Epilepsi padaTumor Otak...terbanyak 70 % kasus diantara kasus tumor otak primer dan banyak menyebabkan epilepsy kebal obat / drug-resistant epilepsy [13]. •Resiko berkembang menjadi

Epilepsi pada Tumor Otakdr. Neimy Novitasari Sp.S

SMF – NEUROLOGIRSU Haji SurabayaRS National Hospital

EPILEPSI – AYAN ???????

Pendahuluan

Epilepsi gangguan kronis pada otak yang dapatmenyerang orang di seluruh dunia.

Epilepsi merupakan salah satu penyakit neurologis tertuadi dunia, dengan catatan tertulis yang berasal dari 4000SM

Sekitar 50 juta orang saat ini hidup dengan epilepsi diseluruh dunia. Perkiraan populasi umum dengan epilepsiaktif (mis. Bangkitan berkelanjutan atau dengankebutuhan pengobatan) pada waktu tertentu adalahantara 4 dan 10 per 1.000 orang.

Definisi Epilepsi

Bangkitan epilepsi

gejala yang bersifat sesaat akibat aktivitas neuronalyang abnormal dan berlebihan di otak.

Epilepsi

Kelainan otak yang ditandai dengan kecenderunganuntuk menimbulkan bangkitan epileptik yang terusmenerus dengan konsekuensi neurobiologis, kognitif,psikologis, dan sosial. Definisi ini mensyaratkanterjadinya minimal 1 kali bangkitan epileptik

Klasifikasi Epilepsi

Klasifikasi epilepsi

Epilepsy pada Tumor Otak

Kejang biasanya berupa kejang fokal -sekunder generalisasi

Sering refrakter terhadap pengobatanantiepilepsi

ETIOLOGI EPILEPSI

ETIOLOGI EPILEPSI

Genetik

Struktural

Metabolik

Imun

Infeksi

Tidak diketahui penyebabnya

Abnormalitas Kromosom

Abnormalitas Gen

Malformations of cortical development

Vascular malformations

Hippocampal sclerosis

Hypoxic-ischemic

Traumatic brain injury

Tumors

Porencephalic cyst

Focal cortical dysplasiaTuberous sclerosisLissencephalySubcortical band heterotopiaGrey matter heterotopiaPolymicrogyriaHemimegalencephalySchizencephaly

Cerebral angiomaSturge weber syndromeArteriovenous malformation

DNETGangliogliomas

StrokeHypoxic Ischemic Injury

Defisiensi biotinidase dan holocarboxylase synthaseDefisiensi folat otakGangguan KreatininFolinic acid responsive seizuresDefisiensi Glucose transporter 1 (GLUT1)Gangguan MitochondriaGangguan PeroxisomalPyridoxine dependent epilepsy/PNPO

Sindroma Rassmusen

SLE

Infeksi bacterial

Infeksi Parasit

Infeksi Fungal

Infeksi virus

ILAE ,2017

Autoimmune Limbic Encephalitiis

EPILEPSI DAN TUMOR OTAK

John Hughling Jackson

kejang dan tumor otak

4 % kasus epilepsi disebabkan oleh karenatumor otak

30-50% pasien dengan tumor otak datangdengan kejang sebagai gejala awal

kejang akibat tumor primer (tumbuh lambat)mencapai 80-90%

Penyebab Epilepsi Berdasarkan usia

Jenis Tumor otak – Frekuensi kejang

•Epilepsi

•Dewasa : melanoma, lesihemoragik, metastasemultiple , tumor otak primer (slow growing )

•Anak : gangliogliomas, lowgrade astrocytomas,dysembryoplasticneuroepithelial tumor danoligodendrogliomas

Radiology Assisstant, 2008

Proses Epileptogenesis karena tumor otak

faktor ( multifactor ) Dasar mekanismenya adalah ketidakseimbangan faktor inhibitordan eksitatori

1. Tipe Tumor

2. Morfologi jaringan peritumor

3. Microenvironment

4. Faktor genetik

5. Epileptogenesis sekunder

Proses Epileptogenesiskarena tumor otakTipe Tumor

•Morfologi jaringan peritumor

Morfologijaringan

peritumor

mikroenvironment

Faktor genetik

•Faktor genetik•Faktor genetik•Faktor genetik

Epileptogenesissekunder

•Sel berdeferensiasi baik , tumbuh lambat , sering refrakter neurotransmitter,neuromodulator , mengisolasi daerah di otak (Mekanik maupun vaskular), perubahan fokal• sel tumor tumbuh cepat kerusakan jaringan nekrosis , deposit hemosiderin

melepaskan neurotransmiter atau modulator dengan peran dalam epileptogenesis.melepaskan neurotransmiter atau modulator dengan peran dalam epileptogenesis.

Migrasi neuronal menyimpang, perubahan sinap vesikel, meningkatnya ekspresigapjunction; persistent neurons in white matter; ketidakseimbangan antara gaba & glutamat.glioma peningkatan glutamat, perubahan perilesi imunoreaktif terhadap gaba reseptor &glutamat dekarboxilase

gen , ketidakstabilan kromosom, termasuk untai DNA istirahat menyebabkan perubahan genekspresi yang memiliki efek negatif pada stabilitas mekanisme perbaikan DNA ,menyebabkan mutasi membran sel astrositik menjadi rentan terhadap arus natrium kedalam

Gen memiliki peran dalam epileptogenesis. C/ gen penekan tumor LGI1 (glioma, memilikiperan dalam invasi dan migrasi sel)

aktivitas paroksismal jauh dari asal tumor, sering pada tumor daerah temporal.Usia muda , lama sakit meningkatkanMultifaktor , menyebabkab berbagai tipe tumor , perubahan potensial aksi dan perubahanmembran sel tumor menyebabkan eksitabilitas neuron (peningkatan konsentrasi asamamino, , gangguan neuroresepter, peningkatan juntion gap antar sel tumor, Ph rendah)

Fokus epilespsi tidak berhubungan dengan lokasi tumor melainkan aktivitas paroksismal yang jauh dari asal tumor, sering pada tumor daerah temporal.28 Pada Usia muda , lama sakit meningkatkan epileptogenesis. Sehingga diperlukan terapi awal untuk mencegaMultifaktor dan menyebabkab berbagai tipe tumor dan perubahan potensial aksi dan perubahan membran sel tumor menyebabkan eksitabilitas neuron ( peningkatan konsentrasi asam amino, , gangguan neuroresepter, peningkatan juntion gap antar sel tumor, Ph rFokus epilespsi tidak berhubungan dengan lokasi tumor melainkan aktivitas paroksismal yang jauh dari asal tumor, sering pada tumor daerah temporal.28 Pada Usia muda , lama sakit meningkatkan epileptogenesis. Sehingga diperlukan terapi awal untuk mencegaMultifaktor dan menyebabkab berbagai tipe tumor dan perubahan potensial aksi dan perubahan membran sel tumor menyebabkan eksitabilitas neuron ( peningkatan konsentrasi asam amino, , gangguan neuroresepter, peningkatan juntion gap antar sel tumor, Ph rFokus epilespsi tidak berhubungan dengan lokasi tumor melainkan aktivitas paroksismal yang jauh dari asal tumor, sering pada tumor daerah temporal.28 Pada Usia muda , lama sakit meningkatkan epileptogenesis. Sehingga diperlukan terapi awal untuk mencegaMultifaktor dan menyebabkab berbagai tipe tumor dan perubahan potensial aksi dan perubahan membran sel tumor menyebabkan eksitabilitas neuron ( peningkatan konsentrasi asam amino, , gangguan neuroresepter, peningkatan juntion gap antar sel tumor, Ph r

Epilepsi – Tumor otak

Perubahan fungsi otak

Gangguan neurotramitterGangguan struktural

Perubahan aktivitasgelombang otak fokal EEG

EEG

Untuk mengevaluasi perubahan fungsional dpasien. Ini menunjukkan

aspek fisiologi otak yang tidak tercermindalam neuroimaging struktural

EEG TYPES OF EEG ABNORMALITIES ASSOCIATED WITH BRAIN TUMORS

Polymorphic delta activity (PDA)

Intermittent rhythmic delta activity (IRDA)

Diffuse or localized theta activity

Localized loss of activity over the area of the tumor

Asymmetric beta activity

Disturbance of the alpha rhythm

Spikes, sharp waves, or spike-wave discharges

Perubahan EEG – Lokasi tumor

Frontal Lobe Tumors

PDA fokal

Temporal Lobe Tumors

PDA / gelombang delta di temporal >>, 80 % kasustumor Glioma , DNET, Ganglioglioma

Parietal Lobe Tumors

PDA (<2 Hz) amplitudo rendah ( dibanding frontal /temporal )( gelombang theta delta banyak pada meningioma,low grade tumor, metastase otak )

Occipital Lobe Tumors

PDA menyebar ke anterior dan kontrelateral lesianterior and contralateral locations.

Manajemen Pasien Implikasipengobatan untuk epilepsi terkaittumor

Pengobatan antikonvulsif masalah yang penting,, kadang terabaikan karena berfokus pada terapiasal tumor tersebut.

Oleh karena itu, terapi medis epilepsi sangatperlu diperhatikan pada pasien tumor otak.Karena sering terjadi kejang yang resistenterhadap pengobatan anti epilepsi.

ProfilaksisObat anti kejang- Tumor Otak

inisiasi pengobatan antiepilepsi digunakan setelah kejangpertama

peluang 20-45% u/ mengalami kejang di kemudian hari,tergantung jenis tumor Lokasi usia pasien perawatan kanker sebelumnya

Obat antiepilepsi profilaksis konsensus dari Sub-komite Standar Kualitas dari American

Academy of Neurology menyetujui untuk tidak menggunakanobat antiepilepsi secara rutin sebagai profilaksis pada pasiendengan tumor otak

dan untuk menarik obat kejang pada minggu pertama setelahoperasi jika pasien tidak pernah kejang

Penggunaan terapiObat Anti Epilepsy

Terapi Obat Anti Epilepsi : Golongan obatlama

Nama Obat Dosis Ket

Diazepam 0,2 – 0,5 mg/kg

i.v , Supp

Onset cepat, sistem gaba, kanal klorida

Fenitoin 15-20 mg/kgBB

i.Vp.o

-kanal sodiumFenitoin menurunkan efek kemoterapidari bleomisin, karboplatin, cisplatin,metotreksat, yang berinteraksi denganenzim sitokrom hepar

Carbamazepin < 6 yr: 10 – 15 mg/kg/d10 – 20

mg/kg/d

p.o -kanal sodium ,95% clearance terjadi dihepar melalui enzim CYP450, 3A4, danUGT27B.sering mengalami interaksi AED lain & agen kemoterapetik banyak ditinggalkan

Terapi Obat Anti Epilepsi : Golongan obatlama

Nama Obat Dosis Ket

Asam Valproat 15-20mg/kg/hari

p.o -menstabilkan membran saraf dan -meningkatkan transmisi GABA-efek sinergestik terhadap temozolamide(glioma)-antitumor bekerja melalui jalur mitogen-activated protein kinase- extracellular signal-regulated kinase (MAPK-ERK) (meregulasiproliferasi sel, dan p38 MAPK yangmenginduksi apoptosis dari sel tumor-menginduksi autofagi (modulasi stress

oksidatif sel glioma)

Terapi Obat Anti Epilepsi : Golongan obat baru

Nama Obat Dosis Ket

Levetiracetam 20 - 40mg/kg/hari p.o -ikatan vesikel protein (SV2A)padasinaps (inhibitor pelepasanneurotransmitter presinaps berkurang-minimal fungsi hati, metabolismeheparnya lebih rendah(tidakmenginduksi sitokrom P450)-meningkatkan sensitivitas tumorglioblastoma thd kemoterapitemozolomide maka digunakan sebagaiprofilaksis pembedahan & kemoterapi.

Lamotrigin 0,5 mg /kg/d p.o Kanal natrium , penghambatan arus Ca2peningkatan aktivitas reseptor GABA,penghambatan pelepasan patologisglutamat ,reseptor NMDA yang dimediasitransmisi sinaptik rangsang.

kemungkinan penyebabresistensi obat

Kegagalan 2 OAE

Obat antiepilepsi dapat dipengaruhi oleh lingkunganbiokimia dari ruang peri-tumoral.

Interaksi obat yang signifikan antara AED dan kemoterapidapat mempengaruhi efektivitas antiepilepsi,meningkatkan efek samping dengan mempengaruhi sistemsitokrom P450 hepatik.

ekspresi berlebih protein yang berhubungan denganresistensi multidrug (MRP) pada tumor, membatasipenetrasi zat lipofilik ke dalam otak. MRP ditemukan leveltinggi di sel endotel kapiler tumor otak & astrosit

Salah satu kunci dalam menghadapi farmakoresistensi adalah dengan

memberikan AED dengan efek sinergistik

monoterapi sebelum obat AED yang kedua tersebut dikombinasikan.

Terapi operasi : reseksi tumor

neuron yang mengelilingi tumor merupakanzona epileptogenik, pengangkatan tumorsaja mungkin tidak menjamin hasil yang baikdalam kontrol kejang

Zona epilepsi

Derived from five subzones: 1. Irritative Zone (Interictal EEG)

2. Seizure·Onset Zone (Ictalseizure)

3. Epileptic Lesion (Neuroimaging)

4. Functional Deficit Zone :interictal period is functionallyabnormal (Neurology,Neurophysiological )

5. Symptomatogenic Zone :anatomical anatomi – gejalaawal kejang saat anamnesa

Luders et al., 2006

Terima kasih

Brain tumors & epilepsy

•Tumor otak , baimjinak maupu ganas dapat menyebabkan epilepsi , dengan insiden 30 %.

• Dan sebaliknya 4 % kasus epilepsi disebabkan oleh karena tumor otak. [11].

•Faktor resiko tergantung factor tipe tumor, grading tumor , lokasi tumor, disfungsi serebralhemisfre atau reseksi tumor yang inkomplet [10,12]

• Epilepsi pada orang dewasa berkaitan dengan melanoma, lesi hemoragik, metastase multiple ,tumor otak primer ( slow growing )

• Pada anak termasuk ganglioglomas, low grade astrocytomas, dysembryoplastic neuroepithelialtumor and oligodendrogliomas [12].

•Tumor WHO grade I ( gangliogliomas dan pilocytic astrocytomas) merupakan prediktor epilepsiterbanyak 70 % kasus diantara kasus tumor otak primer dan banyak menyebabkan epilepsy kebalobat / drug-resistant epilepsy [13].

• Resiko berkembang menjadi epilepsi jika tumor berlokasi di kortex temporal ,sulkus sentralis,area suplementary

• Prevalensi epilepsi bervariasi 22 – 37 % pasien dengan High grade astrositoma dan 50 – 90 %pada low grade astrositoma.

•Tumor low grade lebih banyak berhubungan dengan epilepsi , karena pertumbuhan yang lambatdan memungkinkan pembentukan epilepstogenesis , . Sedangkan high grade tumor biasanyamalignan, tumbuh cepat, dan merusak neuron selain menstimulasi.

Mekanisme EpilepstogenesisAkibat perubahan sekitar peritumoral

• Perubahan fungsi BBB menyebabkan terbentuknya fokus kejang[18];

• perubahan enzim (lactat dehidrogenase dan cAMP phospodiesterase) menyebabkan ketidakseimbangan metabolik

• Gangguan koneksi sel dan perubahan ekspresi dari connexin dan predesposisi perilesi kortek yang mengalami hyperexcitability

• Tumor otak primer mempunyai metabolismeyang tinggi sehingga menyebabhan hipoksia danasidosis intersisial .

• perilesi vasogenik odem otak [19]

• perubahan ekspreso beberapaneurotransimitter , contoh pada glioma(meningkatnya konsentrasi ionotropic glutamateatau N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) receptorscontribute to neuronal hyperexcitability [21].Peningkatan GABA immunoreactivity [22],

• Kejang dengan tumor otak : simptomatik danberhubungan dengan lokasi, dengan manifestasi kejangsimple atau komplek dengan dan tanpa secondary generalisation.

• Faktor penyebab epileptogenesis : tipe tumor, lokasitumor, perubahan sekitar peritumoral , faktor genetik i

• Epilepsi yang refrakter mungkin bisa diakibatkan : : multidrug-resistance proteins; interaksi antara obatantiepilepsi dan agen kemoterapi

• Resiko efek samping kognitif sebagai akibat obat anti epilepsi dan kerusakan dari operasi dan radioterapi .1–4

The incidence of brain tumours in people with epilepsy is about 4%.5,6 Of patients with brain tumours, the frequency of epilepsy is 30% or more depending on tumour type.7 For 30–50% of patients with brain tumours, an epileptic seizure is the presenting clinical sign of a tumour; 10–30% will develop seizures later in the disease course.5,8–10

Tumor otak : dibagi dua anak dan dewasa tidak didapatkan defisit neurologi dan biasanya low grade tumor, pada usia pertengahan dan usia tua biasanya didapatkan defisit neurologi dengan high grade tumor.10

• Tumor yang tumbuh lambat seperti low grade gliomamerupakan paling bersifat epileptogenik. 5,11,15 .

• Frekuensi kejang tersering pada kasus DNET (dysembryoblastic neuroepithelial tumours)60 -85 %padalow grade astrositoma dan oligodendroglioma.

• Pada tumor yang ganas ( Glioblastoma multiforme) insidenepilepsi 30 – 50 %.

• Meningioma 25 %

• Sekitar 5 % pasien meningioma tanpa riwayat epilepsy dapat memiliki kejang sekitar 5 % setelah oparasi .

• Pada kasus metastase berkisar antara 20 – 35 %, 5,7,13

• seizures as the fi rst sign of a brain tumour are atincreased risk of recurrent seizures despitetreatment with antiepileptic drugs.8 Furthermore,

• tumour location aff ects the risk of epilepsy. Acortical tumour is the main predictive factor fordevelopment of epilepsy.

• Tumours that aff ect the frontal, temporal, andparietal lobes are more commonly associated withseizures than are occipital lesions.19

• Infratentorial and sellar tumours rarely causeseizures, unless they extend into the cerebralhemispheres.

Treatment of brain tumours and seizures• Anticonvulsive treatment is an important, but nevertheless

neglected, issue in patients with brain tumours becauseepileptologists are not often actively involved in their care,and because neuro-oncologists usually devote most of theirtime to cancer treatment.

• Therefore, prospective studies on medical treatment ofepilepsy in patients with brain tumours are scarce, despitethe frequent occurrence of treatment-resistant seizures inthese patients. By contrast, much is known about thesurgical management of treatment-resistant forms ofepilepsy, including those associated with brain tumoursthat are mainly low grade.

Drug treatment of seizures

• Almost 80% of patients had seizures, and the highfrequency of epilepsy in this study could be due tooverrepresentation of low-grade tumours. 12% of patientshad complete seizure control with antiepileptic drugscombined with cancer treatment; 61% on fi rst-linemonotherapy continued to have seizures.36

• Wagner and colleagues37 found that add-on levetiracetamin patients with persistent seizures decreased thefrequency of seizures by more than half in 65% of patients,a substantial proportion of whom subsequentlyreceivedmonotherapy with this drug (table 3)

• In a small prospective study38 of add-on gabapentin, all patients had seizure reduction and more than 50% became seizure free.

Refractory seizures

• About 20% of patients with primary generalised epilepsy and 35% of those with partial seizures meetthis defi nition,43 for whom genetic causes of drug resistance probably play a major part.44

• Refractory epilepsy is commonly associated with a structural brain lesion (including a brain tumour) andwith a seizure frequency of 12–50%.2

• Antiepileptic drugs do not control seizures in some patients with brain tumours because of loss ofreceptor sensitivity

• multidrug-resistance proteins associated with brain tumours are a major cause of refractoriness.

• overexpression of proteins that belong to the multidrug-resistance pathway

• These proteins are members of the ATP-binding cassette transporter family which form part of activemembrane pumps that facilitate or block the transport of substances over the endothelial cellmembrane.46

• Several of these proteins can reduce the intracellular concentration of various antineoplastic and otherexogenic agents.46

• Expression of multidrug-resistance proteins in tumour cells of patients with glioma is high, suggestingthat they can diminish drug transport into the brain parenchyma.4

• In healthy brains, the multidrug-resistance gene MDR1 (ABCB1, P-glycoprotein) and multidrug-resistance-related protein (MRP, ABCC1) contribute to the function of the blood–brain barrier and blood–cerebrospinal fl uid barrier.45–49 MDR1 is expressed in the apical membranes of many barrier tissues suchas the intestines, liver, blood–brain and blood–cerebrospinal fl uid barriers, thus contributing to plasmaand cerebrospinal fl uid, but also to intracellular drug disposition.

• Insuffi cient concentration of antiepileptic drugs in the blood can be the result of an active defence mechanism by MDR1, which restricts the penetration of lipophilic substances into the brain.

• Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, lamotrigine and felbamate are substrates for this gene product (fi gure 1).

• Levetiracetam does not seem to be a substrate for MDR1 or other multidrug-resistance proteins, and thus this drug might be of potential use

• Overexpression of MDR1 and MRP1 has been reported in samples of brain tissue from patients with focal cortical dysplasia and ganglioglioma, which lends support to a role for these proteins in the development of refractory epilepsy in patients with brain tumours.52,53 Breast-cancer-resistance protein (ABCG2) is another member of the ATP-binding cassette transporter family, expression of which is increased in brain-tumour tissue compared with healthy brain tissue.53

• This protein can transport antiepileptic drugs, and thus might belong to the multidrug-resistance pathway in patients with brain tumours.53 In vitro, however, ABCG2 had no eff ect on several antiepileptic drugs.54

• Theoretically, blockers of MDR1 might overcome drug resistance, and the effi cacy of third-generation blockers is under assessment.55 Furthermore, valproic acid can induce apoptosis in cells that express MDR1 and inhibit proliferation of this protein and MRP1 in tumour cells of patients with acute myeloid leukaemia.

Epilepsy in cancer

• 4% pasien merupakan kanker extrakranial 29 which arecommonly biasanya diakibatkan ensepalopati metabolik ,gangguan elektrolit, gangguan organ dan ensepalopatitosik karena obet kemoterapi radioterapi

• Kejang dapat diakibatkan oleh karena infeksi otak akibatpenggunaan kemoterapi (cyclosporin)

• Penggunaan beberapa obat be pada pasien epilepsi : obatantidepressants (contoh tricyclics, selective serotoninreuptake inhibitors, or bupropion); obat neuroleptik(clozapine, phenothiazines, atau butyrophenones);antibiotik (penicillin, metronidazole,atau β-lactams);interferon; dan kemoterapi intratekal, intraarterial (c/cisplatin, vincristine, etoposide, interleukin 2, atauifosfamide) are epileptogenic, especially on disruption ofthe blood–brain barrier.29

• Prophylactic use of antiepileptic drugs has been assessed inpatients who were undergoing surgery for a brain tumour.However, the results are confl icting,30–33 and therefore theneed for anticonvulsive treatment before or after neurosurgeryis uncertain.

• Prophylactic use of phenytoin was not eff ective in randomisedstudies of patients with intracerebral metastases34 orsupratentorial primary tumours.35 Two meta-analyses8,19 ofantiepileptic drugs in patients with brain tumours who did nothave seizures suggested no effi cacy as prophylaxis.

• A consensus statement from the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurologyrecommends not to use antiepileptic drugs routinely asprophylaxis in patients with brain tumours, and to withdrawthese drugs in the fi rst week after surgery if patients havenever had a seizure.8,9

Farmakoresistensi pada epilepsi umumnya didefinisikan sebagai kegagalan pencegahan kejang setelah pemggunaan dua atau lebih rejimen AED. Terjadinya farmakoresistensi dipostulasikan disebabkan oleh ekspresi berlebih dari multidrug-resistant protein (MRP) yang termasuk dalam keluarga transporter pengikat ATP.

Mekanisme ini mengakibatkan gangguan bagi AED untuk mencapai parenkim otak dan penurunan transpor obat intraseluler. Proses ini juga dapat berkontribusi pada resistensi

kemoterapi glioma dan kanker lainnya 22

Salah satu kunci dalam menghadapi farmakoresistensi adalah dengan

memberikan AED dengan efek sinergistik. Praktisnya adalah menggunakan dua

monoterapi percobaan antikonvulsan sebelum kedua AED tersebut dikombinasikan.

Contohnya adalah penggunaan levitirasetam dan asam valproat dengan peningkatan

dosis levitarestam bertahap perlahan. Peningkatan dosis ini diperlukan karena asam

valproat meningkatkan clearance dari levitirasetam. Teknik ini akan memberikan dosis

AED terendah dengan efikasi yang paling baik. 7