Current Management of Diabetic Maculopathy Corrected for Publication

MANAJEMEN TERKINI MAKULOPATI DIABETIKA

Pendahuluan

Diabetes Mellitus adalah penyakit pandemik yang terjadi pada 195 juta orang di

seluruh dunia dan dua pertiganya terjadi di negara berkembang1. Pada tahun 2030

diperkirakan jumlah ini akan meningkat menjadi lebih dari dua kali lipat2. Retinopati

diabetik adalah penyebab terbanyak kebutaan termasuk di negara-negara

berkembang. Makulopati diabetika, temasuk di dalam retinopati diabetika adalah

komplikasi mikrovaskular yang terjadi karena sebagian besar kasus makulopati

diabetika terjadi pada Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus (NIDDM),3 Iskemia

makula lebih sering terjadi pada Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM),4

setelah 20 tahun terdiagnosis diabetes, prevalensi edema makula diabetika sekitar

28% pada diabetes tipe 1 and tipe 25.

Makulopati diabetika merupakan salah satu jenis retinopati diabetika yang

terdiri dari non- clinically significant macular edema, clinically significant macular

edema [ fokal atau difus (spongiform, foveal detachment dan vitreo macular

traction)], cystoid macular edema dan makulopati iskemik. Diabetic Macular Edema

(DME) memicu penurunan visus pada penderita diabetes 5 kali lebih banyak

dibanding dari retinopati diabetika proliferasi6.

Makulopati diabetika bermanifestasi sebagai penebalan atau edema retina

setempat atau difus yang terutama disebabkan oleh kerusakan sawar darah retina pada

tingkat endotel kapiler retina, yang menyebabkan terjadinya kebocoran cairan dan

konstituen plasma ke retina sekitarnya. Makulopati lebih sering dijumpai pada pasien

diabetes tipe 2. Dan memerlukan penanganan segera setelah ditandai oleh penebalan

retina sembarang pada jarak 500 mikron dari fovea, eksudat kasar pada jarak 500

mikron dari fovea yang berkaitan dengan penebalan retina, atau penebalan retina

yang ukurannya melebihi satu diameter diskus dari fovea. Selain itu, makulopati

dapat terjadi akibat iskemia yang ditandai dengan edema makula, perdarahan dalam,

dan sedikit eksudasi.8

Prevalensi/ Insidensi9

Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) dalam

sebuah studi sistematik review bahwa prevalensi kejadian edema macula yang

bermakna secara klinis di Negara Inggris sebesar 2.3 sampai 6.4% pada penderita

diabetes tipe 1 dan 6.4 sampai 6.8% pada penderita diabetes tipe1 dan 2. Di Amerika

Serikat prevalensi kejadian yang sama adalah 6% pada penderita diabetes tipe 1

diabetes dan 2 sampai 4% pada penderita diabetes tipe 2; sedangkan prevalensi

terjadinya edema makula pada orang Eropa sebesar 5.4% pada penderita diabetes tipe

2; sedangkan pada orang-orang Skandinavia sebesar 16% pada diabetes tipe 1, 0.6

sampai 26.1% pada penderita diabetes tipe 2, dan 8% pada penderita diabetes tipe

keduanya..

Secara terpisah, Liverpool Diabetic Eye Study mengidentifikasi 357 pasien

yang dating ke spesialis retina yang melakukan uji biomikroskopik slit-lamp. Dari

357 pasien, 49 menderita diabetes tipe 1, 40 orang penderita diabetes tipe 2 yang

menggunakan insulin-requiring (IR), dan 268 orang penderita diabetes tipe 2 yang

non-insulin-requiring (NIR). Makulopati dan edema makula dibagi menjadi beberapa

kategori: Makulopati dengan eksudat; level 1 – questionable, kurang dari 50%

kemungkinan adanya eksudat, level 2 – eksudat lebih dari diameter fiksasi satu disc,

level 3 – eksudat sirkular berbentuk cincin di dalam makula dengan ukuran lebih dari

satu disc tetapi tidak dalam diameter fiksasi satu disc, level 4 - eksudat dalam

diameter fiksasi satu disc dengan atau tanpa adanya skar fotokoagulasi fokal atau

grid, level 8 – eksuda makulat non-diabetika. Edema makula; level 1 – questionable,

kurang dari 50% kemungkinan adanya edema, level 2 – edema makula tetapi tidak

bermakna secara klinis, level 3 – edema makula yang melingkar seperti cincin yang

tidak bermakna secara kllinis, level 4 – edema macula yang bermakna secara klinis,

dan level 8 – edema makula non-diabetika. Hasilnya, 0.6% dengan eksudat makula

level 1 (2.5% tipe 2 IR dan 0.4% tipe 2 NIR), 2.0% dengan eksudat makula level 2

(4.1% tipe 1 dan 1.9% tipe 2 NIR), 0.6% dengan eksudat makula level 3 (tipe 2 NIR),

8.7% dengan eksudat makula level 4 (4.1% tipe 1, 17.5% tipe 2 IR, 8.2% tipe 2 NIR),

dan 0.3% dengan level 8 eksudat makula (tipe 2 NIR). Sedangkan untuk edema

makula, dari 328 pasien, 1.5% dengan level 1 edema makula (2.7% tipe 2 IR dan

1.6% tipe 2 NIR), 1.5% dengan level 2 edema makula (4.5% tipe 1, 2.7% tipe 2 IR,

0.8% tipe 2 NIR), 0.9% dengan level 3 edema makula (tipe 2 NIR), 6.4% dengan

level 4 edema makula (2.3% tipe 1, 16.2% tipe 2 IR, 5.7% tipe 2 NIR), dan 0.6%

dengan level 8 edema makula (2.7% tipe 2 IR dan 0.4% tipe 2 NIR).

Prevalensi makulopati sebesar 10% terjadi pada 215 pasien diabetes tipe 2

yang tidak memerlukan terapi insulin dan 6,8% prevalensi makulopati terjadi pada

pasien diabetes mellitus yang emerlukan terapi insulin. Penelitian terakhyir

menyebutkan bahwa prevalensi makulopati meningkat sesuai lamanya menderita

diabetes dan kejadian hipertensi. Insidensi edema makula yang bermakna secara

klinis sebesar 20,1% pada orang yang telah menderita diabetes tipe 1 selama 10 tahun

dan 13,9% pada diabetes tipe 2.

Klasifikasi Makulopati Diabetika10:

- Edema fokal

- Edema difus

- Iskemi

- Campuran (mixed)

Gangguan penglihatan pada makulopati diabetes biasanya merupakan hasil

dari edema makular namun tidak terdapat korelasi langsung antara gambaran klinis

dan derajat kehilangan penglihatan. Edema makular agak sulit untuk dideteksi.

Karakteristiknya adalah adanya “penebalan retina” pada pemeriksaan slit lamp

binokular stereoskopik. Apabila makulopati terjadi dalam batas satu diameter

diskus pada fovea, maka secara klinis dinamakan edema makular yang signifikan

(CSMO). Karena pada kondisi ini dianggap mengancam penglihatan.

Tipe klinis makulopati :

Makulopati fokal

Gambaran karakteristik makulopati fokal diantaranya: batas tegas, area yang

bocor, dihubungkan dengan cincin eksudat keras yang komplit ataupun inkomplit.

Hal ini seringkali berhubungan dengan adanya mikroaneurisma pada pusat cincin

eksudat. Predileksinya adalah di daerah perifoveal, yang merupakan daerah retina

yang paling tebal.

Gambar 1: Makulopati fokal (eksudatif) di dekat fovea

Makulopati difus

Terjadi penebalan sentral makula keseluruhan yang disebabkan kebocoran

yang meluas dari dilatasi kapiler di daerah ini. Gambaran klinisnya berupa edema

berat dan sering kali disertai dengan perubahan kistik. Gambaran retinopati

diabetes yang lain mungkin tidak muncul dan kadang-kadang tidak terdapat eksudat.

Pada kasus yang berat mungkin mustahil untuk mengidentifikasi fovea karena

penebalan retina yang difus. Angiogram flurosein mungkin lebih dapat

membuktikan adanya makulopati daripada dengan optalmoskop. Terdapat juga

bukti bahwa kerusakan pigmen epitelial pada retina turut menyebabkan edema

makular, mungkin karena gagal memindahkan cairan jaringan yang terakumulasi

dalam retina yang berasal dari kebocoran kapiler.

Gambar 2: Makulopati difusa menunjukkan adanya penebalan retina

Makulopati iskemia

Makulopati iskemik dapat dicurigai bila terdapat penurunan/kehilangan

penglihatan yang tidak dapat dijelaskan pada makula yang terlihat relatif normal.

Perdarahan bercak pada daerah paramakular mungkin mengindikasikan adanya

makulopati iskemik. Secara tepat dapat diketahui dengan pemeriksaan angiografi

fluorosein yang memperlihatkan adanya peningkatan zona avaskuler di fovea.

Mikroaneurisma perifoveal tanpa penebalan retina mungkin mengindikasikan

makulopati iskemik.

Gambar 3: Makulopati iskemik menunjukkan perubahan non-spesifik pada

makula dengan daerah non-perfusi pada angiogram flurosein

Makulopati traksional

Makulopati vitreoretinal karena traksi, disebabkan adhesi oleh vitreoretinal

atau pembentukan membran sebagai lapisan membran epiretinal atau pita tranretinal

yang berbeda. Retinoskisis traksional juga dapat terjadi dan dapat merupakan salah

satu bentuk edema makular berat. Pada bentuk traksi retinal yang ekstrim dapat

terjadi pelepasan retina.

Makulopati campuran

Terdapat banyak kasus yang tidak cocok dengan pengelompokan seperti

yang telah disampaikan di atas. Pada umumnya terdapat keadaan patologis yang

bercampur khususnya edema difusa dan iskemia. Berbagai derajat traksi juga

dapat termasuk. Namun demikian, pengklasifikasian makulopati berdasarkan

gambaran predominannya adalah berguna jika dilihat dari sudut pandang terapetik

dan prognostik.

Patofisiologi Edema Makular Diabetika11

Mikroangiopati yang terjadi pada penderita diabetes sebagai komplikasi jangka

panjang hiperglikemia meliputi perubahan struktur mikrovaskular retina, penebalan

membran basal kapiler retina, dan penurunan jumlah pericytes. Hilangnya

kemampuan autoregulasi, meningkatnya permeabilitas, imkompeten vaskulatur retina

dan edema akan berakhir pada kurangnya difusi oksigen yang menstimulasi faktor

pertumbuhan endotel (VEGF).11 VEGF akan memicu perubahan permeabilitas

vascular retina melalui jalur fosforilasi protein yang menghasilkan komplek

junctional dissolusi.12 Mekanisme pathogenesis lainnya meliputi apoptosis sel endotel

dan MHC-1 sel endotel retina, dan CD 18 yang memicu inflamasi. Semua

mekanisme patogenesis tersebut menghasilkan perubahan permeabilitas vaskular

retina sehingga mudah terjadi kebocoran cairan dan plasma di sekitar retina.

Gambar 4. Clinically significant macular edema

(Hard exudates dan edema berukuran 500 mikron di sentral fovea).

Gambar 5. Hard exudates dan diffuse macular edema, fundus flourescein angiografi

menunjukkan kebocoran difusa dan cystoids macular edema.

Gambar 6. Cystoid macular edema,

fundus flourescein angiografi menunjukkan perubahan kistoid

Iskemik Makular

Iskemia makula adalah penyebab penurunan visus irreversibel yang terjadi pada

penderita diabetes tipe I 13 Patogenesisnya meliputi penebalan membran dan

peningkatan viskositas darah dan kerusakan sel endotel. Akibatnya, kapiler

perofoveal merapat yang ditandai dengan irregular widening of fovea avascular zone

(FAZ) dan budding of capillaries ke FAZ pada pemeriksaan fundus flourescein

angiography ( FFA).

Gambar 7. Iskemia makular ( oklusi pembuluh darah, panah ), FFA menunjukkan

pembesaran zona avaskular fovea (panah), dan area yang tidak mendapatkan perfusi kapiler

(panah biru).

Diagnosis makulopati Diabetika

Pemeriksaan klinis retina dengan biomikoskopi slit lamp menggunakan lensa

78 atau 90 D akan memperlihatkan elevasi dan pembengkakan retina. Fundus

flourescein angiography akan menampakkan kebocoran dan juga area kapiler yang

tidak mendapat perfusi pada penderita diabetes dengan penurunan visus yang tidak

dapat dijelaskan oleh mekanisme iskemia makula. Optical coherence tomography

adalah alat diagnostik non-invasif untuk menentukan kuantitas edema makula serta

berguna untuk monitor respon terapi.

Terapi Makulopati Diabetika.

Standar terapi edema macula diabetika adalah dengan mengendalikan gula darah dan

tekanan darah sebagaimana direkomendasikan oleh the Diabetes Control and

Complications Trial (DCCT) dan the United Kingdom Prospective Diabetes Study

(UKPDS)14,15 Anemia dfan nefropati juga harus dikontrol.

Laser photocoagulation

The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) membuat guideline terapi

edema macular diabetika. Pada penelitian tersebut ditemukan bahwa penggunaan

laser dapat menurunakan risiko moderate visual loss sebesar 50% 16

Gambar 9. Focal laser( black spots) dikelilingi mikroaneurisma (red dots); Grid laser

sepanjang ‘C’ pattern sparing FAZ( fovea avascular zone) dan papillomakular bundle.

Spot laser yang direkomendasikan adalah sebesar 100 mikron dengan

kekuatan 100Mw, dan dengan durasi 100ms. Komplikasi dari teapi laser ini adalah

terjadinya transient retina edema, accidental foveolar burns, paracentral scotomas,

laser scar expansion, subretinal fibrosis dan choroidal new vessles. Komplikasi

tersebut bias diminimalisir dengan terapi alternatif. Terapi laser ini tidak cocok untuk

edema macular dengan mikroaneurisma di sentral fovea.

The British Multicentre Study17 meneliti 99 pasien dengan makulopati diabetika

yang menggunakan laser fotokoagulasi. Pasien yang diinklusi adalah yang kedua

matanya terganggu, dan satu mata dilakukan laser fotokoagulasi sedangkan mata

yang lainnya tidak dilakukan terapi apapun. Mata yang diterapi laser bias dilakukan

terapi laser lebih dari satu kali jika diperlukan. Pasien tersebut kemudian di-follow

up paling sedikit 5-7 tahun. Dari 99 pasien, 39 gagal di-follow up (23 orang karena

meninggal dunia). Rata-rata ketajaman penglihatan diperburuk oleh paling sedikit

satu garis pada mata yang diterapi sampai tahun kelima follow up sedangkan yang

diperburuk oleh lebih dari 2 garis tidak bermakna secara statistik. Perbedaan tingkat

perburukan paling besar terjadi pada pasien dengan visus dasar kedua matanya 6/6

sampai 6/9, tidak bermakna pada orang dengan visus dasar 6/36 atau yang lebih

buruk. Tiga belas mata menjadi buta kedua-duanya (visus dasar 6/60 atau lebih

buruk lagi yang dinilai selama 2 tahun berturut-turut), 6 sisanya menjadi buta pada

mata yang diterapi saja, dan 26 menjadi kontrol. Perbedaan besar dengan visus

dasar 6/6 sampai 6/9 pada satu mata saja yang diterapi dan 10 kontrol sisanya

menjadi buta (p<0.01). Eksudat kasar, mikroaneurisma, dan perdarahan lebih

meningkat pada mata yang diterapi daripada mata yang dikontrol (p<0.05 sampai

<0.001), dan lebih mata control berkembang memiliki pembuluh darah barulama

masa follow up.

Penggunaan kortikosteroid seperti triamcinolon secara intravitreal dengan

dosis 4 mg dalam 0.1 ml, dan via subtenon posterior dengan dosis 20 mg juga

memberikan hasil yang baik.17 Baru-baru ini steroid kerja lambat seperti fluocinolone

acetonide yang diberikan pada kavitas vitreous bias memperbaiki edema makular dan

visus18. Komplikasi penggunaan steroid seperti katarak dan peningkatan tekanan

intraocular membatasi penggunaannya. The Diabetic Clinical Research Network

(DCRNet) pada randomised trial menemukan bahwa laser lebih baik dibandingkan

dengan penggunaan triamcinolon sebagai terapi edema macular diabetika dalam

jangka panjang.19 Pada Juni 2010, DCRNet membandingkan antara anti VEGF

ranibizumab dengan laser dan triamcinolone didapatkan bahwa ranibizumab dosis

0.3mg lebih baik pada kedua-duanya (lased an triamcinolon) baik dalam kombinasi

atau single terapi20. Bevacizumab dosis 1.25mg , sebagai antiVEGF sama halnya

dengan ranibizumab lebih baik dibandingkan laser pada penelitian The BOLT study21.

Di negara berkembang seperti Nigeria, bevacizumab lebih banyak digunakan

dibanding ranibizumab, karena harganya yang mahal. Pada CATT trial terbaru

(Comparism of Age related maculopathy Treatment Trial) kedua obat tersebut

mempunyai efikasi yang sama22.

Injeksi antiVEGF per bulan ditujukan sebagai profilaksis dalam mencegah

terjadinya endoftalmitis. Vitrectomi diindikasikan pada edema makular edema

dengan komplikasi traksi vitreomacular23. Terapi pada iskemia makula masih belum

memadai karena terapi menggunakan antiVEGF dan laser merupakan

kontraindikasi.24, 25

Follow up

National Health and Medical Research Council (NHMRC) Australia

merekomendasikan penapisan dan perujukan oleh dokter umum adalah sebagai

berikut:

DAFTAR PUSTAKA

1. The Prevalence of Diabetic Retinopathy Among Adults in the United States.

The Eye Disease Prevalence Research Group. Arch

Ophthalmol. 2004;122:552-563.

2. World Diabetes Foundation: Annual Review 2002. Accessed from www.

world diabetes foundation.org

3. Dandona L, Dandona R, Naduvilath T.J et al. Population based assessment of

diabetic retinopathy in an urban population in southern India.Br J

Ophthalmol. 1999; 83(8):937-40.

4. Nwosu SNN. Diabetic Retinopathy in Nnewi, Nigeria. Nig. J. Ophthamol.

2000;8(1) : 7-10.

5. Nwosu SNN. Low vision in Nigerians with diabetes mellitus. Doc.

Ophthalmol.2000;101(1) :51-57.

6. DasT, Rani A .Diabetic Eye Diseases. New Delhi, Jaypee 2006; 54-55

7. Ilyas S, Yulianti SR. Ilmu Penyakit Mata. 4th Ed. Jakarta: Badan Penerbit

FKUI;2011.

8. Das T, Jalali S, Vedantam V, Majji AB. Retinal vascular disorders. Clinical

Practice of Ophthalmology. New Delhi, JP Brothers 2003; 350

9. Aggressive Research Intelligence Facility (ARIF) West Midlands Health

Technology Assessment Collaboration (WMHTAC). 2007. Diabetic

Maculophaty. Department of Public Health and Epidemiology

10. Stephen J.H. Miller. 1990. Parson’s diseases of the eye 18 th edition.

New york : Churchill Livingstone

11. Oluleye TS. Current Management of Diabetic Maculopathy. J Diabetes

Metab. 2011. S-3

12. Graefes Arch Clin Exp Ophthamol,( 2008) 246: 1203

13. Das T, Jalali S, Vedantam V, Majji AB. Retinal vascular disorders. Clinical

Practice of Ophthalmology. New Delhi, JP Brothers 2003; 350

14. Jonas JB, Akkoyun I, Kreissig I, et al. Diffuse diabetic macular edema treated

by intravitreal triamcinolone acetonide Br J. Ophthalmol 2005; 89: 321-6.

15. Sustained Ocular Delivery of Fluocinolone Acetonide by an Intravitreal

Insert Ophthalmology 117(7) 1393-1399.e3 (July 2010)

16. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ophthalmology

2008;115:1447–59.

17. Kohner EM, Gatling W, Hoinville E, Leaver PK. Photocoagulation for

diabetic maculopathy. A randomized controlled clinical trial using the xenon

arc. Diabetes 1983; 32(11):1010-1016.

18. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Ophthalmology

2010;117(6): 1064-1077

19. A Prospective Randomized Trial of Intravitreal Bevacizumab or Laser

Therapy in the Management of Diabetic Macular Edema (BOLT Study): 12-

Month Data: Report 2 Ophthalmology June 2010, 117(6) 1078-1086.e2

20. CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE,

Fine SL, Jaffe GJ Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related

macular degeneration..N Engl J Med. 2011 May 19;364(20):1897-908. Epub

2011 Apr 28

21. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network .Vitrectomy for Diabetic

Macular Edema and Vitreo macular Traction. Ophthalmology 2010;117:1087-

1093

22. Chung E, Roh M, Kwon, O Woong K, Hyoung J. Effects of Macular

Ischemia on the Outcome of Intravitreal Bevacizumab Therapy for Diabetic

Macular Edema. Retina. 2008;28(7):957-63.

23.  Richardson E,  Patel J  Hykin G. Reduced visual acuity following standard

ETDRS macular laser for clinically significant Eye 2003; 17: 431–433

24. Chung EJ, Roh MI, Kwon OW, Koh HJ (2008) Effects of Macular Ischemia

on the Outcome of Intravitreal Bevacizumab Therapy for Diabetic Macular

Edema. Retina 28: 957-963.

25. Richardson EC, Patel J, Hykin PG (2003) Reduced visual acuity following

standard ETDRS macular laser for clinically significant macular edema. Eye

17: 431–433