CELL SIGNALING Dr. Dwi Winarni, M.Si. Departemen Biologi Fakultas Sains dan Teknologi Universitas Airlangga Surabaya
CELL SIGNALING
Dr. Dwi Winarni, M.Si.Departemen BiologiFakultas Sains dan TeknologiUniversitas Airlangga Surabaya
BERDASAR KAJIAN FOSIL DIPERKIRAKAN BAHWA ORGANISME UNISELULAR ADA SEKITAR 3,5 MILYAR TAHUN YANG LALU, SEDANGKAN ORGANISME MULTISELULAR ADA SEKITAR 2,5 MILYAR TAHUN YANG LALU
?ORGANISME MULTISELULAR MEMERLUKAN WAKTU UNTUK MENGEMBANGKAN MEKANIS-ME YANG MENGATUR AGAR SEL-SEL SALING DAPAT BERKOMUNIKASI UNTUK DAPAT BER-PERAN SEBAGAI ORGANISME UTUH DENGAN PERILAKU YANG TERKOORDINASI
CELL SIGNALING PADA YEAST UNTUK MATING
ORGANISME UNISELULAR MENGGUNAKAN SINYAL UNTUK MEMBERIKAN INFORMASI KEPADA INDIVIDU LAIN
PADA ORGANISME MULTISELULAR, SINYAL INTERSELULAR DIINTERPRETASI OLEH PERANGKAT KOMPLEKS YANG DIMILIKI OLEH SEL SEHINGGA TIAP SEL DAPAT
MENENTUKAN POSISI DAN PERAN KHASNYA DI DALAM TUBUH ORGANISME
MULTISELULAR DAN MEMASTIKAN BAHWA HASIL INTERPRETASI MERUPAKAN RESPONS
YANG SESUAI TERHADAP SINYAL YANG DITERIMA
KEGAGALAN SEL MENANGGAPI SINYAL DAPAT MERUGIKAN BAHKAN MEMBUNUH
ORGANISME
CELL SIGNALING MEMUNGKINKAN TERJADINYA INTERAKSI ANTAR SEL
HUBUNGAN SOSIAL SEL
PERANGKAT UTAMA DALAM CELL SIGNALING
MOLEKUL SINYAL PROTEIN RESEPTORPROTEIN-PROTEIN INTRASELULAR
Sel pengirim sinyal
Molekul sinyal(signaling molecules)
Sel target
reseptor(receptors)
protein-proteinintraseluler
Sinyal ??Pengirim sinyal ??
reseptor ??Target ???
Tahapan dalam cell signaling1. Reception pengenalan molekul signal oleh sel target ikatan antara molekul
sinyal (first messenger) dengan reseptor
2. Transduction perubahan reseptor karena terikatnya molekul signal menyebabkan
perubahan pada kadar protein intraselular tertentu yang umumnya dikuti oleh serangkaian perubahan lebih dari 1 protein (cascade) mengubah sinyal ekstraselular menjadi sinyal intraselular
3. Response perubahan perilaku sel yang timbul sebagai akibat timbulnya sinyal
intraselular
Tahapan dalam cell signaling
Cascade reaction104mM
108mM
Ligan ekstraselular
Kontak antar sel
Aktivasi enzim
Perubahan organisasi sitoskeleton
Perubahan permeabilitas ion
Aktivasi sintesis DNA
Aktivasi sintesis RNA
JALUR PENYEBAB TIMBULNYA SINYAL INTRASELULAR DAN RESPONS SEL TERHADAPNYA
matriks ekstraselular
BERDASAR SINYAL YANG DIGUNAKAN, CELL SIGNALING DAPAT MELALUI
CELL SIGNALING by secreted molecules according to the distance between the
source of signaling molecule and target cell
PARACRINE
SYNAPTIC
ENDOCRINE
PARACRINE (cont..)
PARACRINE (cont..)
LAJU TRANSMISI INFORMASI MELALUI IMPULS 10-100 m/detik
JARAK SEL PRA KE PASCASINAPSIS < 100 NM DENGAN PROSES TRANSMISI < 1ms
JENIS NEUROTRANSMITER DAN RESEPTORNYA
Jenis neurotransmiter Jenis reseptor Efek Dopamin
D1, D2, D3, D4, D5
eksitasi
Norepinefrin dan epinefrin
eksitasi
Serotonin
5 HT
eksitasi
Asetilkolin
Muskarinik, nikotinik
Inhibisi eksitasi
Endorfin dan enkefalin
Glutamat
NMDA, AMPA
eksitasi
GABA
A, B
Inhibisi (otak)
Glisin
Inhibisi (SSP)
Pada hub. sinaptik, signaling molecules kadar tinggi (karena relatif tidak terencerkan oleh cairan tubuh di celah sinapsis terikat dengan reseptor dg afinitas rendah mudah lepas dan mengalami degradasi
No Nama bahan Mekanisme kerja
1.
bungarotoksin
Memblok reseptor nikotinik
2
Curare
Memblok reseptor nikotinik (tidak untuk muskarinik) relaksasi otot selama pembedahan
3.
Transquilizer (valium, librium, barbiturat)
Aksi pada sinaps GABA
4.
Amfetamin dan derivatnya
Menghambat aktivitas MAO
5.
Botulinum-B
Degradasi synaptobrevin (protein yang berperan dalam fusi vesikula sinaptik)
Beberapa jenis bahan yang bekerja pada sinaps
C. ENDOCRINE
Sumber Jenis hormon Peran utama dalam
Adenohipofisis ACTH (adrenocorticotropic hormone)
Menstimulasi korteks adrenal
TSH (thyrotropic hormone) Menstimulasi tiroid
FSH (follicle-stimulating hormone)
Menstimulasi folikulogenesis ovarium, perkembangan tubulus seminiferus testis
LH (luteinizing hormone) Menstimulasi perubahan folikel menjadi corpus luteum; menstimulasi produksi progesteron dan testosteron
Prolaktin Menstimulasi produksi air susu; osmoregulasi pada ikan
MSH (Melanocytes-stimulating hormone)
Menstimulasi dispersi melanin pada kulit t.u. Amphibia
Growth hormone Menstimulasi pertumbuhan (bekerja melalui hepar)
Hipotalamus Menghasilkan releasing dan release-inhibiting hormones yang bekerja pada adenohipofisis
Hormon disekresikan melalui sirkulasi portal ke adenohipofisis
Hipotalamus (melalui neurohipofisis)
ADH (antidiuretic hormone)
Menstimulasi reabsorbsi di ginjal
Oksitosin Menstimulasi kontraksi uterus; sekresi air susu
BERDASAR LOKASI RESEPTOR CELL SIGNALING DAPAT MELALUI
RESEPTOR PADA UMUMNYA
Signaling molecules hidrofilik atau berukuran cukup besar
Signaling molecules berukuran kecil atau hidrofobik
PERBEDAAN DASAR JALUR SIGNALING UNTUK SIGNALING MOLECULES HIDROFILIK DAN HIDROFOBIK adalah pada:
Lama waktu keberadaannya dalam cairan darah maupun cairan jaringan
Mediator lokal dan neurotransmitter didegradasi dalam hitungan detik setelah disekresi
Hormon-hormon larut air dalam hitungan menit setelah masuk sirkulasi
Hormon steroid beberapa jamHormon tiroid beberapa hari
CELL-SURFACE RECEPTORTERIKAT CHANNEL ION (ION-CHANNEL-LINKED RECEPTORS)
TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS)
TERIKAT ENZIM(ENZYME-LINKED RECEPTORS)
Animal physiology 30
Transmission of an action potential across a chemical synapse at myoneural junctionWhen an action potential depolarizes the membrane of synaptic , it trigger an influx of Ca2+ (1) that causes synaptic vesicles to fuse with the presynaptic membrane (2). The vesicles release neurotransmitter (i.e. acetylcholine) into the synaptic cleft. The binding of acetylcholine molecule to the specific receptors opens sodium ion channel, causing a sodium influx that depolarizes the postsynaptic membrane
RESEPTOR TERIKAT CHANNEL ION (ION CHANNEL-LINKED RECEPTORS)
RESEPTOR TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS)
INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G (TRIMERIC GTP-BINDING REGULATORY PROTEIN) TARGET PROTEIN DAPAT BERUPA:1.Enzim mengubah kadar satu atau lebih
mediator intraselular yang dikatalisis enzim (=2nd messenger)
2. Channel Ion mengubah permeabilitas membran
plasma terhadap ion tertentu
INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET BERUPA ENZIM
YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G
Target enzim
Generalized diagram of G protein-gated ion channel: (A) Typically, the activated effector protein begins a signaling cascade which leads to the eventual opening of the ion channel. (B) The GTP-
bound α-subunit in some cases can directly activate the ion channel. (C) In other cases, the activated βγ-complex of the G protein may interact with the ion channel.
Stimulus Reseptor Efektor Respon fisiologiEpinefrin B-adrenergik Adenylyl
cyclasePemecahan glikogen
Asetilkolin Muskarinik Channel potasium
Memperlambat aktivitas pacemaker
Kompleks antigen Ig-E
Reseptor Ig-E di permukaan sel mast
Fosfolipase-C Sekresi histamin
BEBERAPA CONTOH MEKANISME FISIOLOGI YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G
RESEPTOR TERIKAT ENZIM(ENZYME-LINKED RECEPTORS)
ADALAH RESEPTOR PERMUKAAN YANG SAAT TERAKTIVASI BERFUNGSI SEBAGAI ENZIM ATAU BERASOSIASI DENGAN ENZIM
PADA UMUMNYA MERUPAKAN SINGLE-PASS TRANSMEMBRANE PROTEINS DENGAN TAPAK PENGIKATAN LIGAN DI LUAR DAN TAPAK KATALITIK DI DALAMDIBANDINGKAN DENGAN 2 (DUA) KELOMPOK YANG LAIN, LEBIH HETEROGEN, TETAPI KELOMPOK TERBESAR ADALAH PROTEIN KINASE ATAU YANG BERASOSIASI DENGAN PROTEIN KINASE
PROTEIN KINASEADALAH ENZIM YANG MEMINDAHKAN GUGUS FOSFAT KE RANTAI SAMPING ASAM AMINO SUATU PROTEIN
SERINE/THREONINE KINASE (memfosforilasi protein pada serin atau treonin)
TYROSINE KINASE (memfosforilasi pada tirosin)
SEKITAR 1 % GEN MANUSIA MENGKODE PROTEIN KINASE, TETAPI SEL MAMALIA TUNGGAL DAPAT MENGANDUNG LEBIH DARI 100 JENIS PROTEIN KINASE PERAN SANGAT KRUSIAL DALAM CELL SIGNALING
JARINGAN/ SEL RESPONSKEPING DARAH PELEPASAN SEROTONIN
SEL MAST SEKRESI HISTAMIN
MEDULA ADRENAL SEKRESI EPINEFRIN
PANKREAS SEKRESI INSULIN
SEL-SEL KELENJAR HIPOFISIS ANTERIOR
SEKRESI GH DAN LH
TIROID SEKRESI KALSITONIN
TESTIS SINTESIS TESTOSTERON
NEURON PELEPASAN DOPAMIN
OTOT POLOS PENINGKATAN KONTRAKSI
HEPAR HIDROLISIS GLIKOGEN
JARINGAN ADIPOSA SINTESIS LIPID
BEBERAPA RESPONS SEL/ JARINGAN YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN KINASE C
CELL SIGNALING : MEMBEDAKAN SELF DAN NON SELFCELL SIGNALING
by plasma-membrane-bound molecules
Cell signaling khusus
• Autocrine• Cell signaling by gap junction
SEL MEMPUNYAI KEMAMPUAN UNTUK MENANGGAPI KOMBINASI SIGNALING MOLECULES SPESIFIK
SIGNALING MOLECULES YANG SAMA DAPAT MENIMBULKAN RESPONS BERBEDA JIKA JENIS SEL TARGET BERBEDA
GANGGUAN PADA CELL SIGNALING
A hypothetical model of paracrine versus autocrine signaling in mammary epithelial cells. Normal mammary epithelial cells expressing estrogen receptor (ER)α and progesterone receptor (PR) are restrained from proliferating, mediated by the growth-inhibitory actions of transforming growth factor (TGF)-β signaling, active in this population. The steroid receptor-positive cells secrete local-acting growth factors to induce neighboring cells to divide in a paracrine fashion. In early breast cancer progression, this normal paracrine mechanism may switch to an autocrine loop, allowing steroid receptor-positive cells to proliferate, possibly through the downregulation of active TGF-β signaling, leading to an upregulation of cell-cycle molecules such as cdc25A, cyclin E and cyclin-dependent kinase (cdk)2. IGF, insulin-like growth factor.
Figure 2. Oncogenic Ras–stimulated paracrine signaling promotes tumor growth. Oncogenic Ras (Ras-GTP) promotes the transcription of cytokine genes (double helix), leading to elevated levels of secreted cytokines (blue spheres) that act to modulate the immune system (yellow cells), promote angiogenesis (purple capillaries) and activate tumor stroma (brown cells)