0. Simpan di kedap udara kontainer pada 2 sampai 30 .
b. FarmakokinetikSetelah pemberian per-oral, siklofosfamid
diserap dengan baik oleh saluran pencernaan dengan bioavailabilitas
lebih besar dari 75%. Hal ini secara luas didistribusikan ke
jaringan dan melintasi lapisan pelindung otak. Lalu mengalami
aktivasi oleh sistem oksidase campuran di hati. Metabolit awal
4-hydroxycyclophosphamide, asiklik tautomer, dan aldophosphamide,
yang mengalami metabolisme lebih jauh; aldophosphamide dapat
mengalami konversi non-enzimatik untuk mengaktifasi mustard
phosphoramide. Akrolein juga diproduksi dan bertanggung jawab untuk
toksisitas kandung kemih. Siklofosfamid diekskresikan terutama di
urin, sebagai metabolit dan beberapa obat yang tidak berubah.
Melintasi plasenta, dan ditemukan dalam ASI.c. Adsorbsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresiBanyak spesies talah diteliti
bahwa , siklofosfamid mudah diserap, dimetabolisme, dan
diekskresikan. Telah dipelajari jalur metabolik di beberapa spesies
termasuk tikus, tikus, hamster, kelinci, anjing, domba, dan monyet.
Siklofosfamid tidak sitotoksik, karena memerlukan aktivasi
metabolik sebelum dapat bertindak sebagai agen alkilasi. Aktivasi
berlangsung terutama di hati, meskipun hal ini mungkin terjadi pada
jaringan lain (IARC, 1981).Siklofosfamid mengalami beberapa
metabolisme intermediet dengan aktivitas alkylasi. Metabolit utama
adalah mustard phosphoramide, dan akrolein. Phosphoramide mustard
dapat mengalami dephosphoramidation untuk menghasilkan nornitrogen
mustard, yang juga memiliki aktivitas alkilasi. Metabolit
siklofosfamid dapat berinteraksi dengan DNA dan protein, sehingga
membentuk adduct. Metabolisme siklofosfamid dan DNA membentuk hasil
adisi. Senyawa lain seperti 4-ketocyclophosphamide dan turunan asam
propionat relatif tidak beracun, dan merupakan hasil ekskersi utama
metabolit siklofosfamid di beberapa spesies (IARC, 1981).d.
PeresepanSiklofosfamid tidak boleh diberikan kepada pasien dengan
aplasia sumsum tulang, infeksi akut, atau narkoba serta radiasi
toksisitas urothelial. Harus diberikan dengan hati-hati untuk
pasien dengan diabetes mellitus. Perawatan ini juga diperlukan pada
pasien usia lanjut atau lemah, atau dengan gangguan ginjal, hati
atau yang telah menjalani adrenalectomy. Urine harus diperiksa
secara teratur. Profil hematologi harus dipantau secara teratur.
Penggunaan siklofosfamid pada kehamilan harus dihindari jika
memungkinkan. Ibu MenyusuiSiklofosfamid telah terdeteksi di ASI,
siklofosfamid dapat mengganggu metabolisme sel, menyebabkan
neutropenia dan mungkin kekebalan pada bayi, dan memiliki efek yang
tidak diketahui pada pertumbuhan, serta asosiasi dengan
karsinogenesis. PorfiriaSiklofosfamid dianggap tidak aman pada
pasien dengan porfiria karena telah terbukti porphyrinogenic pada
hewan.Siklofosfamid merupakan obat sititastik dengan mekanisme
kerja alkylating agent. Obat - obat ini sangat mirip dengan zat
mustard dan toksisitasnya hampir sama. Keistimewaannya adalah hanya
dapat bersifat sitotoksik setelah berbentuk derivat alkilasinya,
setelah hidroksilasi dengan sitokrom P-450Mempunyai spektrum klinik
yang luas, digunakan baik tunggal atau bagian dari suatu regimen
pengobatan berbagai jenis penyakit neoplasma, misalnya, limfoma
Burkitt dan kanker mammae. Penyakit non-neoplasma, seperti sindrom
mefrotik dan arthritis rheumatoid juga dapat diobati secara efektf
dengan siklofosfamid. Hanya jumlah kecil obat asli yang dikeluarkan
dalam feses (setelah transport billiar) atau dalam urin oleh
filtrasi glomerular. Toksisitas yang menonjol dari obat ini
(alopesia, mual, muntah dan diare) adalah sumsum tulang, terutama
leukositosis dan sistitis hemoragik yang dapat mengakibatkan
fibrosis kandung kemih. Toksisitas terakhir dapat disebabkan karena
akrolein dalam urin pada kasus siklofosfamid. Toksisitas lian
termasuk efek pada sel germinativum menimbulkan amenore, atrofi
testis dan sterilitas. Ketoksikan dapat dikurangi dengan pemberian
injeksi i.v MESNA (natrium 2-merkaptoetane sulfonat).Siklofosfamid
digunakan untuk mengobati kanker dan penyakit autoimun . Digunakan
dengan cepat untuk mengendalikan penyakit ini. Karena toksisitasnya
, itu dihentikan sesegera mungkin , dan digantikan oleh obat yang
kurang beracun jika diperlukan . Evaluasi laboratorium rutin dan
sering diminta untuk memantau fungsi ginjal , menghindari
komplikasi kandung kemih akibat obat , dan layar toksisitas sumsum
tulang Siklofosfamid adalah antineoplastik pada kelas agen
alkylating dan digunakan untuk mengobati berbagai bentuk kanker .
Disebut agen alkylating karena kemampuan mereka untuk menambah
gugus alkil pada banyak kelompok elektronegatif dalam sel . Mereka
menghentikan pertumbuhan tumor dengan silang basa guanin pada DNA
ikatan double- helix - langsung menyerang DNA Hal ini membuat
ikatan dapat terurai dan terpisah. Karena ini diperlukan dalam
replikasi DNA , sel-sel tidak bisa lagi membagi . Selain itu, obat
ini menambahkan metil atau gugus alkil lainnya ke molekul di mana
mereka tidak dibutuhkan sehingga menyebabkan terjadinya kesalahan
coding DNA . Agen alkylating adalah siklus sel - spesifik . Agen
alkylating bekerja dengan tiga mekanisme yang berbeda yang semuanya
mencapai hasil akhir yang sama - gangguan fungsi DNA dan kematian
sel.e. DosisSiklofosfamid diberikan secara oral atau melalui
injeksi intravena atau infus. Jarang, obat diberikan melalui
intramuskular dan oleh intrakaviter (misalnya intrapleural,
intraperitoneal) injeksi dan langsung perfusi.Pada pasien yang
tidak mengalami kekurangan hematologis dapat menerima siklofosfamid
monoterapi, terapi induksi pada orang dewasa dan anak-anak dimulai
dengan dosis siklofosfamid intravena pemuatan dosis 40-50 mg / kg
diberikan dalam dosis terbagi selama 2-5 hari. Rejimen lain untuk
pemberian intravena dengan dosis 10-15 mg / kg setiap 7-10 hari
atau 3-5 mg / kg dua kali mingguan.Ketika diberikan siklofosfamid
secara per-oral, dosis lazim untuk induksi atau terapi pemeliharaan
1-5 mg / kg sehari, tergantung pada toleransi pasien. Dosis oral
harian 2-3 mg / kg selama 60-90 hari digunakan pada anak-anak
dengan nefrotik sindrom. Pada pasien yang menjalani transplantasi
sel induk, dosis yang sangat tinggi siklofosfamid seperti 60 mg /
kg sehari untuk 2 hari dapat diberikan sebagai bagian dari
pengkondisian rejimen. Berbagai siklofosfamid mengandung rejimen
kombinasi kemoterapi telah digunakan dalam pengobatan kanker
payudara. Regimen umum yang digunakan untuk pengobatan kanker
payudara dini meliputi siklofosfamid sebuah dosis 100 mg / m2
f. Interaksi Obat dengan Siklofosfamid
AcenocoumarolAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat
efek antikoagulan dari Acenocoumarol.
AnisindioneAntineoplastik agen, siklofofamid dapat menghambat
efek antikoagulan Anisindione.
BelimumabHindari interaksi dengan Belimumab karena dapat
meningkatkan toksisitas
BendamustineMeningkatkan toksisitas melalui sinergisme
farmakodinamik. Myelosuppresion aditiv.
DicoumarolAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat
efek antikoagulan Dicumarol
DigoxinAntineoplasic agen, mengurangi efek digoksin
EtanerceptHindari kombinasi kedua obat ini karena dapat
menyempurnakan efek Siklofosfamid dan meningkatktan resiko
berkembangnya kanker padat.
FilgrastimTerapi monitor karena efek samping siklofosfamid,
terutama toksisitas paru.
FluconazoleMengurangi metabolisme dan pembersihan
siklofosfamid
PentostatinMeningkatkan sitotoksik siklofosfamid
SuccinylcholineSiklofosfamid dapat meningkatkan efek
sukinilkolin
ThiotepaSebuah CYP2B6 inhibitor yang kuat, dapat menurunkan
metabolisme dan pembersihan Cyclophosphamide, substrat CYP2B6.
Pertimbangkan terapi alternatif atau memantau perubahan dalam efek
terapi dan merugikan dari Cyclophosphamide jika thiotepa dimulai,
dihentikan atau dosis berubah.
TrastuzumabDapat meningkatkan resiko neutropenia dan anemia.
WarfarinAntineoplastik agen, siklofosfamid dapat menghambat efek
antikoagulan warfarin..
II. Pembahasan II.IMekanisme Kerja Antidotum Terhadap Ketoksikan
SiklofosfamidSiklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia
limfositik kronik, limfoma, dan tumor solid. Bentuk zat aktifnya
dimetabolisme dalam hati. Dan untuk metabolit lain, akrolein, dapat
menimbulkan sistitis hemoragika, walaupun ini jarang terjadi,
tetapi merupakan komplikasi serius pada penggunaan siklofosfamid.
Untuk mencegah komplikasi ini asupan cairan harus ditingkatkan
selama 24-48 jam setelah penyuntikan. Bila digunakan dosis tinggi
(misalnya lebih dari 2 gram intravena), atau pasien berisiko
mengalami sistitis (misalnya pasien yang mendapat radiasi pelvik
sebelumnya),sebagai pencegahan dapat diberikan mesna(sodium
2-mercaptoethane sulfonate) intravena, yang dilanjutkan per
oral.Ifosfamid mirip dengan siklofosfamid, diberikan intravena dan
selalu bersama mesna untuk mencegah toksisitas pada saluran kemih.
Mesna sebagai senyawa dengan berat molekul rendah dengan kelompok
sulfhidril bebas, diyakini bahwa mesna bisa mengurangi ikatan
disulfida dari glikoprotein yang merupakan lendir, sehingga
mengurangi viskositas dan mengurangi dahak pada pasien yang batuk (
Houtmeyers et al . , 1999). Dosis mesna secara signifikan
mengurangi terjadinya sistitis hemoragik, yang sebelumnya membatasi
dosis efek samping dari oxazaphosphorines, ifosfamid dan
siklofosfamid.Contoh: Mekanisme kerja mesnaMetabolisme ifosfamid
dan mesna. Ifosfamid adalah prodruk kiral yang dominan mengalami
auto diinduksi metabolisme CYP3A4 dimediasi, yang menghasilkan
metabolit reaktif 4 - hydroxyifosfamide. 4 - Hydroxyifosfamide
spontan membentuk isomer aldoifosfamide, yang kemudian dipecah
menjadi ifosfamida mustard aktif dan urotoxin akrolein atau
ifosfamida dapat dimetabolisme oleh CYP2B6 ke isomer ( S ) -2 -
dechloroethylifosfamide atau ( S ) -3 dechloroethylifosfamide
bersama dengan Chloroacetaldehyde nephrotoxin. Kemudian Mesna
memberikan efek perlindungan dalam urin, di mana kelompok
sulfhidril bebasnya kovalen mengikat 4 - hydroxyifosfamide
membentuk aktif 4 - sulfoethylthioifosfamide. Setelah memasuki urin
mesna mengalami sirkulasi logam dikatalis auto oksidasi menjadi
dimesna yang dapat dikurangi menjadi mesna melalui pertukaran tiol.
Konjugasi dengan mesna dapat mencegah tidak hanya pembentukan
spontan akrolein urotoksik, tetapi juga pembentukan ifosfamid
mustard aktif.Berikut ini adalah bukti efek positif mesna dalam
mengurangi gejala urotoxicity terkait dengan kemoterapi isfosfamide
dan/atau siklofosfamid Seperti dirangkum dalam tabel 10.2,
Keterangan: lima dari sembilan RCTs ditinjau menunjukkan mesna
yang efektif dalam mengurangi insiden sedang sampai parah
haematuria sedangkan hasil uji empat menunjukkan mesna profilaksis
menjadi tidak efektif. Saat ini, tampaknya ada ada bukti kualitas
yang untuk mendukung penggunaan mesna dalam mencegah urothelial
toksisitas dalam pasien diobati dengan kemoterapi terapi ifosfamide
dan/atau siklofosfamid.III. KesimpulanSiklofosfamid digunakan dalam
terapi leukemia limfositik kronik, limfoma, dan tumor solid. Efek
toksisitas dalam dosis tinggi (misalnya lebih dari 2 gram
intravena), atau pasien berisiko mengalami sistitis (misalnya
pasien yang mendapat radiasi pelvik sebelumnya),sebagai pencegahan
dapat diberikan mesna (sodium 2-mercaptoethane sulfonate)
intravena, yang dilanjutkan per oral.Mekanisme mesna sebagai
antidotum memberikan efek perlindungan dalam urin, di mana kelompok
sulfhidril bebasnya kovalen mengikat 4 - hydroxyifosfamide
membentuk aktif 4 - sulfoethylthioifosfamide. Setelah memasuki urin
mesna mengalami sirkulasi logam dikatalis auto oksidasi menjadi
dimesna yang dapat dikurangi menjadi mesna melalui pertukaran tiol.
Konjugasi dengan mesna dapat mencegah tidak hanya pembentukan
spontan akrolein urotoksik, tetapi juga pembentukan ifosfamid
mustard aktif.
Daftar Pustaka. House,A.A. & Donnelly,J.G. (1999) Effect of
multivitamins on plasma homocysteine and folate levels in patients
on hemodialysis. ASAIO J., 45, 94-97. Brock N, Pohl J. The
development of mesna for regional detoxification. Cancer Treat Rev.
1983; 10 Suppl A: 33-43. Baxter Healthcare Corporation. Product
Information - Mesnex (mesna) Injection, Mesnex Tablet. Product
Information - Mesnex (mesna) Injection, Mesnex Tablet. 2002; Issued
May.
Lampiran
l.;